穩(wěn)定性提高的并包含氨氯地平和氯沙坦的復合組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有氨氯地平和氯沙坦的復合組合物，該復合組合物通過包含抗氧化劑而具有提高的穩(wěn)定性。
【專利說明】穩(wěn)定性提高的并包含氨氯地平和氯沙坦的復合組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用抗氧化劑穩(wěn)定的包含氨氯地平和氯沙坦的組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 由于高血壓是危及生命的冠狀動脈疾?。ㄖT如中風、心臟衰竭、心肌梗塞等）的主 要危險因素和心血管并發(fā)癥（諸如腎衰竭）的一個原因，所以重要的是穩(wěn)定地控制血壓，而 不是治愈高血壓本身。因此，需要長期給藥降壓藥，所以患者慎于選擇藥物。對于高血壓的 穩(wěn)定治療，治療機制不同的兩種或多種藥物的組合相比于單一藥物可以發(fā)揮更好的預防作 用和治療作用。此外，兩種或多種不同藥物的組合治療降低了單一藥物的劑量，并因此降低 了長期給藥藥物時可能發(fā)生的副作用。
[0003] 根據(jù)作用機制，在治療高血壓中使用的藥物通常被分類為：利尿劑、交感神經(jīng)阻斷 劑和血管擴張劑。根據(jù)作用機制，當前使用的大多數(shù)血管擴張劑又被分為：ACE(血管緊張 素轉(zhuǎn)換酶）抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑（ARB)和鈣通道阻滯劑。
[0004] 氨氯地平是用于降低血壓和治療心絞痛胸痛的二氫吡啶類OHP)鈣通道阻滯劑。 一旦被吸收，氨氯地平則通過使動脈平滑肌放松來降低血壓，這降低總外周阻力，并因此降 低血壓和增加心肌的血流量。氨氯地平作為多種鹽進行市售，諸如苯磺酸鹽、馬來酸鹽、右 旋樟腦磺酸鹽等，其中苯磺酸氨氯地平占優(yōu)勢。
[0005] 氯沙坦是在ARB(血管緊張素II受體阻斷劑）抗高血壓藥中最早開發(fā)的藥物之 一，并且用作血管緊張素II受體拮抗劑。
[0006] 機制彼此不同的鈣通道阻滯劑氨氯地平和ARB氯沙坦，當它們一起給藥時有望協(xié) 同地發(fā)揮對高血壓的治療作用。然而，在加速條件下，通過將氨氯地平和氯沙坦的簡單混合 物直接壓片所制成的復合制劑的穩(wěn)定性非常差。
[0007] 氨氯地平制劑基本上由具有藥物功效的氨氯地平與用于活化并配制活性成分的 鹽的組合組成?？紤]到鹽對于穩(wěn)定活性成分氨氯地平有影響，氨氯地平可以優(yōu)選為游離堿 的形式。然而，由于堿性鹽的水溶性差，氨氯地平優(yōu)選作為藥學上可接受的酸加成鹽進行給 藥。目前，氨氯地平酸加成鹽與其它藥物協(xié)同作用的復合制劑是可獲得的。實例包括：苯磺 酸氨氯地平與阿托伐它汀鈣的組合（美國專利6455574)、苯磺酸氨氯地平與纈沙坦的組合 (美國專利6395728)，以及右旋樟腦磺酸氨氯地平與辛伐它汀的組合（韓國專利742432)。
[0008] 由于光、熱或水使游離堿傾向于不穩(wěn)定，氨氯地平在這些條件下表現(xiàn)出差的治療 效果。為了克服這一缺點，目前氨氯地平的多種酸鹽以包裝的形式進行市售。然而，迄今開 發(fā)出的制劑仍不足以保證氨氯地平的穩(wěn)定性。
[0009] 特別是，當將氨氯地平鹽與氯沙坦物理共混時，氨氯地平的穩(wěn)定性變差，因為氯沙 坦和賦形劑與上述鹽發(fā)生化學反應。
[0010] 整體而言，氯沙坦以鉀鹽的形式使用。在普通條件下氯沙坦鉀鹽是穩(wěn)定的，但是當 在酸性條件下加熱時，氯沙坦鉀鹽降解。也就是說，當與氯沙坦組合時，氨氯地平酸加成鹽 使氯沙坦的穩(wěn)定性降低。
[0011] 例如，目前市售的包含右旋樟腦磺酸氨氯地平和氯沙坦鉀鹽的氨氯地平/氯沙坦 復合制劑（韓國專利申請未審查的公開2008-0052852)沒有保證兩種成分之間足夠的穩(wěn)定 性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 技術(shù)問題
[0013] 因此，謹記現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題作出了本發(fā)明，并且本發(fā)明的目的是提供 一種包含氨氯地平和氯沙坦的組合物，其中，氨氯地平與氯沙坦之間的物理相互作用被最 小化，并且通過抗氧化劑提高了穩(wěn)定性并簡化了制劑工藝。
[0014] 技術(shù)方案
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種用于預防和治療心血管疾病的組合 物，包含：氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽，以及沒食子酸 丙酯。
