用于治療唾液酸缺乏的方法和制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療需要其的個體中唾液酸缺乏的口服制劑，其包含治療有效量的唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
【專利說明】用于治療唾液酸缺乏的方法和制劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年1月18日提交的標題為"Methods and Formulations for Treating Sialic Acid Deficiencies"的美國臨時申請 No. 61/588, 069,以及 2012 年 10 月 4 日提交的標題為"Methods and Formulations for Treating Sialic Acid Deficiencies" 的美國臨時申請No. 61/709, 549的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。對于所有目的，這些申請的內(nèi)容以其整體 援引加入本文。
[0003] 背景
[0004] 唾液酸（SA)是含有凈負電荷的糖。它一般出現(xiàn)在N-聚糖、0-聚糖和鞘糖脂（神 經(jīng)節(jié)苷脂）的末端支鏈，并且有時出現(xiàn)在GPI錨的加帽（capping)側(cè)鏈。細胞表面分子的 唾液酸修飾在諸如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、細胞粘附調(diào)節(jié)和信號轉(zhuǎn)導的許多生物現(xiàn)象中發(fā)揮作 用。諸如遺傳性包涵體肌?。℉IBM或2型HIBM)、Nonaka肌病和有鑲邊空泡遠端肌?。―MRV) 的唾液酸缺乏病癥是由唾液酸產(chǎn)生減少導致的臨床疾病。
[0005] HIBM是由唾液酸合成途徑中的生物合成不足導致的罕見常染色體隱性神經(jīng)肌肉 病癥。Eisenberg等人，Nat. Genet. 29 :83-87 (2001)。所述疾病通常在20-40的年齡表現(xiàn) 諸如足下垂和緩慢進行性肌肉無力和萎縮?；颊呖赡茉谧阆麓剐凶撸╳alking with foot drop)、抓握、手的使用和吞咽中遭受困難。所述疾病是進行性的；大多數(shù)受折磨的個體在 二十至三十年內(nèi)喪失活動能力并且依賴輪椅（wheelchair-confined)。沒有可用的治療方 法。
[0006] 伊朗-猶太人遺傳隔離的研究確定與HIBM相關(guān)的突變的位置為染色體9pl2_13。 Argov等人，Neurology 60:1519-1523(2003)。經(jīng)鑒別導致HIBM的突變在基因GNE中，該 基因編碼雙功能酶m)P-N-乙酰葡糖胺-2-差向異構(gòu)酶/N-乙酰甘露糖胺激酶（GNE/MNK)。 Eisenberg等人，Nat. Genet. 29 :83-87(2001) oDMRV是日本人變體，它與HIBM等位。Nishino 等人，Neurology59 :1689-1693(2002)。
[0007] 圖1中描述了生物合成步驟和GNE/MNK反饋調(diào)節(jié)。在復合糖上產(chǎn)生唾液酸需要 將N-乙酰葡糖胺（與其載體核苷酸糖UDP綴合）轉(zhuǎn)化成唾液酸。唾液酸隨后進入細胞核， 在這里與其核苷酸糖載體CMP綴合產(chǎn)生CMP-唾液酸，將CMP-唾液酸用作細胞中的糖基化 反應的供體糖。CMP-唾液酸是已知的GNE/MNK活性調(diào)節(jié)劑。Jay等人，Gene Reg. & Sys. Biol. 3 :181-190(2009)。HIBM患者經(jīng)由GNE/MNK酶的唾液酸產(chǎn)生不足，所述酶參與該序列 的前兩步。在不同種族背景的HIBM患者中已經(jīng)報告接近二十種GNE突變，在伊朗猶太人和 日本人中有建立者效應。Broccolini等人，Hum. Mutat. 23 :632(2004)。
