具有抗腫瘤活性的東莨菪素衍生物、其制備方法及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類通式I或II的具有抗腫瘤活性的東莨菪素衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其用途。藥效學(xué)試驗(yàn)證明，本發(fā)明的東莨菪素衍生物具有抗腫瘤活性，能用于治療乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺癌、胰腺癌或組織細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞。
【專利說明】具有抗腫瘤活性的東莨菪素衍生物、其制備方法及用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類東莨菪素衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其抗腫瘤用途。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥，即惡性腫瘤，由于其早期癥狀不易發(fā)現(xiàn)、晚期病情發(fā)展迅速、容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，是當(dāng)今死亡率最高的常見疾病之一。抗腫瘤藥物研究一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)，由于傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物主要作用于DNA、RNA等與所有細(xì)胞生死攸關(guān)的共有部分，致使其選擇性低、毒性大，帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)及耐藥性等問題，影響其臨床應(yīng)用。因此，尋找高效、毒副作用低，不易產(chǎn)生耐藥性的新型抗腫瘤藥物，是藥學(xué)工作者研究的重要方向。香豆素類抗腫瘤化合物由于其低毒、較高的選擇性而備受關(guān)注。
[0003]東莨菪素(Scopoletin)又稱東莨菪內(nèi)酯、莨菪亭，屬于香豆素類化合物，化學(xué)名為7-羥基-6-甲氧基香豆素,存在于爺科植物東莨菪(Scopolia japonica Maxim.)、顛爺(Atropa balladonna L.)及傘形植物興安白(Angelica dahurica Benth.et Hook.)根等中。東莨菪素具有多種藥理活性，如鎮(zhèn)痛、抗炎、降血壓、解痙、抗腫瘤和防治高尿酸血癥等。
[0004]文獻(xiàn)報(bào)道，東莨菪素可抑制人前列腺癌細(xì)胞PC3、PPA，人白血病細(xì)胞HL-60以及Hela細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究還表明東莨菪素呈時(shí)間和濃度依賴性地抑制PC3細(xì)胞的增殖，并引起細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)含量減少和APC活性降低。分別用東莨菪素O、100、200和400mg/L處理后，PC3細(xì)胞的凋亡率分別為0.3%、5.1%、13.3%和54.1%，G2期細(xì)胞顯著減少。近期發(fā)現(xiàn)東莨菪素在無細(xì)胞毒作用的情況下顯著抑制堿性成纖維細(xì)胞因子(bFGG)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，同時(shí)對內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和成管也有抑制作用，而對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附無影響，從而發(fā)揮腫瘤血管抑制作用。
[0005]東莨菪素雖具有抗腫瘤活性，但其有效濃度較高，體內(nèi)代謝不穩(wěn)定，作用時(shí)間短，限制了其臨床應(yīng)用。因而，有必要對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研究。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明公開了一類東莨菪素衍生物，其結(jié)構(gòu)式為下列I或II的通式:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)或通式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表氯原子。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2代表O
4.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的通式(I)或通式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求1的通式(I)或通式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療腫瘤疾病的藥物的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中腫瘤疾病是乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺癌、胰`腺癌或組織細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞。
【文檔編號】A61K31/5377GK103450133SQ201310420962
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月16日
【發(fā)明者】夏玉鳳, 陳莉, 李林虎, 趙鵬, 胡經(jīng)林, 戴岳 申請人:中國藥科大學(xué)