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      一種人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因的檢測(cè)試劑盒的制作方法

      文檔序號(hào):8539296閱讀:744來(lái)源:國(guó)知局
      一種人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因的檢測(cè)試劑盒的制作方法
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥和試劑檢測(cè)領(lǐng)域,涉及檢測(cè)人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因的試劑盒; 具體而言,涉及人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因一HLA-B*59:01基因,該基因與醋甲唑胺所致的兩型 皮膚藥物不良反應(yīng)(Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥)發(fā)病相關(guān)。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 皮膚藥物不良反應(yīng)即藥疹,指藥物通過(guò)各種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚黏膜炎癥 反應(yīng)。Stevens-Johnson 綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮壞死松 解癥(Toxic epidermal necrolysis,TEN)屬于重癥皮膚藥物不良反應(yīng)的同一病譜,其主要 臨床特征為廣泛的表皮及皮膚黏膜的剝脫及壞死,并伴有嚴(yán)重的肝腎功能損害等系統(tǒng)并發(fā) 癥(Bastuji-Garin S, Rzany B,Stern RS,Shear NH, Naldi L and Roujeau JC. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol1993;129:92-96. )〇 據(jù)統(tǒng) 計(jì),TEN 和 SJS 的年發(fā)病率分別為 0.4-1. 2/1000000andl· 2-6/1000000 (Roujeau JC and Stern RS.Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Medl994;331:1272-1285·),但死亡率分別高達(dá) 1-5% 和 20-30% (Roujeau JC and Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Medl994;331:1272-1285. Rzany B,Mockenhaupt M,Baur S,Schroder Wj Stocker U,Mueller J,Hollander N,Bruppacher R and Schopf E.Epidemiology of erythema exsudativum multiforme majus,Stevens-Johnson syndrome,and toxic epidermal necrolysis in Germany(1990-1992): structure and results of a population-based registry. J Clin Epidemioll996;49:769-773.)〇
      [0003] 醋甲唑胺為磺胺類(lèi)碳酸酐酶抑制劑,臨床上主要用于降低青光眼及其他疾病引起 的目艮壓升高(Fritsch PO and Sidoroff A. Drug-induced Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal necrolysis. Am J Clin Dermatol2000;1:349-360. Mockenhaupt Mj Viboud C,Dunant A,Naldi Lj Halevy Sj Bouwes Bavinck JN,Sidoroff A,Schneck J,Roujeau JC and Flahault A. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis:assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol2008; 128:35-44·)。研究顯不,醋甲唑胺 為引起 SJS 和 TEN 的常見(jiàn)藥物(Sud RN and Grewal SS. Stevens Johnson syndrome due to Diamox. Indian J 0phthalmoll981;29:101-103. Flach AJjSmith RE and Fraunfelder FT. Stevens-Johnson syndrome associated with methazolamide treatment reported in two Japanese-American women. 0phthalmologyl995;102:1677-1680. )〇
      [0004] 人類(lèi)白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)基因的表達(dá)產(chǎn)物為人類(lèi)白 細(xì)胞抗原,后者在免疫反應(yīng)中擔(dān)任至關(guān)重要的角色。已有研究發(fā)現(xiàn)包括卡馬西平、阿巴 卡韋、別嘌呤醇等在內(nèi)的數(shù)種藥物引起的藥疹與HLA等位基因相關(guān)(Bharadwaj iM.,et al., Drug hypersensitivity and human leukocyte antigens of the major histocompatibility complex. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2012. 52:p. 401-31. Cao, Z. H. , et al. , HLA-B*58:Olallele is associated with augmented risk for both mild and severe cutaneous adverse reactions induced by allopurinol in Han Chinese. Pharm acogenomics, 2012. 13(10):p. 1193-201. Roujeau, J. C.,et al. , Genetic susceptibility to toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol, 1987. 123(9):p. 1171-3.)〇 Shirato 等人對(duì)四例醋甲唑胺所致SJS的日本患者的研究中發(fā)現(xiàn),其中三例均攜帶HLA-B*59 (Shirato S, Kagaya F,Suzuki Y and Joukou S. Stevens-Johnson syndrome induced by methazolamide treatment.Arch 0phthalmoll997;115:550_553·)。在韓國(guó)人的研 究中,Kim等人對(duì)五例醋甲唑胺引起的SJS行HLA-A, -B and-C分型,發(fā)現(xiàn)HLA-B*59:01 與醋甲唑胺引起的 SJS 高度相關(guān)(ρ〈0· 001;odds ratio:249. 8;95%CI: 13. 4 - 4813. 5)。 (Kim SH1Kim M1Lee Kff1Kim SH1Kang HR1Park HW and Jee YK. HLA-B*5901is strongly associated with methazolamide-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Pharmacogenomics2010;11:879-884.)
