專利名稱:含司來吉蘭的粘附制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種粘附制劑,其包含(-)-(R)-N,α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺(在下文中稱為“司來吉蘭(selegiline)的游離形式”)和/或(_)_(R)_N,α-二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺的藥學(xué)可接受的鹽(在下文中稱為“司來吉蘭的鹽”,該鹽和上述“司來吉蘭的游離形式”兩者統(tǒng)稱為“司來吉蘭”)。
背景技術(shù):
已知抗帕金森病藥物司來吉蘭為單胺氧化酶(MAO)的抑制劑,且還已知存在不同亞型的ΜΑ0,即,A型(MAO-A)和B型(MAO-B),司來吉蘭是MAO-B的選擇性抑制劑。另一方面,已知的是,當(dāng)大量口服時(shí)司來吉蘭還抑制ΜΑ0-Α,且其顯示抗抑郁作用。然而,因?yàn)樵谙鞴僦写嬖谠S多ΜΑ0-Α,所以當(dāng)通過口服司來吉蘭抑制MAO-A時(shí),存在引起突發(fā)性高血壓的可能性。因此,非常需要將藥物轉(zhuǎn)移到消化器官的可能性較小的司來吉蘭給藥形式。在這點(diǎn)上,因?yàn)檎掣街苿┠軌虮苊馑幬锉晃盏较鞴僦泻推湓诟闻K的首過效應(yīng),所以據(jù)認(rèn)為粘附制劑適合作為在大量給藥司來吉蘭的情況下的給藥形式。然而,存在關(guān)于制劑中司來吉蘭的穩(wěn)定性的問題。另外,關(guān)于用于提高粘附制劑中經(jīng)皮吸收藥物的穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑,幾種物質(zhì)是已知的。例如,JP-A-11-79979公開了通過在含有丙烯酸類共聚物的壓敏膠粘劑層中含有 2-巰基苯并咪唑和/或沒食子酸丙酯和經(jīng)皮吸收藥物,能夠抑制粘附制劑的著色。然而,在該參考文獻(xiàn)中沒有對(duì)司來吉蘭及其穩(wěn)定性的公開或暗示。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有司來吉蘭的粘附制劑(在下文中稱為“含有司來吉蘭的粘附制劑”),其中司來吉蘭的穩(wěn)定性高且抑制了所形成的雜質(zhì)量。以達(dá)到上述目的為目標(biāo),本發(fā)明人對(duì)各種物質(zhì)的穩(wěn)定化效果進(jìn)行了深入研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),通過使含有司來吉蘭的粘附制劑的壓敏膠粘劑層中包含特定的穩(wěn)定劑,能夠提供含有司來吉蘭的粘附制劑,所述粘附制劑即使在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后,在壓敏膠粘劑層中形成的源自司來吉蘭的分解殘余物也非常少,因而導(dǎo)致本發(fā)明的完成。S卩,本發(fā)明提供了如下項(xiàng)。1. 一種粘附制劑,其包含背襯和形成在所述背襯至少一面上的壓敏膠粘劑層,所述壓敏膠粘劑層包含B-(R)-N, α - 二甲基_Ν_2_丙炔基苯乙胺和/或其藥學(xué)可接受的鹽,壓敏膠粘劑,和選自2-巰基苯并咪唑、亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基甲苯中的一種或兩種以上穩(wěn)定劑。2.根據(jù)項(xiàng)1的粘附制劑,其中所述穩(wěn)定劑是2-巰基苯并咪唑。3.根據(jù)項(xiàng)1或2的粘附制劑,其中(_)-(R)-N,α-二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺和/或其藥學(xué)可接受的鹽溶解在壓敏膠粘劑層中。4.根據(jù)項(xiàng)1 3中任一項(xiàng)的粘附制劑,其中所述(_)-(R)-N,α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺的藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。5.根據(jù)項(xiàng)1 4中任一項(xiàng)的粘附制劑,其中所述壓敏膠粘劑層進(jìn)一步包含金屬氯化物。6.根據(jù)項(xiàng)1 5中任一項(xiàng)的粘附制劑,其中所述壓敏膠粘劑是丙烯酸類壓敏膠粘劑。7.根據(jù)項(xiàng)1 6中任一項(xiàng)的粘附制劑,其中所述壓敏膠粘劑層是交聯(lián)的壓敏膠粘劑層。8.根據(jù)項(xiàng)7的粘附制劑,其中所述交聯(lián)的壓敏膠粘劑層已與金屬螯合化合物交聯(lián)。9.根據(jù)項(xiàng)1 8中任一項(xiàng)的粘附制劑,其中所述壓敏膠粘劑層進(jìn)一步包含液體增塑劑。根據(jù)本發(fā)明,能夠提供一種粘附制劑,所述粘附制劑的司來吉蘭穩(wěn)定性高且即使在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后所形成的雜質(zhì)量也低。
