白樺脂酸衍生物在制備抑制t細(xì)胞分化的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了白樺脂酸衍生物在制備抑制T細(xì)胞分化、緩解炎癥、緩解骨損傷的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明BA及其衍生物能抑制T細(xì)胞分化，在自身免疫性疾病中具抗炎效果而緩解炎癥，可用于制備治療自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和實(shí)驗(yàn)性腦脊髓炎等疾病的藥物。
【專利說明】白樺脂酸衍生物在制備抑制T細(xì)胞分化的藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及白樺脂酸衍生物在制備抑制T細(xì)胞分化 的藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 自身免疫性疾病是一種機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)進(jìn)而引起自身組織受損所 引起的一種疾病。根據(jù)功能障礙范圍可分為器官特異性自身免疫性疾病和系統(tǒng)性自身免疫 性疾病，器官特異性自身免疫性疾病包括多發(fā)性硬化、胰島素依賴型糖尿病等，它的功能障 礙僅限于某一器官；系統(tǒng)性自身免疫性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性多斑狼瘡等，最終 會造成多個器官受損。
[0003] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis, RA)，是一種慢性的系統(tǒng)性自身免疫疾 病。它的主要表現(xiàn)為炎性滑膜炎，由炎癥所引起的關(guān)節(jié)紅腫、疼痛和僵直，進(jìn)而對關(guān)節(jié)造成 破壞。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率為全世界人口的1%，通常發(fā)生在25-55歲的人群中而且 女性發(fā)病率明顯高于。在美國，大約有150萬人患有RA，而且這個數(shù)據(jù)還在增加，直接或間 接用于治療RA的花費(fèi)估算就要200億美元左右。而針對RA的治療，最初主要采用類固醇 類藥物和抗類風(fēng)濕的藥物DMARDs，如甲氨蝶呤MTX等。目前，采用一些生物制劑來抑制TNF 這條信號通路（抗TNF抗體）已被認(rèn)為是更有效的治療手段。雖然這種生物制劑治療可以 減慢疾病的進(jìn)程、減少炎癥和改善關(guān)節(jié)炎的癥狀，但是它的花費(fèi)是傳統(tǒng)藥物MTX的300倍左 右。所以開發(fā)更多高效簡便的治療藥物是很有必要的。
[0004] 膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（Collagen-induced arthritis, CIA)具有與人類RA相似的免 疫以及病理學(xué)特征，作為研究人類RA的動物模型已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于研究RA的發(fā)病機(jī)理、 尋找新的藥物靶點(diǎn)以及治療RA新型藥物的開發(fā)。CIA是以特異性致敏的CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)為 主的，一種炎性細(xì)胞浸入關(guān)節(jié)腔并分泌大量的炎性細(xì)胞因子從而造成關(guān)節(jié)軟骨和骨損傷的 自身免疫性疾病。用于誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎的主要抗原有完全弗氏佐劑（CFA)、卵蛋白、II型 膠原（CII)、樸日斯烷（PLA)、輔劑（IFA)、二甲基雙十八烷基銨（DDA)溴化物、鏈球菌、蛋白 多糖和軟骨低聚體基質(zhì)蛋白（COMP)等。而CIA作為一種抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生是比較常 見的動物模型，首先是Trentham等首次發(fā)現(xiàn)50%的RA患者血清中存在有抗II型膠原的自 身抗體。Foidart等則報道，多發(fā)性軟骨炎患者體內(nèi)具有抗天然II型膠原的抗體。這些現(xiàn) 象提示II型膠原可誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎性質(zhì)的自身免疫反應(yīng)。在CIA的研究中發(fā)現(xiàn)II型 膠原免疫小鼠或者大鼠能夠模擬多種類型的RA臨床病程，現(xiàn)在II型膠原已被廣泛應(yīng)用于 誘導(dǎo)CIA模型。
[0005] 多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性自身免疫疾病。 它的主要特點(diǎn)是炎癥、脫髓鞘和軸突缺失。在西方MS是造成青壯年神經(jīng)性殘疾中僅次于外 傷的第二大因素，通常發(fā)生在20-40歲的青壯年中而且女性發(fā)病率明顯高于男性。MS病人 會經(jīng)歷多種的神經(jīng)病學(xué)的癥狀和體征，包括感覺的靈敏度改變、刺痛和四肢麻痹（感覺遲 鈍或感覺異常）、肌無力、抽筋、肌肉痙攣或者行動困難；協(xié)調(diào)和平衡能力差；說話、吞咽困 難。MS患者在初次發(fā)病后會有明顯的緩解，但是容易復(fù)發(fā)。多次復(fù)發(fā)后會導(dǎo)致患者運(yùn)動障 礙，甚至是癱瘓，大大影響了患者的生活質(zhì)量。目前治療MS的藥物主要是針對IFN-β信號 通路，如Mitoxantrone和Natalizumab,但它們都有較嚴(yán)重的副作用。
