一種含有奧硝唑的藥物組合物及其制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】,本發(fā)明提供了一種含有奧硝唑的藥物組合物及其制劑，包含奧硝唑、丙二醇和亞油酸。本發(fā)明所述組合物制得的注射劑溶解性好、穩(wěn)定性好；由該組合物制得的注射液使用方便，利于貯運，其制備方法簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，且生產(chǎn)成本低。
【專利說明】一種含有奧硝唑的藥物組合物及其制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及含有奧硝唑的藥物組合物及其制劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 奧硝唑，即1-(3-氯-2-羥丙基）-2_甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑類藥 物。奧硝唑注射液是治療厭氧菌感染的首選藥物，對部分需氧菌也有一定抑制作用。其發(fā)揮 抗微生物作用的機(jī)理可能是通過其分子中的硝基，在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基 的形成，與細(xì)胞成份相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。與其他硝基咪唑類藥物不同的是， 奧硝唑不抑制乙醛脫氫酶，不會引起雙硫侖反應(yīng)。
[0003] 現(xiàn)有奧硝唑制劑與常用靜脈輸液的配伍研究及報道顯示，配伍后溶液的pH值約 為2. 6?3.0(醫(yī)藥導(dǎo)報，2008,27(10) :1270-1271)，超出了人體的耐受限度，增加了輸注疼 痛及靜脈炎的發(fā)生率。另外，在奧硝唑注射液制備和儲存過程中，pH值對穩(wěn)定性有著直接 的影響，特別是在制備過程中，PH值對奧硝唑注射液有關(guān)物質(zhì)的影響非常明顯。奧硝唑注 射液pH值為4. 0?4. 5時，有關(guān)物質(zhì)增加較多，超過了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的含量限度（1. 5 % )，當(dāng) pH值調(diào)節(jié)至3. 0?3. 5時，有關(guān)物質(zhì)的增加相對較少，因此，奧硝唑注射液只能在較低的pH 值條件下制備，但制得的奧硝唑注射液所引起靜脈炎的幾率卻大大增加（醫(yī)學(xué)綜述，2010， 16(19) :3026-3027)。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)表明，盡管調(diào)低奧硝唑注射液的pH值可以提高奧硝唑在制備過程中的 穩(wěn)定性，但高溫滅菌后，奧硝唑仍然會發(fā)生含量下降，有關(guān)物質(zhì)升高，還需加入丙二醇作為 穩(wěn)定劑。而且，要使奧硝唑注射液保持穩(wěn)定，丙二醇的用量需達(dá)到注射液的30% (體積百分 含量）（北方藥學(xué)，2010,7(5) :14-15)。即使如此，其在貯存過程中有關(guān)物質(zhì)仍明顯增加。
[0005] 因此，現(xiàn)有技術(shù)存在如下難以解決的矛盾：一方面降低奧硝唑注射液的pH值，雖 然可以提高其穩(wěn)定性，但容易引發(fā)靜脈炎等不良反應(yīng)；另一方面提高奧硝唑注射液的PH值 會降低靜脈炎發(fā)生率，但會導(dǎo)致雜質(zhì)增加、穩(wěn)定性變差。尋找一種具有或接近正常生理PH 值、刺激性小不發(fā)生靜脈炎、具有較高的安全性；又具有雜質(zhì)少、純度高的特點的奧硝唑注 射液，是需要本領(lǐng)域技術(shù)人員著力解決的技術(shù)問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中所存在的問題，我們進(jìn)行了大量的試驗探索，發(fā)現(xiàn)添加亞 油酸可以明顯提高奧硝唑注射液的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供了一種藥物組合物。
[0007] 具體而言，本發(fā)明提供了： 一種含有奧硝唑的藥物組合物包括：奧硝唑、丙二醇和亞油酸。
[0008] 所述的藥物組合物，包含以下重量份的成分：奧硝唑1~10重量份，丙二醇0. 1~10 重量份，亞油酸0. 2~0. 5重量份。
[0009] 其中藥物組合物包含以下重量份的成分：奧硝唑5重量份，丙二醇0. 5重量份，亞 油酸0. 2~0. 5重量份。
[0010] 其中藥物組合物包含以下重量份的成分：奧硝唑2. 5重量份，丙二醇0. 1重量份， 亞油酸0.22重量份。
[0011] 其中藥物組合物包含以下重量份的成分：奧硝唑6重量份，丙二醇0. 2重量份，亞 油酸0. 41重量份。
[0012] 其中藥物組合物包含以下重量份的成分：奧硝唑8重量份，丙二醇0. 75重量份，亞 油酸0. 38重量份。
[0013] 所述的組合物與氯化鈉注射液或葡萄糖注射液配伍時的pH值為4. 5?5. 7。
[0014] 一種含有奧硝唑的藥物組合物制備注射液的方法，包括以下步驟： 1) 將1/2處方量的注射用水與處方量的丙二醇混合均勻； 2) 將亞油酸溶解于上述混合液中； 3) 向上述所得溶液中加入處方量奧硝唑，攪拌，使溶解并以注射用水定容至總量； 4) 在上述所得溶液中加入0. 1%的針用活性炭，攪拌吸附，過濾除炭； 5) 以安瓿瓶灌裝上述所得溶液； 6) 注射劑熱壓滅菌，溫度121°C，時間30min ; 7) 燈檢，即得。
[0015] 與現(xiàn)有奧硝唑制劑相比，本發(fā)明通過科學(xué)地控制奧硝唑注射液中各組份的含量配 t匕，特別是添加將活性組份奧硝唑與穩(wěn)定劑亞油酸進(jìn)行合理的組配，僅添加少量的丙二醇， 即可使本發(fā)明的奧硝唑注射液即使經(jīng)高溫滅菌（121°C，30分鐘）后，仍然具有雜質(zhì)含量低 (單雜低于〇. 2 %、總雜低于0. 5 % )，穩(wěn)定性高(高溫40°C，6個月保持穩(wěn)定)，而且與氯化鈉 溶液或葡萄糖溶液配伍時的pH值較高(如pH4. 5?5. 7)而使輸液性疼痛和靜脈炎等不良 反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點。