具體實(shí)施例方式下面詳細(xì)描述本發(fā)明。本發(fā)明的粘附制劑用于實(shí)現(xiàn)司來吉蘭的經(jīng)皮吸收,在壓敏膠粘劑層中含有司來吉蘭且可以被用作抗帕金森病藥物和抗抑郁藥。另外,作為它的其它應(yīng)用,可以提及抗阿爾茨海默病試劑、鎮(zhèn)癇劑、暈船預(yù)防藥、精神分裂癥的治療、神經(jīng)細(xì)胞功能的維持和保護(hù)、乙酰膽堿系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的改進(jìn)、青光眼的治療、衰老的預(yù)防、HIV有關(guān)的認(rèn)知功能障礙的治療、 ADHD(注意力缺乏多動(dòng)癥)的治療等。作為本發(fā)明的粘附制劑的活性成分,司來吉蘭可以以溶解狀態(tài)、分散狀態(tài)和/或結(jié)晶狀態(tài)包含在壓敏膠粘劑層中。當(dāng)司來吉蘭以結(jié)晶狀態(tài)包含在常規(guī)粘附制劑的壓敏膠粘劑層中時(shí),其在壓敏膠粘劑層中的分布隨晶形而變化,因而其從壓敏膠粘劑層中的排放速率也發(fā)生變化,所以晶形的控制變得非常重要。然而,具有多晶型的藥物由于外部因素(熱、沖擊、水分、壓力等)而容易變成不同晶型的類型。因此,存在難以實(shí)現(xiàn)晶形控制的可能性。當(dāng)司來吉蘭以分散狀態(tài)包含在常規(guī)粘附制劑的壓敏膠粘劑層中時(shí),可能由于在制造過程期間在干燥步驟中的加熱等而促進(jìn)一部分司來吉蘭溶解到壓敏膠粘劑層中,從而導(dǎo)致由此結(jié)晶。因此,與結(jié)晶狀態(tài)的情況相似,存在必須進(jìn)行晶形控制的可能性。當(dāng)司來吉蘭以溶解狀態(tài)包含在常規(guī)粘附制劑的壓敏膠粘劑層中時(shí),未發(fā)生上述排放速率的變化。然而,溶解狀態(tài)相對(duì)易于受環(huán)境變化如熱、化學(xué)反應(yīng)等的影響,所以其結(jié)果存在傾向于形成雜質(zhì)的可能性。如后所述,在本發(fā)明的粘附制劑中能夠降低這種雜質(zhì)的形成量。因此,在其中司來吉蘭以溶解狀態(tài)包含在壓敏膠粘劑層中的實(shí)施方式的情況下,本發(fā)明的粘附制劑是特別有利的。作為司來吉蘭的藥學(xué)可接受的鹽,例如可以提及無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽等。在這些鹽中,從如下觀點(diǎn)來看,鹽酸鹽(在下文中還稱為”鹽酸司來吉蘭”)是優(yōu)選的當(dāng)與堿性化合物如金屬氫氧化物等中和時(shí),能夠形成抑制壓敏膠粘劑層的內(nèi)聚強(qiáng)度降低和內(nèi)聚破壞從而有助于制劑穩(wěn)定的金屬氯化物如氯化鈉等?;谒鰤好裟z粘劑層的總重量,壓敏膠粘劑層中司來吉蘭的含量在0.5重量% 30重量%、優(yōu)選1重量% 30重量%的范圍內(nèi)。當(dāng)其含量小于0. 5重量%時(shí),存在不能獲得期望的治療和預(yù)防效果的可能性,而當(dāng)其大于30重量%時(shí),存在表現(xiàn)出由于高濃度司來吉蘭而產(chǎn)生的副作用的可能性。作為要用于本發(fā)明中的背襯,盡管沒有特別限制,但理想的是如下這樣的材料, 其中液體增塑劑和司來吉蘭不會(huì)由于通過背襯由背面損失而導(dǎo)致含量降低,即所述背襯材料對(duì)這些成分沒有滲透性。例示性地,可以提及由聚酯如聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、尼龍、 聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離子鍵樹脂等制成的膜,金屬箔或其疊層膜等。另外,為了改進(jìn)與壓敏膠粘劑層的膠粘性(錨著性(anchoring property)),可以由上述材料所制成的非多孔膜與多孔膜的疊層膜構(gòu)成背襯并在所述多孔膜側(cè)上形成壓敏膠粘劑層。