被取代的甲磺酰胺衍生物作為類香草素受體配體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的被取代的甲磺酰胺衍生物作為類香草素受體配體，含這些化合物的藥物組合物，及用于治療和/或預(yù)防疼痛和其它疾病和/或病癥的這些化合物。
【專利說明】被取代的甲磺酰胺衍生物作為類香草素受體配體
[0001]本發(fā)明涉及作為類香草素(vanilloid)受體配體的被取代的甲磺酰胺衍生物，含這些化合物的藥物組合物，及用于治療和/或預(yù)防疼痛及其它疾病和/或病癥的這些化合物。
[0002]在醫(yī)學(xué)中疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛的治療極為重要。全世界均需要有效的疼痛療法。迫切需要對(duì)慢性及非慢性疼痛狀態(tài)進(jìn)行患者為中心及目標(biāo)導(dǎo)向治療(patient-focusedand target-oriented treatment),認(rèn)為這意味著可成功且滿意地治療患者的疼痛,這亦被記載于許多科學(xué)研究，且最近出現(xiàn)于應(yīng)用止痛藥或傷害感受的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域。
[0003]類香草素受體亞型I (VR1/TRPV1),通常亦稱為辣椒素受體，為治療疼痛的合適起始點(diǎn)，尤其是選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛和內(nèi)臟疼痛的疼痛。該受體尤其被類香草素例如辣椒素、熱和質(zhì)子刺激，且在疼痛形成中起重要作用。此外，該受體對(duì)許多其它生理和病理生理過程而言是重要的，且為用于治療許多其它病癥的合適靶標(biāo)，所述其它病癥例如偏頭痛、抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病、認(rèn)知障礙、焦慮狀態(tài)、癲癇癥、咳嗽、腹瀉、搔癢、炎癥、心血管系統(tǒng)病癥、進(jìn)食病癥、藥物依賴、藥物濫用及尿失禁。
[0004]除了關(guān)于對(duì)類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)具有親和力本身(效能和功效)之外，需要具有相當(dāng)或更好性質(zhì)的其它化合物。
[0005]因此，改善所述化合物的代謝穩(wěn)定性、在水性介質(zhì)中的溶解度或滲透性可為有利的。這些因素可對(duì)口服生物利用度具有有益作用，或可改變PK/PD (藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué))概況；例如，其可引起更有益的有效性時(shí)期。
[0006]因此，本發(fā)明的目標(biāo)為提供新穎化合物，優(yōu)選相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)化合物具有優(yōu)勢(shì)。所述化合物應(yīng)特別適合作為藥物組合物中的藥理活性成分，優(yōu)選作為用于治療和/或預(yù)防至少部分地由類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物組合物中的藥理活性成分。
[0007]此目標(biāo)由本文描述的主題來實(shí)現(xiàn)。
[0008]意外地發(fā)現(xiàn)如下所示通式(I)的被取代化合物，對(duì)類香草素受體亞型I (VRl/TRPVl受體)顯示出顯著的親和力，因此特別地適合用于預(yù)防和/或治療至少部分地由類香草素受體I (VR1/TRPV1)介導(dǎo)的病癥或疾病。
[0009]因此本發(fā)明涉及通式(I)的被取代化合物，其任選以單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的形式、以游離化合物和/或其生理上可接受的鹽形式，
【權(quán)利要求】
1.一種通式(I)的被取代化合物，
2.權(quán)利要求1的被取代化合物，其特征在于
R1 和 R2 殘基中的一個(gè)表示 CH2-N (R8) -S (=0) 2-R9， 其中R8代表H、CH3或C2H5，及 其中R9代表NH2、CH3或C2H5, 及 R1 和 R2 的相應(yīng)剩余殘基選自 H、F、Cl、Br、1、CH3、CH2-OH、CH2_0-CH3、CF3、0H 和 0_CH3。
3.權(quán)利要求1或2的被取代化合物，其特征在于 R2 表示 CH2-N (R8) -S (=0) 2-R9， 其中R8代表H、CH3或C2H5，及 其中R9代表NH2、CH3或C2H5,
及 R1 選自 H、F、Cl、Br、1、CH3、CH2-OH, CH2-0-CH3> CF3> OH 和 0_CH3。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于R3選自H、F、C1、CH3、CF3、0H和O-CH3。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于 Z代表N，及 R4a代表H， 或
Z 代表 C-R4b, 其中R4b代表H或CH3,及 R4a代表H。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于R5代表H。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于X代表N。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于R6代表CF3、叔丁基或環(huán)丙基。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于 η表示O或I, E 選白 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH = CH, C = C, CH2-0、CH2-CH2-CKCH2-CH2-CH2-CK CH2-O-CH2, CH2-CH2-O-CH2, CH2-CH2-CH2-O-CH2, CH2-O-CH2-CH2,CH2-CH2-O-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2、CH2-O-CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2、CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-CH2-O-CH2-O'CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-O-CH2-CH2-CH2-O,CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-O' CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2-0、O、O-CH2、O-CH2-CH2' O-CH2-CH2-CH2、O-CH2-O' O-CH2-CH2-O' O-CH2-CH2-CH2-O' O-CH2-S' O-CH2-CH2-S' O-CH2-CH2-CH2-S' S、S-CH2、S-CH2-CH2' S-CH2-CH2-CH2' S-CH2-O' S-CH2-CH2-O 和 S-CH2-CH2-CH2-O, R7代表Cm脂族殘基，其中CV4脂族殘基可為未被取代或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、C1、0H和O-CH3的取代基單取代、二取代或三取代，優(yōu)選其中CV4脂族殘基可為未被取代或被OH或O-CH3單取代， C3_6環(huán)脂族殘基或3至6元雜環(huán)脂族殘基，其在各種情況下為未被取代或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自 F、Cl、CH3> C2H5, CH2-OH, CF3> OH、O-CH3> NH2, NH (CH3)和 N (CH3) 2 的取代基單取代、或二取代或三取代，優(yōu)選在各種情況下為未被取代或被F、Cl、Br、1、CH3、0H或OCH3單取代； 或未被取代的C3_6環(huán)脂族殘基，其與未被取代的苯基縮合， 苯基或5或6元單環(huán)雜芳基，其在各種情況下相互獨(dú)立地為未被取代或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、CH3> C2H5, CF3> OH、O-CH3和O-CF3的取代基單取代、或二取代或三取代， 條件是如果R7代表苯基、6元單環(huán)雜芳基或3至6元雜環(huán)脂族殘基，則η為I ; 或苯基，其與選自C3_6環(huán)脂族殘基和3至6元雜環(huán)脂族殘基的其它環(huán)進(jìn)行縮合以形成雙環(huán)體系，其中所述環(huán)體系為未被取代，或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、C1、CH3、C2H5、CF3、OH、O-CH3和O-CF3的取代基單取代、或二取代或三取代。