迅速溶解型微針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供短時間內(nèi)溶解，吸收的微針材料，縮短微針的起效時間。微針材料選擇水溶性高分子和單糖類以及2糖類中的1種或幾種糖類的混合物。適合的水溶性高分子，如合成高分子，蛋白質(zhì)，多糖類，或者是這些高分子的混合物。適合的糖類，如葡萄糖，果糖，蔗糖，乳糖中任意1種或者是這些糖類的混合物。
【專利說明】迅速溶解型微針

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明是為了給皮膚表層和/或皮膚角質(zhì)層起修飾性效果和/或機能性效果而制 造的迅速溶解型微針材料的說明。

【背景技術】
[0002] 通常，有效成分進入人體的方式主要有口服和透皮方式。代表性的透皮方式是注 射。但是，注射需要醫(yī)生·護士等專業(yè)技術人員的操作，并且注射伴隨疼痛，還可能傳染艾 滋病和B型肝炎。所以，對很多人來說注射是不受歡迎的方法。近年，利用微針的無痛透皮 技術受到關注（專利文獻1，非專利文獻1)。
[0003] 這里指的有效成分是如藥物或化妝品，給人體投藥之后起改善作用的物質(zhì)。
[0004] 角質(zhì)層是有效成分經(jīng)皮透過的主要屏障，所以，涂布在皮膚表面的有效成分不能 充分透過皮膚。但是，微針具有可以穿刺角質(zhì)層的優(yōu)點，因此有效成分透過率也遠遠高于涂 布法。把上述微針大量集聚在基板上可以制造微針陳列。另外，給微針陳列附加貼附用粘 性膠布和可以維持無菌狀態(tài)的保護膜等各種膠布，即成為使用方便的微針貼劑。
[0005] 這里指的膠布是把粘合劑涂布在薄膜、布或紙的表面而成的粘性貼。
[0006] 利用可在體內(nèi)溶解后被代謝吸收的水溶性高分子作為材料制造微針。即使，微針 在體內(nèi)被折斷，留在體內(nèi)也不會導致醫(yī)療事故。另外，把有效成分添加到水溶性高分子中的 話，刺入皮內(nèi)、皮下的微針在體內(nèi)進行溶解，達成容易給藥的目的（專利文獻2)。
[0007] 特別是，利用透明質(zhì)酸和膠原蛋白等生體溶解性高分子制造的微針刺入到皮膚之 后，體內(nèi)的水分擴散到針體，得到水分的針體變膨脹，然后完全溶解到皮下。因此，溶解在針 體的透明質(zhì)酸和膠原蛋白在皮下呈現(xiàn)抗皺紋效果，并且把溶解在針體內(nèi)的有效成分和有效 物質(zhì)擴散到皮膚內(nèi)（專利文獻3, 4)。
[0008] 選用透明質(zhì)酸等水溶性高分子為主材料制造的微針在皮下進行膨脹和溶解平均 需要3?10小時，主要影響因素是體內(nèi)的水分。所以，使用微針陳列的時候，大多選擇睡前 貼，因此在醫(yī)院和美容院使用此類微針比較困難。另外，以醫(yī)療為目的使用微針時，刺入皮 膚之后溶解也需要很長時間。因此，要改善患者的Q0L需要縮短微針溶解時間。糖尿病患 者使用胰島素微針時，需要短時間內(nèi)降低血糖值。還有，使用疫苗微針時，如果30分鐘內(nèi)在 皮下溶解的話，其使用方便性大幅度得到改善。
[0009] 這里所指微針陳列投藥給皮膚是把微針刺入皮膚之后一定時間內(nèi)保持此狀態(tài)的 意思。
[0010] 我公司在世界上最先開始制造利用微針的商業(yè)性化妝品，并在2008年10月開始 銷售（非專利文獻1)。但是，這種微針進行膨脹和溶解需要較長時間，因此，消費者強烈希 望改善微針的溶解速度，提高有效成分起效時間。
[0011] 配方在微針陳列中的有效成分，也有的是非常昂貴或只能得到微量的成分。因此， 要把高價貴重的有效成分包含于微針中，利用過去的技術制造微針陳列的話，藥物不僅包 含在針體，也包含在基板部。微針刺入皮膚之后，針體部分的有效成分能吸收到體內(nèi)，但存 在于基板部的藥物無法進入體內(nèi)，最終被廢棄，導致高價有效成分利用度降低的結(jié)果。為了 避免高價有效成分的損失，有效成分只包含在微針尖端部為好。