[0008] 由于唾液酸的生成是該突變導致疾病的關(guān)鍵原因，在該通路遺傳性阻礙后替代 代謝物理論上能夠減輕唾液酸缺乏的癥狀。Jay等人，Gene Reg. and Sys. Biology 3: 181-190(2009)。然而實際上，在體內(nèi)給藥一種或多種在唾液酸生物合成途徑中的化合物是 重大的挑戰(zhàn)。這些化合物具有非?？斓那宄俾什⑶以谒鼈兡軌虮淮x之前在尿中排泄。 [0009]發(fā)明概述
[0010] 本發(fā)明提供治療需要其的個體中唾液酸缺乏的方法，其包括口服給藥唾液酸或其 藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中所述方法在大于約四小時的時間提供治療有效量 的唾液酸。
[0011] 在本發(fā)明的一些實施方案中，所述唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯 在緩釋制劑中。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物 或酯在緩釋制劑和速釋制劑兩者中。
[0012] 在本發(fā)明的一些實施方案中，所述方法在給藥間隔期間穩(wěn)態(tài)時提供的平均Cmin唾 液酸為至少約〇· llmcg/ml。
[0013] 在本發(fā)明的一些實施方案中，所述方法在給藥間隔期間穩(wěn)態(tài)時提供的唾液酸的平 均血楽濃度為至少約0· 16mcg/ml。
[0014] 在本發(fā)明的一些實施方案中，所述方法在給藥間隔期間穩(wěn)態(tài)時提供的唾液酸的平 均血漿濃度比在給藥所述唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯之前的個體中的唾 液酸的平均血漿濃度高至少約50%。
[0015] 在本發(fā)明的一些實施方案中，所述方法在進食條件下給藥所述緩釋制劑比在禁食 條件下給藥提供改善的吸收曲線。
[0016] 在所述方法的一些實施方案中，所述唾液酸缺乏是與唾液酸缺乏相關(guān)的肌病。
[0017] 在所述方法的一些實施方案中，所述唾液酸缺乏是與唾液酸缺乏相關(guān)的肌病。在 一些實施方案中，所述與唾液酸缺乏相關(guān)的肌病是遺傳性包涵體肌病（HIBM)、Nonaka肌病 和/或有鑲邊空泡遠端肌病（DMRV)。
[0018] 在所述方法的一些實施方案中，所述緩釋制劑為固體基質(zhì)形式。
[0019] 附圖簡述
[0020] 圖1提供胞內(nèi)唾液酸代謝圖。
[0021] 圖2顯示唾液酸的粒度分布。
[0022] 圖3顯示ProCR唾液酸250mg最終摻混物的粒度分布圖。
[0023] 圖4顯示直接壓片的唾液酸250mg和325mg緩釋（SR)片劑的溶出曲線 (dissolution plot)〇
[0024] 圖5顯示唾液酸325mg和500mg緩釋（SR)未包衣片劑的溶出曲線（dissolution profile) 〇
[0025] 圖6顯示唾液酸325mg和500mg緩釋（SR)包衣片劑的溶出曲線。
[0026] 圖7顯示ManNAc 325mg片劑的溶出曲線。
[0027] 圖8顯示IV或口服給藥后比格犬血清中唾液酸相對于時間的個體濃度。（A和B) 給藥TA-I膠囊劑后的濃度；（C)給藥TA-2片劑后的濃度；(D)給藥TA-3片劑后的濃度；(E) 給藥TA-4片劑后的濃度；(F)給藥TA-5片劑后的濃度；(G和H)靜脈內(nèi)給藥TA-6后的濃 度。
[0028] 圖9顯示在犬中單次劑量的SA-ER相對于SA API的藥物代謝動力學數(shù)據(jù)-口服 給藥SA-ER片劑的血清中唾液酸的交叉研究。
[0029] 圖10顯示在犬中重復給藥SA-ER的結(jié)果：第0天到第7天?？诜o藥SA-ER片劑 (1625mg TID)的血清中組平均（Gp平均）唾液酸濃度。在7天的時間里發(fā)生一定程度的蓄 積。
[0030] 圖11顯示在犬中口服給藥SA-ER的交叉研究中尿液SA排泄的比較-各個犬在24 小時的時間內(nèi)的排泄水平。三個口服給藥劑量水平相對于API相對于7天給藥的最后一天。
[0031] 圖12顯示平均總尿液SA排泄比較-在給藥后/期間24小時內(nèi)尿液中的總唾液 酸。單次劑量與API以及重復給藥第七天比較。