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于 n表示O或1, E 選白 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH = CH, C = C, CH2-0、CH2-CH2-CKCH2-CH2-CH2-CK CH2-O-CH2, CH2-CH2-O-CH2, CH2-CH2-CH2-O-CH2, CH2-O-CH2-CH2,CH2-CH2-O-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2, CH2-O-CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2、CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-CH2-O-CH2-O'CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-O-CH2-CH2-CH2-O,CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-O' CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2-0、O、0_CH2、O-CH2-CH2' O-CH2-CH2-CH2、O-CH2-O' O-CH2-CH2-O' O-CH2-CH2-CH2-O' O-CH2-S' O-CH2-CH2-S' O-CH2-CH2-CH2-S' S、S-CH2、S-CH2-CH2' S-CH2-CH2-CH2' S-CH2-O' S-CH2-CH2-O 和 S-CH2-CH2-CH2-O, R7代表未被取代的CV4脂族殘基，優(yōu)選選自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基和叔丁基， 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、二氫茚基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基或四氫吡喃基，其在各種情況下相互獨(dú)立地為未被取代或被I或2個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、OH和O-CH3的取代基單取代或二取代； 苯基，其為未被取代或被1、2或3個(gè)相互獨(dú)立地選自F、C1、CH3、CF3、0H、O-CH3和O-CF3的取代基單取代、或二取代或三取代； 呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基，其為未被取代或被I或2個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、CH3、CF3> OH、O-CH3和O-CF3的取代基單取代或二取代； 或吡啶基或嘧啶基，其為未被取代或被I或2個(gè)相互獨(dú)立地選自F、Cl、CH3> CF3> 0H、O-CH3和O-CF3的取代基單取代或二取代； 條件是如果R7代表苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基或四氫吡喃基，則η為I ; 或苯基，其與二氧雜環(huán)戊基、 二氧雜環(huán)己基或二氫吡咯基進(jìn)行縮合以形成雙環(huán)體系，所述雙環(huán)體系選自苯并二氧雜環(huán)戊基、苯并二氧雜環(huán)己基、吲哚基和異吲哚基，其中所述環(huán)體系為未被取代。
11.權(quán)利要求1、2或4-10中任一項(xiàng)的被取代化合物，其特征在于 R1 和 R2 殘基中的一個(gè)表示 CH2-N (R8) -S (=0) 2-R9， 其中R8代表H、CH3或C2H5，及 其中R9代表NH2、CH3或C2H5, 及 R1 和 R2 的相應(yīng)剩余殘基選自 H、F、Cl、Br、1、CH3、CH2-OH、CH2_0-CH3、CF3、0H 和 O-CH3, R3 選自 H、F、Cl、CH3 和 O-CH3, Z代表N，及 R4a代表H， 或
Z 代表 C-R4b, 其中R4b代表H或CH3,及 R4a代表H， R5代表H， X代表N或CH， R6代表CF3、叔丁基或環(huán)丙基， η表示O或I, E 選自 CH2, CH2-CH2, CH=CH, C = C, CH2-0、CH2-CH2-CK CH2-CH2-CH2-CKCH2-O-CH2, CH2-CH2-O-CH2、CH2-CH2-CH2-O-CH2、CH2-O-CH2-CH2, CH2-CH2-O-CH2-CH2,CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2, CH2-O-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-O - CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2、CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-O-CH2-O' CH2-CH2-CH2-O-CH2-O'CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O, CH2-O-CH2-CH2-CH2-O,CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-O' CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2-0、O、0_CH2、O-CH2-CH2' O-CH2-CH2-CH2、S、S-CH2' S-CH2-CH2' S-CH2-CH2-CH2' S-CH2-O' S-CH2-CH2-O 和 S-CH2-CH2-CH2-O, R7代表甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基或叔丁基， 環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、二氫茚基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或四氫吡喃基，其在各種情況下相互獨(dú)立地為未被取代或被I或2個(gè)相互獨(dú)立地選自F、C1和CH3的取代基單取代或二取代； 未被取代的苯基， 呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基，其在各種情況下為未被取代， 條件是如果R7代表未被取代的苯基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或四氫吡喃基，則η為