上述多孔膜沒有特別限制,只要壓敏膠粘劑層的錨著性適當(dāng)即可,例如可以提及紙、紡織布、無紡布、機(jī)械沖壓處理過的片材等,其中紙、紡織布或無紡布是特別優(yōu)選的。當(dāng)考慮到粘附制劑的錨著性和撓性的改進(jìn)時(shí),這種多孔膜的厚度通常是約ΙΟμπι 約 500 μ m,在薄粘附制劑如膏藥型或壓敏膠粘帶型的情況下,其通常是約ΙΟμπι 約200 μ m。 另外,在紡織布和無紡布的情況下,從改進(jìn)錨著強(qiáng)度的觀點(diǎn)來看,理想的是將重量設(shè)定至 5g/m2 30g/m2o本發(fā)明的壓敏膠粘劑層形成在背襯的至少一面上。作為要包含在本發(fā)明的壓敏膠粘劑層中的壓敏膠粘劑,可以提及丙烯酸類壓敏膠粘劑、橡膠基壓敏膠粘劑、有機(jī)硅基壓敏膠粘劑、乙烯基酯基壓敏膠粘劑等。特別地,從作為粘附制劑的皮膚膠粘性的觀點(diǎn)來看,含有丙烯酸類聚合物的丙烯酸類壓敏膠粘劑是理想的。一般而言,本發(fā)明的丙烯酸類壓敏膠粘劑是至少包含(甲基)丙烯酸的烷基酯 (還稱為(甲基)丙烯酸烷基酯或(甲基)丙烯酸烷酯)作為單體成分的聚合物,優(yōu)選是 (甲基)丙烯酸的烷基酯與可與(甲基)丙烯酸的烷基酯共聚的其它單體(在下文中簡(jiǎn)稱為“其它單體”)的共聚物,其中主要成分是(甲基)丙烯酸的烷基酯。作為(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基,從對(duì)人皮膚的粘性的觀點(diǎn)來看,碳原子數(shù)優(yōu)選是4以上,特別地碳原子數(shù)是4 13,且其可以是直鏈或支鏈。例示性地,可以提及丁基、 異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、正辛基、異辛基、仲辛基、叔辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等,其中2-乙基己基是優(yōu)選的。(甲基)丙烯酸烷基酯能夠單獨(dú)使用或以兩種以上的組合使用。作為其它單體,其實(shí)例包括含羧基的單體如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸酐等;含磺酰氧基(sulfoxyl)的單體如苯乙烯磺酸酯、磺酸烯丙酯、(甲基)丙烯酸磺丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸酯、磺酸丙烯酰氨基甲酯等;含羥基的單體如(甲基)丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯;具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、羥乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基(甲基)丙烯酰胺等;(甲基)丙烯酸的氨基烷基酯如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等;(甲基)丙烯酸的烷氧基酯如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸四氫糠酯等; (甲基)丙烯酸的烷氧基亞烷基二醇酯如(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等;(甲基)丙烯腈;具有乙烯基的化合物如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺、乙烯基聰唑、乙烯基嗎啉等,且這些可以單獨(dú)使用或以兩種以上的組合使用。特別地,從壓敏膠粘特性的觀點(diǎn)來看,含羧基的單體(優(yōu)選丙烯酸)、 含羥基的單體(優(yōu)選丙烯酸-2-羥乙酯)、具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物(優(yōu)選羥乙基(甲基)丙烯酰胺)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、乙酸乙烯酯等是理想的。(甲基)丙烯酸的烷基酯和其它單體的共聚比沒有特別限制,且根據(jù)要獲得的共聚物的分子量特性如重均分子量等適宜地設(shè)定所述共聚比。特別優(yōu)選的是通過如下方式獲得的共聚物以(甲基)丙烯酸的烷基酯/其它單體的重量比=通常50 97/50 3、優(yōu)選65 95/35 5共混(甲基)丙烯酸的烷基酯和其它單體,接著進(jìn)行共聚。