[0032] 圖13顯示與實施例7的ER-SA人臨床試驗相關(guān)的研究方案。
[0033] 圖14顯示由六位不同的人患者的單次劑量ER-SA給藥（650mg)得到的藥物代謝 動力學數(shù)據(jù)?？招膱A（open circle)表示進行基線監(jiān)測的第一天；實心圓（closed circle) 表示禁食下給藥單次劑量的第二天。血清游離唾液酸濃度以μ g/mL計。
[0034] 圖15顯示由六位不同的人患者的單次劑量ER-SA給藥（1，950mg)得到的藥物代 謝動力學數(shù)據(jù)?？招膱A表示進行基線監(jiān)測的第一天；實心圓表示禁食下給藥單次劑量的第 二天。血清游離唾液酸濃度以μ g/mL計。
[0035] 圖16顯示由兩位不同的人患者的單次劑量ER-SA給藥（2, 925mg)得到的藥物代 謝動力學數(shù)據(jù)。空心圓表示進行基線監(jiān)測的第一天；實心圓表示禁食下給藥單次劑量的第 二天。血清游離唾液酸濃度以μ g/mL計。
[0036] 圖17顯示由一位人患者的單次劑量ER-SA給藥（4, 825mg)得到的藥物代謝動力 學數(shù)據(jù)?？招膱A表示進行基線監(jiān)測的第一天；實心圓表示禁食下給藥單次劑量的第二天。 血清游離唾液酸濃度以μ g/mL計。
[0037] 圖18顯示由六位不同的人患者的ER-SA重復給藥（650x3 ;1，950mg)得到的藥物 代謝動力學數(shù)據(jù)?？招膱A表示進行基線監(jiān)測的第一天；實心圓表示每天三次分開給藥的7 天的最后一天的數(shù)據(jù)。血清游離唾液酸濃度以μ g/mL計。
[0038] 圖19顯示由五位不同的人患者的ER-SA重復給藥（975x3 ;2, 925mg)得到的藥物 代謝動力學數(shù)據(jù)。空心圓表示進行基線監(jiān)測的第一天；實心圓表示每天三次分開給藥的7 天的最后一天的數(shù)據(jù)。血清游離唾液酸濃度以μ g/mL計。
[0039] 圖20是I期臨時（interim)安全性研究給藥方案的圖示。
[0040] 圖21顯示描繪在單次劑量水平（禁食和進食狀態(tài)）下的平均游離唾液酸濃度的 圖表。顯示65〇1^、195〇11^、292511^、487511^和600〇11^劑量水平的個體平均？1(曲線以比較 禁食、進食和基線SA水平。650mg、1950mg、2925mg和6000mg的圖（Panel)有相同大小的 y軸，但是4875mg的圖有更大的y軸（由于取得的更高的水平）。各世代中個體的基線曲 線以空心圓表示，禁食水平為黑色圓，并且進食曲線為灰色圓。個體組（禁食和進食狀態(tài)二 者）第1天的基線唾液酸水平在同一軸上圖示呈現(xiàn)以便可對治療前和治療后的唾液酸水平 進行目測比較。6000mg組給藥500mg片劑，而其余劑量組給藥325mg片劑。
[0041] 圖22為描繪在不同單次劑量水平（禁食狀態(tài)）下的平均游離唾液酸濃度的圖表。 顯示650mg、1950mg、2925mg、4875mg和6000mg劑量水平（禁食狀態(tài)）下的平均PK曲線和 標準偏差。6000mg組給藥500mg片劑，而其余劑量組給藥325mg片劑。
[0042] 圖23為描繪在不同單次劑量水平（進食狀態(tài)）下的平均游離唾液酸濃度的圖表。 顯示650mg、1950mg、2925mg、4875mg和6000mg劑量水平（進食狀態(tài)）下的平均PK曲線和 標準偏差。6000mg組給藥500mg片劑，而其余劑量組給藥325mg片劑。
[0043] 圖24A-F顯示描繪在不同的重復劑量水平下的血清游離唾液酸濃度的圖表。
[0044] 圖25顯示描繪通過給藥唾液酸緩釋制劑持續(xù)4天，然后給藥唾液酸緩釋制劑加唾 液酸速釋制劑持續(xù)4天的血清游離唾液酸濃度的圖表。
[0045]圖26顯示描繪通過給藥唾液酸緩釋制劑持續(xù)4天，然后給藥唾液酸緩釋制劑加唾 液酸速釋制劑持續(xù)4天的血清游離唾液酸濃度的圖表。
[0046] 發(fā)明詳述