[0012] 使有效成分只包含在微針尖端部的微針制造方法是把微針尖端浸漬在有效成分 水溶液中，使有效成分只粘附在微針尖端部（專利文獻5)。但是，利用過去方法把有效成分 粘附在微針尖端的話，刺入皮膚時粘附部位出現(xiàn)折斷或剝落的現(xiàn)象，導致有效成分不能充 分進入體內(nèi)的結(jié)果。因此，本發(fā)明解決上述諸多問題。
[0013] 【先行技術文獻】
[0014] 【專利文獻】
[0015] 【專利文獻1】特表2002 - 517300號公報
[0016] 【專利文獻2】特開2003 - 238347號公報
[0017] 【專利文獻3】特開2009 - 273872號公報
[0018] 【專利文獻4】特開2010 - 029634號公報
[0019] 【專利文獻5】國際公開第2008/139648號
[0020] 【非專利文獻】
[0021] 【非專利文獻1】權(quán)英淑，神山文男「The Road to the micro needle-market」，藥劑 學，社團法人日本藥劑學會，平成21年9月，第69卷，第4號，p. 272 - 276.


【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明要解決的課題
[0023] 本發(fā)明要解決的課題是，提供迅速溶解，迅速吸收到體內(nèi)的微針，解決上述過去技 術的諸多問題。換言之，研究微針貼劑的設計，提供迅速膨脹和溶解的微針陳列材料。
[0024] 解決課題的手段
[0025] 為了解決上述課題，所發(fā)明的迅速溶解型微針特點是使用水溶性高分子和單糖類 以及2糖類中的1種或幾種糖類的混合物作為材料。
[0026] 水溶性高分子中添加單糖類和2糖類，其含量占上述混合物材料總重量的5?40 重量百分比。使用此材料制造的微針，刺入皮膚之后30分鐘內(nèi)可以溶解。單糖類和2糖類 的總量低于5重量百分比的話，溶解時間的縮短效果不明顯。但是，超過40重量百分比的 話，微針的機械強度降低，很難制造良好的微針，并且，使用微針時，出現(xiàn)不易刺入皮膚內(nèi)的 現(xiàn)象。制造微針時常用的方法是，在常溫下把材料水溶液灌注在模具內(nèi)，干燥之后從模具中 取出即可。但是，隨著微針機械強度的降低，干燥之后不易從鑄模中取出微針。另外，機械 強度較低的微針，刺入皮膚時，出現(xiàn)折斷現(xiàn)象不能進到皮膚。
[0027] 所謂水溶性高分子是指合成高分子，如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇；蛋白質(zhì)，如膠 原蛋白（或是水解膠原蛋白），明膠；多糖類，如透明質(zhì)酸，糊精，右旋糖酐，蛋白聚糖，硫酸 軟骨素鈉；羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素等都是適合的材料。
[0028] 與水溶性高分子混合的單糖類、2糖類是指，葡萄糖，果糖，蔗糖，乳糖，海藻糖等或 其混合物都是適合的材料。其中，最適合的糖類是葡萄糖。
[0029] 使用微針陳列的時候，刺入皮膚內(nèi)的是針體部。因此，針體部的材料是水溶性高分 子和單糖類或2糖類中選擇的1種或者幾種糖類的混合物的時候，微針陳列基板部的材料 不一定與針體部的材料相同。
[0030] 另外，微針中可以添加化妝品材料或藥效成分，特別是高分子藥效成分等。有效成 分的適當添加量是總重量的0. 001 %到20%。上述化妝品的材料可以選用，如抗壞血酸棕 櫚酸酯，鞠酸，傳明酸，油用性甘草提取物，維生素 A衍生物，胎盤提取物，腺苷硫酸鎂等美 白成分；維生素 A，維生素 A酸，維生素 A醋酸酯，維生素 A棕櫚酸酯，EGF，培養(yǎng)細胞提取物， 腺苷等抗皺成分；α -生育酚，維生素 E醋酸酯，辣椒素，壬酸香草酰胺等促進血液循環(huán)的 成分；羥苯基丁酮，月見草提取物，海藻提取物等具有減肥效果的成分；異丙基甲基苯酚， 光敏劑，氧化鋅等抗菌成分；維生素 D2,維生素 D3,維生素 Κ等維生素。