I ;或苯基，其與二氧雜環(huán)戊基或二氫吡咯基進(jìn)行縮合以形成雙環(huán)體系，所述雙環(huán)體系選自苯并二氧雜環(huán)戊基和吲哚基，其中所述環(huán)體系為未被取代。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的被取代化合物，任選呈單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的形式、呈游離化合物的形式和/或其生理上可接受的鹽形式，其選自以下: 1)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-戊基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 2)2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N- ((2- (3-甲氧基丙基)_6_ (三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 3)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 4)(E)-N-((2-(3, 3- 二甲基丁 -1-烯基)-6-(三氟甲基)吡啶_3_基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 5)N-((2-環(huán)戊基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 6)N-((2-環(huán)己基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 7)N-((2-(4，4-二氟環(huán)己基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)_2_(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 8)N-((2-環(huán)己烯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 9)N-((2-(環(huán)己基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 10)2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N- ((2-(哌啶-1-基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 11) N-((2-芐基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 12)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-苯乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 13)(E)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-苯乙烯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 14)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 15)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-異丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 16)N- ((2- 丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 17)N-((2-(環(huán)丙基甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；18)N-((2-(環(huán)己基甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 19)N-(2-(環(huán)戊基氧基)-4-(三氟甲基)芐基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 20)N- ((2-(環(huán)戊基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 21)N- (4-叔丁基-2-(環(huán)戊基氧基)芐基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 22)N- ((6-叔丁基-2-(環(huán)戊基氧基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 23)N-((2-(環(huán)戊基氧基)-6-環(huán)丙基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 24)N-((2- (2, 3- 二氫-1H-茚-2-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶_3_基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 25)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(四氫_2H_吡喃-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 26)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-苯氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 27)N-((2-異丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 28)N- ((2- 丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-羥基-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 29)N- ((2- 丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- (3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 30)2-(4-(乙基磺酰胺基甲基)-3-氟苯基)-N-((2-異丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 31)N-((2-丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(乙基磺酰胺基甲基)_3_氟苯基)丙酰胺； 32)1-{[2-異丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-{4-[(氨磺?；被?甲基]苯基}服； 33)1-{[2-丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-{4-[(氨磺?；被?甲基]苯基I服; 34)1-{[2-環(huán)戊基氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-{4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}服； 35)1-{3-氟-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}-3-{[2-乙氧基-6-(三氟甲基)吡唳_3_基]甲基}脲； 36)1-{3-氟-4-[(氨磺?；被?甲基]苯基}-3-{[2-異丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}脲； 37)1-{3-氟-4-[(氨磺?；被?甲基]苯基}-3-{[2_ 丁氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}脲；38)1-{3-氟-4-[(氨磺?；被?