[0047] 本申請?zhí)峁┌环N或多種在唾液酸生物合成途徑中的化合物或其衍生物的緩 釋藥物制劑以及利用所述緩釋藥物制劑治療和預防唾液酸缺乏的方法。本發(fā)明涉及設計用 于底物替代的方法，它為患有唾液酸缺乏的個體提供穩(wěn)定和恒定的日間與夜間替代，而在 廣泛的基因型和多種組織中沒有高濃度波峰。本發(fā)明可以通過使用緩釋制劑和一種或多種 代謝物（包括代謝物的組合）的組合最優(yōu)地實現(xiàn)這種底物替代和治療益處。
[0048]應理解，所述描述是指并且包括有效量的活性劑（如本文中提供的化合物），其包 括但不限于在標題"治療劑"下所包括的化合物。因此，應理解，本文中詳述的任意緩釋制 劑可以包含有效量的治療劑，如有效量的唾液酸或其藥學上可接受的鹽。
[0049] 定義
[0050] 術(shù)語" 口服給藥"和"口服攝取"是指用于向個體口服遞送藥物組合物并且使藥物 制劑在患者的胃腸道（包括胃腸道的胃部，即胃）沉積的所有常規(guī)形式。因此，舉例來說， 口服給藥和口服攝取包括實際攝取固體或液體藥物組合物、經(jīng)口灌胃（oral gavage)等。
[0051] 本文中使用的術(shù)語"治療"（"treating"和"treatment"）是指用于獲得包括臨 床結(jié)果的有益的或期望的結(jié)果的方法。為了本發(fā)明的目的，有益的或期望的臨床結(jié)果包括 但不限于以下的一種或多種：降低由疾病導致的一種或多種癥狀的嚴重性和/或頻率、減 小疾病范圍、使疾病穩(wěn)定（例如防止或延緩疾病惡化）、延緩或減緩疾病進展、改善疾病況 態(tài)、增加唾液酸、唾液酸化前體CMP-唾液酸的產(chǎn)生（例如增加胞內(nèi)唾液酸的產(chǎn)生）以及恢 復肌肉及其它蛋白質(zhì)中的唾液酸化水平、降低治療疾病所需的一種或多種其它藥物的劑量 和/或提高生活質(zhì)量。用本文中描述的制劑"治療"患者包括管理個體以抑制疾病或病況 或者使其消退。
[0052] "預防"或"預防治療" "或預防性治療"是指預防癥狀和/或其潛在起因的出現(xiàn)， 例如，預防易患（例如由于遺傳素質(zhì)、環(huán)境因素、易感疾病或病癥等有更高的風險）疾病或 病況的患者的疾病或病況。預防包括肌肉中的慢性疾病變化不可逆的HIBM肌病，并且動物 模型數(shù)據(jù)表明預防的治療益處。
[0053] 本文中使用的"延緩"疾病進展表示延遲、阻礙、減緩、阻滯、穩(wěn)定和/或推遲疾病 的發(fā)展。取決于疾病史和/或被治療的個體，這種延緩可以有不同的時間長度。
[0054] 本文中使用的"有風險"的個體是有罹患唾液酸缺乏風險的個體。"有風險"的個 體可以有或可以沒有可檢測的疾病，并且在本文中描述的治療方法之前可以表現(xiàn)或可以不 表現(xiàn)可檢測的疾病。"有風險"表示個體有一種或多種所謂的風險因素，這些風險因素是本 文中描述的與罹患唾液酸缺乏有關(guān)的可測量的參數(shù)。與沒有這些風險因素的個體相比，具 有一種或多種這些風險因素的個體罹患唾液酸缺乏的可能性更高。
[0055] 術(shù)語"有效量"是指足以得到期望的治療結(jié)果的量的一種或多種在唾液酸生物合 成途徑中的化合物的量。有效量可以包含在一次或多次劑量內(nèi)，即為了達到期望的治療終 點，可能需要單次劑量或多次劑量。
[0056] "治療有效量"是指足以產(chǎn)生期望的治療結(jié)果（例如降低疾病或病況的嚴重性）的 一種或多種在唾液酸生物合成途徑中的化合物的量。在一個實施方案中，治療有效量是指 唾液酸的治療有效血漿濃度。"預防有效量"是指當向易感個體和/或可能罹患疾病或病況 的個體給藥時足以防止或降低將來疾病或病況的嚴重性的包含一種或多種在唾液酸生物 合成途徑中的化合物的藥物制劑的量。
[0057] 術(shù)語"緩釋"是指含有藥物的制劑或其部分，其中所述藥物的釋放不是立即的，即 給藥"緩釋"制劑不會導致藥物向吸收池（absorption pool)的速釋。一般來講，本文中使 用的術(shù)語"緩釋"包括控釋制劑、持續(xù)釋放制劑和延遲釋放制劑。