【具體實施方式】
[0016] 以下通過【具體實施方式】的描述對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限 制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0017] 奧硝唑購自麻城市天安納米化工材料有限公司；丙二醇購自東營市天東生物化工 有限責(zé)任公司；亞油酸購自中化青島實業(yè)有限公司。
[0018] 1、儀器與藥品 高效液相色譜儀（HP1100型，美國惠普公司），DAD檢測器，AgilentChemstation色譜 工作站：YB-2型澄明度檢查儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；DU640型紫外分光光度儀（美國貝 克曼公司）；pHS-3C型數(shù)字酸度計（上海雷磁儀器廠）；WS/08-01型調(diào)溫調(diào)濕箱（杭州藍(lán)天 儀器生產(chǎn)有限公司）；METYLER. AE200型分析天平（瑞士）。
[0019] 2、方法 2. 1用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-冰醋酸（30 :70 :0. 2)為流動相， 檢測波長為317nm，理論板數(shù)按奧硝唑峰計算不低于2500,奧硝唑與相鄰雜質(zhì)的分離度應(yīng) 不小于3。
[0020] 2. 2考察項目及方法 2. 2.1酸度：取本品，依法測定（中國藥典2010年版二部附錄VI H) pH值。
[0021] 2. 2. 2有關(guān)物質(zhì)取本品適量，加流動相稀釋制成每Iml中約含奧硝唑0. 5mg的溶 液，作為供試品溶液；另取2-甲基-5硝基咪唑?qū)φ掌愤m量，加甲醇溶解并稀釋制成每Iml 中含0. 2mg的溶液，作為對照品溶液。分別精密量取供試品溶液Iml與對照品溶液lml，置 同一 20ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋 至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20 μ 1，注入液相色 譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使奧硝唑色譜峰的峰高約為滿量程的20% ;再精密量取供試品溶液 和對照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試 品溶液的色譜圖中如有與2-甲基-5-硝基咪唑保留時間一致的色譜峰，其峰面積不得大于 對照溶液中奧硝唑峰面積的〇. 6倍（0. 3%)，各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對照溶液中奧硝唑 峰面積的1.6倍（0.8%)。
[0022] 2. 2. 3含量測定：精密量取本品適量，用流動相稀釋成每Iml中約含奧硝唑50ug 的溶液，精密量取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧硝唑?qū)φ掌?，精密稱定，加流 動相溶解并定量稀釋成每Iml中約含50ug的溶液，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即 得。
[0023] 處方篩選試驗 按下表處方以及本發(fā)明專利的制備工藝，制備奧硝唑注射液： 表1處方篩選方案

【權(quán)利要求】
1. 一種含有奧硝唑的藥物組合物，其特征在于藥物組合物包括：奧硝唑、丙二醇和亞 油酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物，包含以下重量 份的成分：奧硝唑f10重量份，丙二醇〇.廣1重量份，亞油酸〇. 2?0. 5重量份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物組合物包含以下重量份的成分：奧硝 唑5重量份，丙二醇0. 5重量份，亞油酸0. 2?0. 5重量份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物組合物包含以下重量份的成分：奧硝 唑2. 5重量份,丙二醇0. 1重量份,亞油酸0. 22重量份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物組合物包含以下重量份的成分：奧硝 唑6重量份，丙二醇0. 2重量份，亞油酸0. 41重量份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物組合物包含以下重量份的成分：奧硝 唑8重量份,丙二醇0. 75重量份,亞油酸0. 38重量份。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的組合物與氯化鈉注 射液或葡萄糖注射液配伍時的pH值為4. 5?5. 7。
8. -種含有奧硝唑的藥物組合物制備注射液的方法，其特征在于，該方法包括以下步 驟： 1) 將1/2量的注射用水與丙二醇混合均勻； 2) 將亞油酸溶解于上述混合液中； 3) 向上述所得溶液中加入奧硝唑，攪拌，使溶解并以注射用水定容至總量； 4) 在上述所得溶液中加入0. 1%的針用活性炭，攪拌吸附，過濾除炭； 5) 以安瓿瓶灌裝上述所得溶液； 6) 注射劑熱壓滅菌，溫度121°C，時間30min; 7) 燈檢，即得。
【文檔編號】A61K31/4164GK104510702SQ201310458669
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年10月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月5日
【發(fā)明者】張春苗, 王小雪, 徐璐, 郝昕, 王梅, 董偉 申請人:長春海悅藥業(yè)有限公司