作為理想的共聚物,例如可以提及丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物;丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羥乙酯和乙酸乙烯酯的共聚物;丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸的共聚物等。從共聚物的壓敏膠粘特性的觀點(diǎn)來看,更優(yōu)選的是丙烯酸-2-乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物,特別優(yōu)選的是通過如下方式獲得的共聚物以丙烯酸-2-乙基己酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮/丙烯酸的重量比= 50 90/10 30/0 5共混丙烯酸_2_乙基己酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸,接著進(jìn)行共聚?;谒鰤好裟z粘劑層的總重量,壓敏膠粘劑層中壓敏膠粘劑的含量在20重量% 90重量%、優(yōu)選30重量% 90重量%的范圍內(nèi)。當(dāng)其含量小于20重量%時(shí),存在難以保持粘附制劑的皮膚膠粘強(qiáng)度的可能性。本發(fā)明的粘附制劑在壓敏膠粘劑層中含有穩(wěn)定劑。通過含有穩(wěn)定劑,能夠有效地降低在壓敏膠粘劑層中形成的雜質(zhì)量。作為這種穩(wěn)定劑,例如可以提及選自2-巰基苯并咪唑、亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基甲苯中的至少一種以上物質(zhì)。其中,2-巰基苯并咪唑是理想的,因?yàn)槟軌蛴行У亟档碗s質(zhì)的產(chǎn)生量。基于所述壓敏膠粘劑層的總重量,在壓敏膠粘劑層中穩(wěn)定劑的含量在通常0. 01 重量% 5. 0重量%、優(yōu)選0. 02重量% 2. 0重量%的范圍內(nèi)。當(dāng)其含量小于0. 01重量% 時(shí),可能不能表現(xiàn)穩(wěn)定劑的效果,而當(dāng)其大于5. 0重量%時(shí),可能出現(xiàn)由穩(wěn)定劑而造成的皮膚刺激。在本發(fā)明的粘附制劑的壓敏膠粘劑層中可以包含液體增塑劑。當(dāng)在壓敏膠粘劑層中包含液體增塑劑時(shí),使壓敏膠粘劑層軟化,因而能夠降低在貼附期間和/或在剝離時(shí)的皮膚刺激。作為這種液體增塑劑,沒有特別限制,只要該物質(zhì)本身在25°C下是液體、顯示增塑作用且與構(gòu)成上述壓敏膠粘劑的膠粘劑聚合物相容即可,能夠改進(jìn)司來吉蘭的經(jīng)皮吸收性能和儲(chǔ)存穩(wěn)定性的物質(zhì)是理想的。另外,還可以為了進(jìn)一步提高司來吉蘭在壓敏膠粘劑中的溶解度等而共混液體增塑劑。作為這種液體增塑劑,可以提及含有具有12 16個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸和具
6有1 4個(gè)碳原子的低級(jí)一價(jià)醇的脂肪酸酯(在下文中還稱為“C12 16/C1 4脂肪酸酯”);具有8或9個(gè)碳原子的脂肪酸如辛酸(辛酸,C8)、壬酸(壬酸,C9)等;中鏈脂肪酸的甘油酯;二醇如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、1,3_丙二醇、聚丙二醇等;油脂如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等;有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、乙醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇、油醇、月桂酸、油酸、N-甲基-2-吡咯烷酮等;液體表面活性劑;烴如液體石蠟;通常已知的增塑劑如鄰苯二甲酸酯等;以及乙氧基化的十八烷醇、肉豆蔻酸異十三酯、油酸乙酯、己二酸二酯、癸二酸二酯、棕櫚酸辛酯、甘油等。這些液體增塑劑可以以一種單獨(dú)使用或以兩種以上的組合使用。在上述C12 16/C1 4脂肪酸酯中,具有12 16個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸包括飽和和不飽和脂肪酸,但是飽和脂肪酸是理想的,具有1 4個(gè)碳原子的低級(jí)一價(jià)醇可以是直鏈或支鏈的。