[0058] "藥學上可接受的"表示材料不是生物學上或其它方面上不希望的，即可以將所述 材料摻入向患者給藥的藥物組合物且未導致任何顯著的不期望的生物學效應或與它含有 的任何所述組合物的其它組分以有害的方式相互作用。當術(shù)語"藥學上可接受的"是用于 指藥用載體或賦形劑時，它表示所述載體或賦形劑符合毒理學和生產(chǎn)測試所要求的標準或 其包括在由美國食品和藥品管理局制定的非活性成分指南中。
[0059] 術(shù)語"病癥"或"疾病"在本文中可互換使用，其是指身體或其器官和/或組織之 一的狀態(tài)的任何改變，中斷或擾亂器官功能和/或組織功能的效能（例如導致器官功能障 礙）和/或?qū)加兴黾膊〉膫€體導致諸如不適、功能障礙、痛苦的癥狀或甚至死亡。
[0060] 術(shù)語"個體"或"患者"是指動物（例如哺乳動物）并且包括但不限于人、牛、馬、 貓、犬、嚙齒動物或靈長類動物。所述個體優(yōu)選是人。
[0061] 本文中使用的術(shù)語"衍生物"包括衍生物、類似物、前藥和非天然的前體。
[0062]術(shù)語"藥學上可接受的鹽"是指保留化合物的生物有效性的鹽，并且其不是生物學 上或其它方面不期望的。
[0063]本文中對"約"某值或參數(shù)的引用包括（并且描述）針對所述值或參數(shù)本身的變 體。例如，對"約X"的描述包括對"X"的描述。
[0064]除非上下文另有明確規(guī)定，否則在本文和所附的權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式 "a"、"an"和"the"包括復數(shù)指示物。應理解，本文中描述的本發(fā)明的實施方案、方面和變體 包括"包含/包括"、"由...組成"和/或"基本上由...組成"的實施方案、方面和變體。 [0065]藥物代謝動力學參數(shù)描述活性劑（即游離唾液酸）隨時間的體內(nèi)特征，諸如血漿 濃度（c)、Cmax、C n、C24、Tmax和AUC。"Cmax"是在最大濃度點時測量的血漿中活性劑的濃度。 "C n"是給藥后約η小時測量的血漿中活性劑的濃度。"C24"是給藥后約24小時測量的血漿 中活性劑的濃度。術(shù)語"T max "是指給藥活性劑后測量的血漿中活性劑的濃度最高時的時間。 "AUC"是測量的活性劑的濃度（通常是血漿濃度）（逐時間點測量）相對于時間的圖的曲線 下面積。例如AUCV t是從時間0到時間t的血漿濃度相對于時間的曲線下面積。AUCchoJ^ AUCchinf是從時間0到時間無限大計算的血漿濃度相對于時間的曲線下面積。
[0066] 緩釋制劑
[0067]本文中提供包含作為治療劑的一種或多種在唾液酸生物合成途徑中的化合物或 其衍生物或上述的藥學上可接受的鹽的緩釋藥物制劑。在一個實施方案中，所述緩釋藥物 制劑包含本文中詳述的治療劑和聚合物。包含治療劑和聚合物的緩釋制劑還可包含一種 或多種其它組分，諸如任意一種或多種稀釋劑、賦形劑、抗氧化劑、潤滑劑、著色劑、粘合劑、 崩解劑等。應理解，以下對包含一種或多種在唾液酸生物合成途徑中的化合物或其衍生物 的緩釋藥物制劑的提及和描述是示例性的，并且該描述同樣適用于并且包括包含任意一種 或多種在唾液酸生物合成途徑中的化合物的緩釋藥物制劑。還應理解，以下對包含任意一 種或多種在唾液酸生物合成途徑中的化合物的衍生物的提及和描述是示例性的，并且該描 述同樣適用于并且包括包含任意一種或多種在所述唾液酸生物合成途徑中的衍生物、類似 物、前藥和/或非天然前體化合物的緩釋藥物制劑。
[0068] 在一個變體中，所述緩釋制劑包含唾液酸或其藥學上可接受的鹽（作為治療劑）。 在另一個變體中，所述緩釋制劑包含MaNAc或其藥學上可接受的鹽（作為治療劑）。在另一 個變體中，所述緩釋制劑包含唾液酸或其藥學上可接受的鹽和MaNAc或其藥學上可接受的 鹽（作為治療劑）。在另一個變體中，所述緩釋制劑包含一種或多種在唾液酸生物合成途徑 中的化合物的前藥，諸如唾液酸的前藥或其藥學上可接受的鹽（作為治療劑）。在另一個變 體中，所述緩釋制劑包含唾液酸或其藥學上可接受的鹽（作為治療劑）并且還包含水膠體 聚合物，陰離子、PH依賴性凝膠形成共聚物和水溶脹性、非pH依賴性聚合物，并且任選地還 包含潤滑劑和/或賦形劑。在一個特定變體中，所述緩釋制劑包含唾液酸或其藥學上可接 受的鹽、卡拉膠、藻酸鈉以及羥丙甲纖維素或聚環(huán)氧乙烷。在另一個變體中，所述緩釋制劑 包含唾液酸或其藥學上可接受的鹽、卡拉膠、藻酸鈉、羥丙甲纖維素或聚環(huán)氧乙烷、硬脂酸 鎂和微晶纖維素以及膠體二氧化硅。在一方面，所述緩釋制劑是表E的制劑。在另一方面， 所述緩釋制劑是表8的制劑。在另一方面，所述緩釋制劑是實施例6的制劑。在另一方面， 所述緩釋制劑是實施例7的制劑。