[0006] 實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE) 具有與人類MS相似的免疫以及病理學(xué)特征，作為研究人類MS的動物模型已經(jīng)被廣泛的應(yīng) 用于研究MS的發(fā)病機(jī)理、尋找新的藥物靶點(diǎn)以及治療MS新型藥物的開發(fā)。EAE是以特異性 致敏的CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)為主的，一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)浸潤單核細(xì)胞及髓磷脂鞘缺失為特點(diǎn) 的自身免疫性疾病。用于誘導(dǎo)EAE的主要抗原有髓鞘堿性蛋白（MBP)、蛋白脂蛋白（PLP)、 少突狀膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG)和髓磷脂相關(guān)糖蛋白等。雖然MOG在中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓磷脂 鞘蛋白中只占〇. 01-0. 05%，但由于它存在于少突狀膠質(zhì)細(xì)胞的最外層，因此具有很高免疫 原性。在EAE的研究中發(fā)現(xiàn)MOG或其多肽片段免疫小鼠或者大鼠能夠模擬多種類型的MS 臨床病程，而且作為唯一既能引起脫髓鞘反應(yīng)又能引起T細(xì)胞反應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘蛋 白，現(xiàn)在被廣泛應(yīng)用于誘導(dǎo)EAE模型。
[0007] 目前的研究中關(guān)于自身免疫性疾病的發(fā)生機(jī)制中有提到，T細(xì)胞的不平衡分化在 發(fā)病過程中起著很重要的作用。T細(xì)胞在不同的細(xì)胞因子的作用下向不同的T細(xì)胞亞群 (Thl、Th2、Thl7和Treg)分化，而Thl7細(xì)胞的分化在自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著非 常重要的作用。由Thl7所分泌的細(xì)胞因子IL-17可以和RANKL\M-CSF共同作用誘導(dǎo)破骨 細(xì)胞的分化，另外，IL-17作為一類促炎性細(xì)胞因子可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加快自身免疫性疾 病的進(jìn)程。因此，針對IL-17信號通路來開發(fā)自身免疫性疾病藥物可能具有較好的前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提出了如式（1)、式（2)、式（3)、式（4)所示的白樺脂酸衍生物在制備抑制 T細(xì)胞分化的藥物的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明還提出了如式（1)、式（2)、式（3)、式（4)所示的白樺脂酸衍生物在制備緩 解炎癥的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明還提出了如式（1)、式（2)、式（3)、式（4)所示的白樺脂酸衍生物在制備緩 解骨損傷的藥物中的應(yīng)用。
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 白樺脂酸衍生物在制備抑制T細(xì)胞分化的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述白樺脂 酸衍生物包括如式（1)、式（2)、式（3)、或式（4)所示：
2. 如式（1)所示的白樺脂酸衍生物在制備緩解炎癥的藥物中的應(yīng)用。
3. 如式（1)所示的白樺脂酸衍生物在制備緩解骨損傷的藥物中的應(yīng)用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2-3之任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制T細(xì)胞分化的藥物抑 制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2-3之任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制T細(xì)胞分化的藥物抑 制促炎性細(xì)胞因子的分泌而上調(diào)調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子的分泌，并調(diào)控T細(xì)胞的平衡。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2-3之任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制T細(xì)胞分化的藥物用 于治療的自身免疫性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、實(shí)驗(yàn)性腦 脊髓炎。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2-3之任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制T細(xì)胞分化的藥物作 為自身免疫性疾病藥物單獨(dú)使用，或與其他藥物聯(lián)合使用。
【文檔編號】A61P19/08GK104337819SQ201310320606
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年7月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月26日
【發(fā)明者】羅劍, 李珍, 荊吉, 仇文衛(wèi), 劉明耀, 陳華青, 湯杰, 楊帆 申請人:華東師范大學(xué)