甲基]苯基}-3-{[2-環(huán)戊基氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}脲； 39)N-((2-( 丁基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 40)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 41)N-((2-(環(huán)戊基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 42)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-苯氧基乙基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 43)N-((2-(環(huán)己基硫代)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 44)Ν-((2-(1Η-吲哚-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)_2_(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 45)N-((2-(苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺； 46)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 47)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(噻吩-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺； 48)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(噻吩-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；和 49)2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((2-(噻唑-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺。
13.—種藥物組合物，其含有至少一種權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的被取代化合物。
14.一種權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的被取代化合物，其用于治療和/或預(yù)防一種或多種選自以下的疾病和/或病癥:疼痛，優(yōu)選選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛和關(guān)節(jié)疼痛；痛覺過敏；異常性疼痛；灼痛；偏頭痛；抑郁；神經(jīng)緊張疾病；軸突損傷；神經(jīng)退行性疾病，優(yōu)選選自多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓??；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知缺陷狀態(tài)，尤其優(yōu)選記憶障礙；癲癇；呼吸疾病，優(yōu)選選自哮喘、支氣管炎和肺部炎癥；咳嗽；尿失禁；膀胱活動(dòng)過度(OAB);胃腸道病癥和/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合征；中風(fēng)；眼睛刺激；皮膚刺激；神經(jīng)性皮膚疾??；過敏性皮膚疾??；銀屑??；白斑?。粏渭儼捳?；炎癥，優(yōu) 選腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔粘膜炎癥；腹瀉；搔癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕性疾??；進(jìn)食病癥，優(yōu)選選自食欲過盛、惡病質(zhì)、厭食癥和肥胖癥；藥物依賴；藥物濫用；藥物依賴中的停藥癥狀；藥物優(yōu)選天然或合成類鴉片耐受性的產(chǎn)生；毒品依賴；毒品濫用；毒品依賴中的戒斷癥狀；酒精依賴；酒精濫用和酒精依賴中的戒斷癥狀；用于利尿、用于抗尿鈉排泄、用于影響心血管系統(tǒng)、用于增加警覺性、用于治療傷口和/或灼傷、用于治療切斷的神經(jīng)、用于增加性欲、用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、用于抗焦慮、用于局部麻醉和/或用于抑制不良副作用，優(yōu)選選自通過給予類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)激動(dòng)劑引發(fā)的過熱、高血壓和支氣管收縮，所述激動(dòng)劑優(yōu)選選自辣椒素、樹脂毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼和卡薩伐尼。
15.一種治療和/或預(yù)防病癥和/或疾病的方法，所述病癥和/或疾病選自:疼痛，優(yōu)選選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛和關(guān)節(jié)疼痛；痛覺過敏；異常性疼痛；灼痛；偏頭痛；抑郁；神經(jīng)緊張疾?。惠S突損傷；神經(jīng)退行性疾病，優(yōu)選選自多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知缺陷狀態(tài)，尤其優(yōu)選記憶障礙；癲癇；呼吸疾病，優(yōu)選選自哮喘、支氣管炎和肺部炎癥；咳嗽；尿失禁；膀胱活動(dòng)過度(OAB);胃腸道病癥和/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸易激綜合征；中風(fēng)；眼睛刺激；皮膚刺激；神經(jīng)性皮膚疾?。贿^敏性皮膚疾?。汇y屑??；白斑病；單純皰疹；炎癥，優(yōu)選腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔粘膜炎癥；腹瀉；搔癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕性疾??；進(jìn)食病癥，優(yōu)選選自食欲過盛、惡病質(zhì)、厭食癥和肥胖癥；藥物依賴；藥物濫用；藥物依賴中的停藥癥狀； 藥物優(yōu)選天然或合成類鴉片耐受性的產(chǎn)生；毒品依賴；毒品濫用；毒品依賴中的戒斷癥狀；酒精依賴；酒精濫用和酒精依賴中的戒斷癥狀；用于利尿、用于抗尿鈉排泄、用于影響心血管系統(tǒng)、用于增加警覺性、用于治療傷口和/或灼傷、用于治療切斷的神經(jīng)、用于增加性欲、用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、用于抗焦慮、用于局部麻醉和/或用于抑制不良副作用，優(yōu)選選自通過給予類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)激動(dòng)劑引發(fā)的過熱、高血壓和支氣管收縮，所述激動(dòng)劑優(yōu)選選自辣椒素、樹脂毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼和卡薩伐尼，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的至少一種權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物。
【文檔編號(hào)】C07D213/40GK103906734SQ201280046885
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月26日
【發(fā)明者】R.弗蘭克-福爾蒂恩, G.巴倫貝格, T.克里斯托弗, B.萊施, 李智雨 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司