[0016] 有益效果
[0017] 通過設計最小化氨氯地平與氯沙坦的物理相互作用，并使用沒食子酸丙酯作為抗 氧化劑，根據(jù)本發(fā)明的用于預防和治療心血管疾病的組合物顯著提高穩(wěn)定性并簡化制劑工 藝。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0018] 圖1示出了來自實施例8至17的片劑中的氨氯地平的溶出曲線。
[0019] 圖2示出了來自實施例8至17的片劑中的氯沙坦的溶出曲線。

【具體實施方式】
[0020] 下面，將給出本發(fā)明的詳細說明。
[0021] 本發(fā)明涉及一種用于預防和治療心血管疾病的組合物，包含：氨氯地平或其藥學 上可接受的鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽，以及沒食子酸丙酯。
[0022] 沒食子酸丙酯（C1(lH1205)是一種抗氧化劑，并且，當將活性成分氯沙坦和氨氯地平 與其它藥學上可接受的添加劑配制成混合物時，沒食子酸丙酯不僅起到提高活性成分氯沙 坦和氨氯地平的穩(wěn)定性的作用，從而提供高度穩(wěn)定的產(chǎn)品，而且也起到降低活性成分的熱 誘導性降解或水分誘導性降解的作用，從而提高對隨著時間的推移而發(fā)生變化的抗性。由 于沒食子酸丙酯不會引起皮膚刺激，沒食子酸丙酯相比于其它抗氧化劑是安全的。
[0023] 該組合物可以被配制成：包芯片劑、膠囊劑、雙層片劑、多層片劑，以及簡單片劑。 在本發(fā)明中，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽和氯沙坦或其藥學上可接受的鹽被配制成活 性成分物理上彼此分開的劑型，以便盡可能最大程度地降低活性成分之間的接觸表面積。 更優(yōu)選的是，由氨氯地平或其藥學上可接受的鹽構(gòu)成的氨氯地平層與由氯沙坦或其藥學上 可接受的鹽構(gòu)成的氯沙坦層彼此分開的雙層片劑。例如，通過將氨氯地平和添加劑的上層 放置在氯沙坦鉀和添加劑的硬化下層上，并且通過用壓片機壓制所得的兩個層，可以制備 雙層片劑。
[0024] 就這方面而言，沒食子酸丙酯可以優(yōu)選被包含在由氨氯地平或其藥學上可接受的 鹽組成的氨氯地平層中。
[0025]優(yōu)選地,基于組合物的總重量，沒食子酸丙酯的用量為0. 001重量％至1重量％, 更優(yōu)選為〇. 001重量％至〇. 5重量％，并且最優(yōu)選為0. 001重量％至0. 1重量％。當以上 述含量使用時，沒食子酸丙酯適當?shù)靥岣呋钚猿煞值姆€(wěn)定性。
[0026]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，基于組合物的總重量，氨氯地平或其藥學上可 接受的鹽的含量為1重量％至6重量％，而氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的含量為5重 量％至30重量％。更優(yōu)選地，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的含量和氯沙坦或其藥學上 可接受的鹽的含量可以分別為約1. 2重量％至3. 5重量％和約10重量％至20重量％。
[0027]基于例如本發(fā)明的復合制劑的一個片劑，本發(fā)明的復合制劑可以優(yōu)選含有3mg至 12mg的氨氯地平和30mg至120mg的氯沙坦，更優(yōu)選含有5mg至10mg的氨氯地平和50mg至 l〇〇mg的氯沙坦。
[0028]對于在本發(fā)明中的使用，氨氯地平的藥學上可接受的鹽可以用含有藥學上可接受 的陰離子的非毒性的酸加成鹽來制備，例如為：氯化物、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、 馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯磺酸鹽，和右旋樟腦磺酸 鹽；且最優(yōu)選苯磺酸氨氯地平和氯沙坦鉀。
[0029]最優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物對于氨氯地平層可以含有：苯磺酸氨氯地平、微晶 纖維素、D-甘露醇、羥基乙酸淀粉鈉、聚維酮、硬脂酸鎂和沒食子酸丙酯；對于氯沙坦層可 以含有：氯沙坦鉀、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂。