作為具有12 16個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸的合適實(shí)例,可以提及月桂酸 (C12)、肉豆蔻酸(C14)和棕櫚酸(C16),作為具有1 4個(gè)碳原子的低級(jí)一價(jià)醇的合適實(shí)例,可以提及異丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作為脂肪酸酯的合適的例示性實(shí)例,可以提及肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯和棕櫚酸異丙酯。作為中鏈脂肪酸的甘油酯(甘油的中鏈脂肪酸酯),具有8 12個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油酯是理想的,且其可以是甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯中的任一種。具有8 12 個(gè)碳原子的脂肪酸包括飽和和不飽和脂肪酸,但是飽和脂肪酸是理想的,例如可以提及辛酸(辛酸,C8)、壬酸(壬酸,C9)、癸酸(癸酸,C10)等。作為特別理想的中鏈脂肪酸的甘油酯,可以提及中鏈脂肪酸甘油二酯、中鏈脂肪酸甘油三酯等,其中中鏈脂肪酸甘油三酯是最理想的。作為中鏈脂肪酸甘油三酯,優(yōu)選的是其中通過酯鍵鍵合至甘油的三個(gè)脂肪酸中的至少一個(gè)是中鏈脂肪酸(其中碳數(shù)是8 12)的甘油三酯,更優(yōu)選的是其中通過酯鍵鍵合至甘油的三個(gè)脂肪酸中的至少兩個(gè)是中鏈脂肪酸(其中碳數(shù)是8 12)的甘油三酯,最優(yōu)選的是其中通過酯鍵鍵合至甘油的三個(gè)脂肪酸全部是中鏈脂肪酸(其中碳數(shù)是8 12)的
甘油三酯。并且,在中鏈脂肪酸甘油三酯中,可以使用其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸種類(其中碳數(shù)是8 1 僅是一種的甘油三酯(例如,其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸僅是辛酸的辛酸甘油三酯、其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸僅是癸酸的癸酸甘油三酯等),或者可以使用其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸種類(其中碳數(shù)是 8 1 是兩種以上的甘油三酯(例如,其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸是辛酸和癸酸的(辛酸/癸酸)甘油三酯、其中通過酯鍵鍵合至甘油的中鏈脂肪酸是辛酸、癸酸和月桂酸的(辛酸/癸酸/月桂酸)甘油三酯等)。作為本發(fā)明中的中鏈脂肪酸甘油三酯,可以僅使用一種中鏈脂肪酸甘油三酯或者可以使用兩種以上中鏈脂肪酸甘油三酯的混合物。另外,中鏈脂肪酸甘油三酯可以是源自天然材料的提取物或合成產(chǎn)物。另外,還能夠使用商品,例如可以提及由花王株式會(huì)社(Kao Corp.)制造的“C0C0NARD”、由禾大株式會(huì)社(Croda Inc.)制造的“Crodamol GTCC”、由日本油脂株式會(huì)社(NOF CORPORATION)制造的 “PANACET 810S,,等。作為中鏈脂肪酸甘油二酯(其中碳數(shù)是8 12),例如可以提及其中中鏈脂肪酸僅是辛酸的辛酸甘油二酯。中鏈脂肪酸甘油二酯可以是源自天然材料的提取物或合成產(chǎn)物。另外,還能夠使用商品。作為己二酸二酯優(yōu)選的是其中通過酯鍵鍵合至己二酸的醇?xì)埢奶紨?shù)是1 5的二酯,例如可以提及己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二丁酯等,其中己二酸二異丙酯是特別理想的。作為癸二酸二酯優(yōu)選的是其中通過酯鍵鍵合至癸二酸的醇?xì)埢奶紨?shù)是1 4的二酯,例如可以提及癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等,其中癸二酸二異丙酯是特別理想的。