[0031] 上述高分子藥效成分，如生理活性肽類和其衍生物，核酸，寡核苷酸，起疫苗作用 的的各種抗原蛋白，細菌，病毒斷片等。
[0032] 上述生理活性肽類和衍生物，例如，降血鈣素，促腎上腺皮質(zhì)激素，甲狀旁腺激素 (PTH)，hPTH(l - 34)，胰島素，艾塞那肽和艾塞那肽衍生物，胰泌素，催產(chǎn)素，血管緊張素， β -內(nèi)啡肽，胰高血糖素，賴氨加壓素，生長抑素，胃泌素，黃體生成素釋放激素，腦啡肽，神 經(jīng)加壓素，心房鈉尿肽，生長激素，生長素釋放激素，F(xiàn)GF，舒緩激肽，Ρ物質(zhì)，強啡肽，促紅細 胞生成素，促甲狀腺激素，催乳素，干擾素，白細胞介素 ，G - CSF，谷胱甘肽過氧化物酶，超 氧化物歧化酶，去氨加壓素，促生長因子，內(nèi)皮素，以及上述物質(zhì)的鹽類等。抗原蛋白質(zhì)有流 行性感冒病毒抗原，HBs表面抗原，HBe抗原等。
[0033] 添加泛用性有效成分時，先把有效成分溶解在微針材料水溶液中，然后灌注在模 具內(nèi)，并進行干燥，待干燥之后從模具中取出即可。利用這種常用的方法就可以制造含有有 效成分的微針陳列。
[0034] 添加高價的有效成分時，把有效成分包含在整個微針陳列的話，包含在基板部的 有效成分就會損失掉。所以，把有效成分盡量只包含在微針尖端部。但是，只是用把微針尖 端部浸漬在有效成分水溶液的方法來制造有效成分粘附在微針尖端部的微針陳列的話，刺 入皮膚時有效成分粘附部位會出現(xiàn)折斷和剝離的現(xiàn)象，導致有效成分不能充分進入體內(nèi)的 結(jié)果。
[0035] 如果有效成分是水溶液，參考以下方法可以提高有效成分的吸收。先選擇水溶性 高分子和糖類（單糖類或2糖類）的混合物為材料制造微針。再把有效成分溶解在水溶性 高分子和糖類（單糖類或2糖類）的混合物水溶液中，然后把微針尖端部浸漬在有效成分 溶液中，使有效成分粘附在微針尖端部，之后進行干燥即可。使用這種方法制造微針，有效 成分與水溶性高分子和糖類的混合物均包含在微針尖端部。因此，微針和有效成分成一體 化，刺入皮膚時不會出現(xiàn)有效成分剝落的現(xiàn)象，并完全吸收到體內(nèi)。
[0036] 所謂的一體化是，粘附之前的微針尖端部和粘附之后的微針尖端之間不存在明 顯界面。在境界部分，有效成分水溶液溶解部分微針。因此，可認為有效成分具有濃度梯度。 這時，微針材料的組成和用于有效成分水溶液的水溶性高分子和糖類（單糖類或2糖類） 混合物的組成，可以相同也可以相異。如果是同樣的物質(zhì)，可以制造一體化的微針。即使選 用不同水溶性高分子或糖類，也都具有水溶性的話干燥之后界面會完全消失使成一體，使 用時不會出現(xiàn)有效成分剝落的現(xiàn)象。
[0037] 發(fā)明效果
[0038] 如果微針在皮膚內(nèi)迅速溶解，可以大幅度縮短微針陳列的吸收時間。微針在30分 鐘，甚至在15分鐘內(nèi)溶解的話，其使用方法變得更加簡單，并在皮膚?？苹蛎廊菰鹤鳛榛?妝品被廣泛消費者利用。另外，作為醫(yī)療用品被諸多患者利用時，可以大幅度縮短微針吸收 時間，減輕患者的負擔。
[0039] 況且，有效成分包含在微針尖端部成一體化的話，微針刺入皮膚時有效成分不會 剝落，可以有效得利用高價有效成分。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0040] 【圖1】圖1是微針材料水溶液填充在具有凹陷部的微針鑄模時的斷面圖。
[0041] 【圖2】圖2是利用鑄模制造的微針斷面圖。
[0042] 【圖3】圖3是使用前后微針的形狀比較圖。

【具體實施方式】