[0069] 治療劑
[0070] 認為唾液酸或在唾液酸生物合成途徑中的化合物或其衍生物或任意上述的藥學 上可接受的鹽的給藥可以作為治療劑（例如作為底物替代）對患有或懷疑患有唾液酸缺乏 病癥的個體給藥。本文中提供包含這樣的化合物或其藥學上可接受的鹽（作為治療劑）的 緩釋制劑。在一方面，所述唾液酸或在唾液酸生物合成途徑中的化合物或其衍生物或任意 上述的藥學上可接受的鹽是唾液酸或其藥學上可接受的鹽。在一方面，本文中詳述的任意 緩釋制劑可以包含有效量的治療劑，如有效量的唾液酸或其藥學上可接受的鹽。
[0071] 在一個變體中，在唾液酸生物合成途徑中的化合物或其衍生物是處于所述唾液酸 生物合成途徑中的ManNAc或其下游的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個特定變體中， 所述治療劑是處于所述唾液酸生物合成途徑中的ManNAc或其下游的化合物或其藥學上可 接受的鹽，并且其在圖1中描述。
[0072] 在另一個變體中，在唾液酸生物合成途徑中的化合物或其衍生物是處于所述唾液 酸生物合成途徑中的CMP-唾液酸或其上游的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個特定 變體中，所述治療劑是處于所述唾液酸生物合成途徑中的CMP-唾液酸或其上游的化合物 或其藥學上可接受的鹽，并且其在圖1中描述。在一個這樣的變體中，所述在唾液酸生物合 成途徑中的化合物或其衍生物不包括葡萄糖或其藥學上可接受的鹽。
[0073] 在一個特定變體中，在一個變體中的所述在唾液酸生物合成途徑中的化合物或其 衍生物是符合以下條件的化合物或其藥學上可接受的鹽：（i)處于所述唾液酸生物合成途 徑中的ManNAc或其下游，以及（ii)處于所述唾液酸生物合成途徑中的CMP-唾液酸或其上 游。在一個這樣的變體中，所述化合物是圖1中描述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0074] 在唾液酸生物合成途徑中的化合物或其衍生物包括但不限于甘露糖胺、N-乙酰甘 露糖胺（ManNAc)、ManNac_6_憐酸醋（ManNAc-6-P)、UDP_GlcNAc、N_ 乙醜神經(jīng)氛酸（NeuAc)、 NeuAc-9-磷酸酯（NeuAc-9-P)、唾液酸（即5-N-乙酰神經(jīng)氨酸）、CMP-唾液酸和/或其衍 生物或上述的藥學上可接受的鹽。
[0075] 在一些實施方案中，所述一種或多種在唾液酸生物合成途徑中的化合物或其衍生 物包括N-乙酰神經(jīng)氨酸（NeuAc)或其衍生物。這樣的NeuAc或其衍生物的結(jié)構(gòu)包括但不 限于由下式定義的那些：
【權(quán)利要求】
1. 治療需要其的個體中唾液酸缺乏的方法，其包括口服給藥唾液酸或其藥學上可接受 的鹽、溶劑合物或酯，其中所述方法在大于約四小時的時間提供治療有效量的唾液酸。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯在緩釋 制劑中。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯在緩釋 制劑和速釋制劑兩者中。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯以每天 具有一個或多個給藥間隔的規(guī)律給藥方案給藥。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯每天給 藥二次。
6. 權(quán)利要求5的方法，其在大于約八小時的時間提供治療有效量的唾液酸。
7. 權(quán)利要求5的方法，其在大于約十二小時的時間提供治療有效量的唾液酸。
8. 權(quán)利要求5的方法，其在所述給藥間隔期間穩(wěn)態(tài)時提供的平均Cmin唾液酸為至少約 0·llmcg/ml 〇