根據(jù)本發(fā)明,從與壓敏膠粘劑(特別是丙烯酸類壓敏膠粘劑)的相容性、司來吉蘭的儲(chǔ)存穩(wěn)定性等的觀點(diǎn)來看,液體增塑劑優(yōu)選是C12 16/C1 4脂肪酸酯、具有8或9個(gè)碳原子的脂肪酸、中鏈脂肪酸甘油酯或己二酸二酯,更優(yōu)選是C12 16/C1 4脂肪酸酯、 中鏈脂肪酸甘油酯或己二酸二酯,特別優(yōu)選是肉豆蔻酸異丙酯、中鏈脂肪酸甘油三酯(例如,(辛酸/癸酸)甘油三酯)或己二酸二異丙酯?;谒鰤好裟z粘劑層的總重量,當(dāng)壓敏膠粘劑層含有液體增塑劑時(shí)液體增塑劑的含量在例如2重量% 60重量%、優(yōu)選20重量% 50重量%,更優(yōu)選30重量% 50重量%的范圍內(nèi)。當(dāng)其含量低于2重量%時(shí),可能存在其中由于壓敏膠粘劑層的增塑作用不足而不能減少皮膚刺激的情況。反之,當(dāng)其超過60重量%時(shí),可能存在其中即使通過壓敏膠粘劑所擁有的內(nèi)聚力也不能將液體增塑劑保持在壓敏膠粘劑中的情況,且可能存在其中由于壓敏膠粘劑層表面上的液體增塑劑起霜(blooming)而使得膠粘性變差的情況。另外, 通過將含有20重量%以上液體增塑劑的壓敏膠粘劑層交聯(lián),可以提供一種粘附制劑,所述粘附制劑具有柔軟度且在剝離時(shí)顯示低的皮膚刺激。另外,在本發(fā)明的粘附制劑中,為了對(duì)壓敏膠粘劑層施加交聯(lián)處理,可以將交聯(lián)劑包含在壓敏膠粘劑層中。作為這種交聯(lián)劑,例如可以提及有機(jī)金屬化合物、金屬醇化物、金屬螯合化合物等。例示性地,有機(jī)金屬化合物的實(shí)例包括鋯、丙氨酸鋅、乙酸鋅、甘氨酸銨鋅等。金屬醇化物的實(shí)例包括鈦酸四乙酯、鈦酸四異丙酯、異丙醇鋁、仲丁醇鋁等。金屬螯合化合物的實(shí)例包括二異丙氧基雙(乙酰丙酮)鈦酸酯、四辛二醇鈦酸酯、異丙醇鋁、乙酰乙酸乙基鋁二異丙酯、三(乙酰乙酸乙基)鋁、三(乙酰丙酮基)鋁等。就此而論,適合使用的交聯(lián)劑是金屬螯合化合物。特別地,乙酰乙酸乙基鋁二異丙酯是更優(yōu)選的。對(duì)于交聯(lián)處理,上述交聯(lián)劑可以單獨(dú)使用或以兩種以上的組合使用。在對(duì)壓敏膠粘劑層施加交聯(lián)處理的情況下交聯(lián)劑的共混量隨交聯(lián)劑和壓敏膠粘劑的種類而變化,但是基于所述壓敏膠粘劑層的總重量,通常是0. 05重量% 0. 6重量%。另外,從抑制汗中乳酸的影響的觀點(diǎn)來看,可以將金屬氯化物包含在本發(fā)明的粘附制劑的壓敏膠粘劑層中。作為這種金屬氯化物,從安全性的觀點(diǎn)來看,通??梢蕴峒奥然c、氯化鈣、氯化鋁、氯化錫、氯化鐵以及類似的金屬氯化物。特別地,優(yōu)選的是氯化鈉和氯化鈣,更優(yōu)選的是氯化鈉??梢詥为?dú)使用這些氯化物中的任一種,或者可以組合使用其兩種以上。本發(fā)明的金屬氯化物可以是通過用堿性化合物中和鹽酸司來吉蘭而形成的鹽。例示性地,在利用鹽酸司來吉蘭作為司來吉蘭的鹽的情況下,通過在溶劑中將鹽酸司來吉蘭與堿性化合物一起混合和攪拌的同時(shí)中和鹽酸司來吉蘭而形成的金屬氯化物屬于此類。由于該中和,能夠在不添加金屬氯化物的情況下制備含有金屬氯化物的含藥物的液體。另外,在通過在溶劑中將鹽酸司來吉蘭與堿性化合物一起混合和攪拌而形成金屬氯化物之后,可以進(jìn)一步將金屬氯化物添加至由此獲得的含藥物的液體中。作為這種堿性化合物,金屬氫氧化物是理想的,作為金屬氫氧化物,例如可以提及氫氧化鈉、氫氧化鋁、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等,其中氫氧化鈉是理想的?;?00重量份構(gòu)成上述壓敏膠粘劑的壓敏膠粘劑聚合物,金屬氯化物的共混量通常是0. 1重量份 20重量份、優(yōu)選是1重量份 10重量份。當(dāng)該共混量低于0. 1重量份時(shí),可能存在其中抑制乳酸在汗中的影響的效果變得不足的情況,而當(dāng)其超過20重量份時(shí),可能存在如下情況盡管存在抑制效果,但是由于其不能均勻地分散在壓敏膠粘劑聚合物中而引起外觀差。從貼附到皮膚表面上和從其上剝離的觀點(diǎn)來看,壓敏膠粘劑層的厚度通常是 10 μ m 300 μ m、ititi 50 μ m ~ 200 μ m。根據(jù)需要,可以將壓敏膠粘劑層與添加劑如抗氧化劑、各種顏料、各種填料、藥物增溶劑、藥物溶解抑制劑等共混。從對(duì)皮膚的粘附力的觀點(diǎn)來看,壓敏膠粘劑層優(yōu)選是疏水性壓敏膠粘劑層,更優(yōu)選是非吸濕性壓敏膠粘劑層。這里使用的術(shù)語“非吸濕性壓敏膠粘劑層”不總是限于完全不含水的壓敏膠粘劑層,而是將含有源自空氣濕度、皮膚等的微量水分的壓敏膠粘劑層也包括在其中。作為背襯和壓敏膠粘劑層的層狀產(chǎn)物的水分含量,這里使用的術(shù)語“微量水分”優(yōu)選是5重量%以下,更優(yōu)選是2重量%以下,最優(yōu)選是1重量%以下。