[0043] 其次，參考附圖詳細說明本發(fā)明的實施例，但是，本發(fā)明不一定限于以下的實施 例。
[0044] 〔實施例1?24以及比較例1?13〕
[0045] (微針陳列的制造法）
[0046] 在實施例1?24以及比較例1?13中記述的微針陳列是使用表1和表2中的材 料制造而成。并且，在實施例11，12,17以及19中補加了后述的有效成分。
[0047] 表1以及表2中所示的水溶性高分子的詳細信息如下。
[0048] 透明質(zhì)酸是KIKK0MANBI0CHEMIFA股份有限公司生產(chǎn)，其分子量是80萬（商品名： FCH - 80LE)，右旋糖酐是購于日本BULK藥品股份有限公司（商品名：右旋糖酐70)，聚乙 烯吡咯烷酮是日本BASF股份有限公司生產(chǎn)（商品名：Kollidonl2PF)，膠原蛋白是Nippi股 份有限公司生產(chǎn)（商品名：RiasShark)，明膠是Nippi股份有限公司生產(chǎn)（商品名：Nippi Highgrade gelatin A P A T)，蛋白聚糖是Biomatec japan股份有限公司生產(chǎn)（商品名： Natural Proteoglycan) 〇
[0049] 表1以及表2中的糖類如單糖類、2糖類，鞠酸，腺苷，維甲酸和α -生育酚，軟 骨素硫酸鈉，聚乙烯醇，羧甲基纖維素鈉，羥乙基纖維素等都是從和光純藥股份有限公司購 買。
[0050] 選用表1和表2中所示的材料，利用圖1中的鑄模制造微針陳列。
[0051] 即，利用光照射感光性樹脂材料的平版印刷術制作所定形狀微針模型，之后進行 電鑄加工所定形狀的具有凹陷部的微針鑄模。圖1表示，鑄模1和在鑄模表面灌注的微針 材料水溶液2。
[0052] 形成微針的凹陷部11是，入口直徑0.2mm，底部直徑0.04mm，深度0.8m的圓錐臺 形狀，并以〇. 6mm的間隔排列成格子狀，每lcm2排成250根。另外，此鑄模1是1邊長10cm 的正方形。
[0053] 圖2表示使用此鑄模制造的微針陳列斷面形狀。每一根微針是，針底面直徑 b0. 2mm，尖端直徑c0. 04mm，高度a0. 8mm的圓錐臺形，并以0. 6mm的間隔排列成格子狀。微 針陳列成圓形的時候，lcm2內(nèi)包含250根微針。以下，此形狀的微針陳列記載為800 - MN。
[0054] 利用相同的方法制造針底面直徑b0. 4mm，尖端直徑c0. 01mm，高度a0. 2mm的圓錐 臺形的微針，以下，記載為200 - MN。同樣，lcm2內(nèi)包含250根微針。
[0055] 并且，在實施例11，12,17以及19中補加了表1中所示的有效成分，如鞠酸，腺苷， 維甲酸和α -生育酚。首先，把微針材料混合物用水溶解，使固體含量在5?20%。然后 把有效成分，如鞠酸，腺苷，維甲酸和α -生育酚用少量乙醇溶解，并添加到微針材料水溶 液中進行混合。在室溫下把上述混合液澆鑄在具有凹陷部的鑄模內(nèi)，蒸發(fā)水分進行干燥之 后剝離就可制造微針陳列。微針陳列切成直徑lcm的圓形。
[0056] 上述微針陳列貼附在直徑2cm的圓形，涂有粘合劑的厚度16 μ m PET表面，即可制 造微針貼劑。
[0057] (微針陳列人體內(nèi)溶解性試驗）
[0058] 參考表1，2中所示的各種水溶性高分子和糖類的組合，制造微針陳列，并有4名受 試者使用此微針陳列。所謂使用微針是微針刺入皮膚之后，一定時間保持此狀態(tài)。200 - 麗的受試部位是臉部，800 -麗的受試部位是上臂。關于200 -麗的試驗，使用15分鐘 之后取出微針陳列，用顯微鏡觀察微針的溶解程度。4名受試者中至少有1名受試者的微針 溶解不完全的話，進行復試，并觀察30分鐘之后的溶解程度。關于800 -麗的試驗，使用 30分鐘之后取出微針陳列，用顯微鏡觀察微針的溶解程度。結(jié)果分為「完全溶解」或「不完 全溶解」，表1的結(jié)果表示4人中微針完全溶解的人數(shù)百分比。如果，表示成3/4是指4人 中3人出現(xiàn)完全溶解現(xiàn)象。并且，「完全溶解」是指刺入皮膚內(nèi)的針體完全溶解并消失，「不 完全溶解」是指試驗結(jié)束仍殘留一部分針體。