      [0005] 經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn),在中國(guó)大陸漢族人群中至今未見(jiàn)關(guān)于 HLA-B*59:01基因與醋甲唑胺引起SJS和TEN的發(fā)病相關(guān),可作為基因標(biāo)記用于篩選該型藥 疹的相關(guān)報(bào)道。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0006] 本發(fā)明目的是提供一種檢測(cè)人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因一HLA-B*59:01基因的試劑盒 及其使用方法。
      [0007] 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供上述試劑盒用于篩查醋甲唑胺所致皮膚藥物不良反 應(yīng)中的應(yīng)用,具體而言,是通過(guò)檢測(cè)HLA-B*59:01基因的存在來(lái)評(píng)估患者服用醋甲唑胺后 是否具有患SJS和TEN的潛在可能。同時(shí)可以據(jù)此指導(dǎo)臨床用藥,從而減少醋甲唑胺所致 SJS和TEN的發(fā)生。
      [0008] -方面,本發(fā)明提供了一種人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因的檢測(cè)試劑盒。
      [0009] 所述的人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因是HLA-B*59:01基因;
      [0010] 所述的試劑盒中含有檢測(cè)人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因的核酸或者蛋白的試劑。
      [0011] 所述的試劑盒中含有人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因的擴(kuò)增引物;或者標(biāo)記探針。
      [0012] 或者,所述的試劑盒中含有人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因的特異性抗體。
      [0013] 本發(fā)明所述醋甲唑胺所致SJS和TEN的相關(guān)HLA等位基因-HLA-B*59:01基因的 核酸序列如SEQ NO. 1所示:
      [0014] (a)序列特征:
      [0015] *長(zhǎng)度:3333堿基對(duì)
      [0016] *類(lèi)型:核酸
      [0017] *鏈型:雙鏈
      [0018] *拓?fù)浣Y(jié)構(gòu):線形
      [0019] (b)分子類(lèi)型:基因組DNA(gDNA文庫(kù))
      [0020] (c)假設(shè):否
      [0021] (d)反義:否
      [0022] (e)最初來(lái)源:人
      [0023] (f) SEQ NO. 1核酸序列描述如下:
      [0024] gatcaggacgaagtcccatgtcccggacggggctctcagggtctcaggct50ccgagggccgcgtctgc
      [0025] attggggaggcgcagcgttggggattccccact
      [0026] lOOcccacgagtttcacttcttctcccaacctatgtcgggtccttcttccagg
      [0027] I50atactcgtgacgcgtccccatttcccactcccattgggtgtcgggtgtct
      [0028] 200agagaagccaatcagtgtcgccggggtcccagttctaaagtccccacgca
      [0029] 250cccacccggactcagagtctcctcagacaccgagatgcgggtcacggcac
      [0030] 300cccgaaccctcctcctgctgctctggggggccctggccctgaccgagacc350
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      [0032] 400gaggggaccgcaggcgggggcgcaggacccggggagccgcgccgggagga
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      [0037] 650ggccggagtattgggaccggaacacacagatcttcaagaccaacacacag
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      [0048] gcctacctggagggcacgtgcgtggagtggctccgcagatacctggagaal250
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