在這種情況下, 背襯和壓敏膠粘劑層的層狀產(chǎn)物的水分含量是指當(dāng)存在離型襯墊時(shí)在分離離型襯墊之后包含在背襯和壓敏膠粘劑層的層狀產(chǎn)物中的水的重量比(即,基于背襯和壓敏膠粘劑層的層狀產(chǎn)物的總重量,水的重量百分率),其通過卡爾費(fèi)歇爾庫侖滴定方法測(cè)定,且說明如下。 即,在控制在23士2°C的溫度和40士5% RH的相對(duì)濕度的環(huán)境下,通過當(dāng)存在離型襯墊時(shí)將具有離型襯墊的試樣沖壓成預(yù)定尺寸來制備試件。然后,在當(dāng)存在離型襯墊時(shí)將離型襯墊剝離之后,將所得試件放到水分蒸發(fā)器中。在水分蒸發(fā)器中于140°C下加熱試件,然后利用氮作為載體將所產(chǎn)生的水分引入到滴定燒瓶中,并且通過卡爾費(fèi)歇爾庫侖滴定方法測(cè)量試樣的水分含量(重量%)。本發(fā)明的粘附制劑的制造方法沒有特別限制,但是例如其能夠通過如下制造方法制得。首先,通過將司來吉蘭的游離形式和/或司來吉蘭的鹽與分散在溶劑如乙醇中的金屬氯化物進(jìn)行混合和攪拌來制備含藥物的溶液。在這種情況下,當(dāng)將鹽酸司來吉蘭用作司來吉蘭的鹽時(shí),通過將其與上述金屬氫氧化物等在溶劑中混合和攪拌在一起而中和鹽酸司來吉蘭,可以形成金屬氯化物。并且,在通過將鹽酸司來吉蘭與金屬氫氧化物在溶劑中混合和攪拌在一起而形成金屬氯化物之后,可以進(jìn)一步將金屬氯化物添加至由此獲得的含藥物的液體中。將上述含藥物的溶液例如與壓敏膠粘劑(例如,丙烯酸類共聚物壓敏膠粘劑等)、 穩(wěn)定劑和根據(jù)需要的交聯(lián)劑、液體增塑劑、其它添加劑等一起溶解或分散在溶劑或分散介質(zhì)中。就此而論,因?yàn)樗緛砑m的鹽對(duì)壓敏膠粘劑層的溶解度低,所以存在形成分散狀態(tài)的趨勢(shì)。要用于形成壓敏膠粘劑層的溶劑或分散介質(zhì)沒有特別限制,且通過將壓敏膠粘劑的種類、其與藥物的反應(yīng)性等考慮在內(nèi),可以選擇通常用作壓敏膠粘劑用溶劑等的那些物質(zhì)。作為這種溶劑或分散介質(zhì),例如可以提及乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇等。接著,通過將由此獲得的溶液或分散體涂布在背襯一面或離型片的離型處理面上,接著進(jìn)行干燥,形成了壓敏膠粘劑層。就此而論,可以通過例如本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的技術(shù)如澆鑄、印刷等進(jìn)行上述涂布。其后,將離型片或背襯粘貼至壓敏膠粘劑層。作為這種離型片,沒有特別限制,只要當(dāng)使用時(shí)能夠容易地將其從壓敏膠粘劑層剝離即可,例如可以使用其中對(duì)與壓敏膠粘劑層的接觸面施加有機(jī)硅處理的膜如聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯等的膜,或者道林紙或玻璃紙與聚烯烴的疊層膜等。離型片的厚度通常是200μπι以下,優(yōu)選是25μπι ΙΟΟμπι。就此而論,當(dāng)進(jìn)行交聯(lián)處理時(shí),本發(fā)明的粘附制劑通過如下方式制備在將離型片粘貼至壓敏膠粘劑層之后,通過在通常60°C 90°C、優(yōu)選60°C 70°C下施加老化處理等并持續(xù)M小時(shí) 48小時(shí)的時(shí)間來促進(jìn)交聯(lián)反應(yīng)。就此而論,還可以如下形成粘附制劑。即,在通過將司來吉蘭與壓敏膠粘劑(例如,丙烯酸類共聚物壓敏膠粘劑等)、穩(wěn)定劑和根據(jù)需要的液體增塑劑、交聯(lián)劑、其它添加劑等一起溶解或分散在溶劑或分散介質(zhì)中而制備含藥物的溶液之后,隨后在攪拌的同時(shí),將由此獲得的溶液與堿性化合物和/或金屬氯化物混合。其后,接著將溶液涂布在背襯一面或離型片的離型處理面上,接著進(jìn)行干燥,從而形成壓敏膠粘劑層。然后,將壓敏膠粘劑層粘貼至離型片或背襯。本發(fā)明的粘附制劑的形狀沒有限制,例如其可以是帶狀、片狀等。本發(fā)明的粘附制劑的劑量隨著每名患者的年齡、體重、癥狀等而變化,但是理想的是,通常約每?jī)商煲淮沃烈惶靸纱螌?duì)在Icm2 40cm2面積內(nèi)的成人皮膚涂布含有Img 40mg司來吉蘭的粘附制劑。實(shí)施例下面參考實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明,然而本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。