9. 權(quán)利要求5的方法，其在所述給藥間隔期間穩(wěn)態(tài)時提供的唾液酸的平均血漿濃度為 至少約 0· 16mcg/ml。
10. 權(quán)利要求5的方法，其在所述給藥間隔期間穩(wěn)態(tài)時提供的唾液酸的平均血漿濃度 比在給藥所述唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯之前的所述個體中的唾液酸的 平均血漿濃度高至少約50%。
11. 權(quán)利要求5的方法，其提供的穩(wěn)態(tài)時的唾液酸的血漿濃度曲線使得在所述給藥間 隔期間的唾液酸的最小血漿濃度是在所述給藥間隔期間的最大血漿濃度的至少約35%。
12. 權(quán)利要求5的方法，其在進食條件下給藥所述緩釋制劑比在禁食條件下給藥提供 改善的吸收曲線。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中在禁食狀態(tài)下測定的平均C_高于在進食狀態(tài)下測定的 平均Cmax。
14. 權(quán)利要求12的方法，其中在進食狀態(tài)下測定的平均T_高于在禁食狀態(tài)下測定的 平均Tmax。
15. 權(quán)利要求5的方法，其中每天給藥的唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯 的總量為約650mg至約12000mg。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中每天給藥的唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或 酯的總量為約1950mg至約12000mg。
17. 權(quán)利要求1的方法，其中所述唾液酸缺乏是與唾液酸缺乏相關(guān)的肌病。
18. 權(quán)利要求17的方法，所述與唾液酸缺乏相關(guān)的肌病是遺傳性包涵體肌?。℉IBM)、 Nonaka肌病和/或有鑲邊空泡遠端肌?。―MRV)。
19. 權(quán)利要求2的方法，其中所述緩釋制劑為固體基質(zhì)形式。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述固體基質(zhì)形式是壓制片劑。
21. 權(quán)利要求19的方法，其中所述緩釋制劑包含 約25%至約50% w/w的唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯； 約20%至約40% w/w的一種或多種水溶脹性、非pH依賴性聚合物或者一種或多種水 凝膠形成聚合物； 約15%至約30% w/w的一種或多種陰離子、pH依賴性、凝膠形成聚合物；和 約3%至約8% w/w的一種或多種水膠體聚合物或者一種或多種陽離子聚合物。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述緩釋制劑包含 約25%至約50% w/w的唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯； 約20 %至約30% w/w的羥丙甲纖維素； 約3 %至約8 % w/w的卡拉膠；和 約20 %至約25% w/w的藻酸鈉。
23. 權(quán)利要求21的方法，其中所述緩釋制劑包含 約25%至約50% w/w的唾液酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯； 約20%至約30% w/w的聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷中的至少一種； 約3 %至約8 % w/w的卡拉膠；和 約20 %至約25% w/w的藻酸鈉。
【文檔編號】A61K31/196GK104271125SQ201380015020
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月18日
【發(fā)明者】E·D·卡基 申請人:奧特吉尼克斯制藥公司