[0059] 表1是實施例的組成以及結(jié)果，表2是比較例的組成以及結(jié)果。表1所示，本發(fā)明 中的微針大概30分鐘內(nèi)完全溶解。
[0060] 并且，在表1，2中糖類的添加量是水溶性高分子+糖類材料總重量的重量百分比。 有效成分K表示鞠酸，A表示腺苷，R表示維甲酸，V表示α -生育酚，添加量是材料（水溶 性高分子+糖類）總重量的重量百分比。另外，*表示不能制造良好的微針陳列和不能用 于皮膚試驗的意思。
[0061] 圖3表示使用前后微針形狀變化的比較。Α是微針200 -麗刺入皮膚之前的照 片。B是200 - MN刺入皮膚之后出現(xiàn)「不完全溶解」現(xiàn)象時的照片。C是200 - MN刺入皮 膚后出現(xiàn)「完全溶解」現(xiàn)象時的照片。D是微針800 - MN刺入皮膚之前的照片。E是800 - MN刺入皮膚后出現(xiàn)「不完全溶解」現(xiàn)象時的照片。F是800 - MN刺入皮膚后出現(xiàn)「完全溶 解」現(xiàn)象時的照片。
[0062]【表1】
[0063] 微針陳列人體內(nèi)溶解性試驗實施例
[0064]

【權(quán)利要求】
1. 一種微針，其特征在于，選用水溶性高分子和，單糖類以及2糖類中的1種或幾種糖 類的混合物作為微針材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的微針，其特征在于，上述糖類混合物占微針材料總重量的5? 40重量百分比。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微針，其特征在于，微針刺入皮膚之后30分鐘內(nèi)溶解。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3中任一項所述的微針，其特征在于，上述糖類是，葡萄糖，果糖， 蔗糖，乳糖，海藻糖，以及這些糖類的混合物中選擇的1種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的微針，其特征在于，上述糖類是葡萄糖。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?3中任一項所述的微針，其特征在于，上述水溶性高分子是，合成 高分子，蛋白質(zhì)，多糖類，或者是這些水溶性高分子的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的微針，其特征在于，上述水溶性高分子是，聚乙烯吡咯烷酮， 聚乙烯醇，膠原蛋白，明膠，透明質(zhì)酸（鈉），糊精，右旋糖酐，蛋白聚糖，軟骨素硫酸鈉，羧甲 基纖維素鈉，羥乙基纖維素中任意1種或者是其混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的微針，其特征在于，微針陳列的微針尖端部粘附有效成分的 時候，先把有效成分溶解在水溶性高分子和單糖類或2糖類的混合物的水溶液中，然后把 微針尖端部浸漬在該有效成分水溶液中，使有效成分粘附在微針尖端成一體化。
9. 一種采用水溶性高分子和，以葡萄糖為主的單糖類或2糖類或者是兩者的混合物為 材料的微針陳列的迅速溶解方法。
【文檔編號】A61L31/00GK104066475SQ201380005852
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2013年2月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月17日
【發(fā)明者】權(quán)英淑, 神山文男 申請人:考司美德制藥株式會社