就此而論,用于如下描述中的術(shù)語“份”是指“重量份”。(丙烯酸類壓敏膠粘劑的制備)在惰性氣體氣氛下,在60°C下使72份丙烯酸-2-乙基己酯、25份N-乙烯基_2_吡咯烷酮、3份丙烯酸和0. 2份偶氮二異丁腈于乙酸乙酯中進(jìn)行溶液聚合,從而制備丙烯酸類壓敏膠粘劑的溶液。丙烯酸類壓敏膠粘劑的重均分子量是約1,800,000。(實(shí)施例1 9和比較例1 5的含有司來吉蘭的粘附制劑的制備)按照下表1中所示的共混比制備各種壓敏膠粘劑溶液,并將由此獲得的溶液涂布在聚酯膜(厚度為75μπι)上使得干燥后壓敏膠粘劑層的厚度變成80 μ m,然后干燥,從而制備壓敏膠粘劑層。隨后,將該壓敏膠粘劑層粘貼至聚酯膜(厚度為12μπι)上,然后在60°C 下進(jìn)行老化處理并持續(xù)48小時(shí),從而制備含有司來吉蘭的粘附制劑。就此而論,在表中, IPM表示肉豆蔻酸異丙酯,ALCH表示乙酰乙酸乙基鋁二異丙酯,GTCC表示中鏈脂肪酸甘油三酯((辛酸/癸酸)甘油三酯,由花王株式會(huì)社制造的“C0C0NARD MT”)。另外,表中所有單位都是基于所述壓敏膠粘劑層的總重量的“重量% ”。
權(quán)利要求
1.一種粘附制劑,其包含背襯和形成在所述背襯至少一面上的壓敏膠粘劑層,所述壓敏膠粘劑層包含B-(R)-N, α - 二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺和/或其藥學(xué)可接受的鹽, 壓敏膠粘劑,和選自2-巰基苯并咪唑、亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基甲苯中的一種或兩種以上穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的粘附制劑,其中所述穩(wěn)定劑是2-巰基苯并咪唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的粘附制劑,其中(_)-(R)-N,α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/ 或其藥學(xué)可接受的鹽溶解在壓敏膠粘劑層中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的粘附制劑,其中所述(_)-(R)-N,α-二甲基-Ν-2-丙炔基苯乙胺的藥學(xué)可接受的鹽是鹽酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的粘附制劑,其中所述壓敏膠粘劑層進(jìn)一步包含金屬氯化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的粘附制劑,其中所述壓敏膠粘劑是丙烯酸類壓敏膠粘劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的粘附制劑,其中所述壓敏膠粘劑層是交聯(lián)的壓敏膠粘劑層。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的粘附制劑,其中所述交聯(lián)的壓敏膠粘劑層已與金屬螯合化合物交聯(lián)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的粘附制劑,其中所述壓敏膠粘劑層進(jìn)一步包含液體增塑劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含司來吉蘭的粘附制劑,所述粘附制劑包含背襯和形成在所述背襯至少一面上的壓敏膠粘劑層,所述壓敏膠粘劑層含有(-)-(R)-N,α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺和/或其藥學(xué)可接受的鹽、壓敏膠粘劑和選自2-巰基苯并咪唑、亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基甲苯中的一種或兩種以上穩(wěn)定劑。
文檔編號(hào)A61P25/18GK102188411SQ201110062290
公開日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日
發(fā)明者中村光史, 井之阪敬悟, 關(guān)谷純一, 雨山智 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社, 藤本株式會(huì)社