[0030] 為了保證長期穩(wěn)定性，本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包含包衣劑。只要是本 領(lǐng)域通常使用的，可以使用任何包衣劑。優(yōu)選的是選自由水溶性包衣劑、扣利包衣保護 (K〇llic〇at?Pr〇tect)、歐巴代（Opadry)，以及羥丙基甲基纖維素（HPMC)組成的組中的至 少一種，上述水溶性包衣劑包括聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚丙烯酸衍生物；其 中，更優(yōu)選的是扣利包衣保護。
[0031] 另外，本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包括藥學上可接受的添加劑?；诮M合物 的總重量，添加劑的用量可以為5重量％至90重量％，且更優(yōu)選為50重量％至90重量％。 只要是藥學上可接受的，可以使用任何添加劑。添加劑的實例包括：填料、增稠劑、崩解劑、 潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、等滲劑、緩沖劑、包衣劑、甜味劑、溶解增強劑、堿、分散劑、濕潤 齊U、懸浮劑、穩(wěn)定劑、著色劑、芳香劑，水溶性添加劑，以及賦形劑。更詳細地，崩解劑可以例 如為：微晶纖維素、乳糖、甘露醇、檸檬酸鈉、磷酸鈣、甘氨酸、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚 維酮、交聯(lián)聚羧甲基纖維素鈉（Croscamellosesodium)，以及特定的復合娃酸鹽；粘合劑可 包括：聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、蔗糖、明 膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、硅酸鹽衍生物（諸如輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鈣或硅酸 鋁酸鎂）、磷酸鹽（諸如磷酸氫鈣）、碳酸鹽（諸如碳酸鈣），以及它們的組合；并且，潤滑劑 包括：硬脂酸、硬脂酸金屬鹽（諸如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂）、滑石、膠體二氧化硅、果糖脂肪 酸酯、氫化植物油、高烙點錯、甘油脂肪酸酯、甘油二山箭酸酯（glyceroldivehenate)、滑 石，以及它們的混合物。
[0032]對于在本發(fā)明中的使用，崩解劑起到在消化液中使固體制劑快速分解成更小的碎 片的作用，從而促進溶出至足夠的速率。
[0033]在提高固體制劑特別是片劑的溶出中，重要的是選擇合適的崩解劑，并且使用合 適量的崩解劑。當溶出被崩解延遲降低時，提高崩解劑的用量。然而，過量的崩解劑在片劑 的制備和包裝過程中或者在片劑的運輸和貯存期間可能使片劑喪失保持足以維持其形狀 和性能的強度。因此，選擇合適的崩解劑是非常重要的，而且對崩解劑的量也有限制。
[0034] 優(yōu)選地，基于組合物的總重量，崩解劑的用量可以為1重量％至10重量％，并且更 優(yōu)選為3重量％至7重量％。倘若在上述量的范圍內(nèi)，崩解劑吸收水以使制劑分解成更小 的碎片，從而促進活性成分的釋放并且達到活性成分的藥理學有效血清水平。
[0035] 本發(fā)明組合物可以預防和治療的心血管疾病可選自由心絞痛、高血壓、動脈痙攣、 心律失常、心臟肥大、充血性心臟衰竭、血栓形成，以及心肌梗死組成的組，但不限于此。 [0036] 使用通常的方法，根據(jù)本發(fā)明的固體藥物組合物可以被配制成可以通過口服、舌 下或其它途徑進行給藥的片劑、膠囊劑、多顆粒劑等。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物可以被配制 成口服給藥的片劑。例如，本發(fā)明組合物的組分可以被簡單地混合，并且使用壓片機而被容 易地配制成片劑。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講顯而易見的是，主治醫(yī)生可以在合理的醫(yī)學判斷 的范圍內(nèi)確定合適的每日總劑量。
[0037] 通過以下實施例可以更好地理解本發(fā)明。以下實施例是用于說明而被提出，但不 應被理解為限制本發(fā)明。
[0038] 試驗例1 :氨氯地平和氯沙坦之間的穩(wěn)定性試驗
[0039] 為了檢測氨氯地平和氯沙坦之間隨它們之間相互作用的穩(wěn)定性變化，在將它們物 理共混并暴露于加速條件后測量了它們的含量。
[0040] (1)試驗方法
[0041] 以下面的表1的比較例1和2中所示的量將氨氯地平和氯沙坦物理共混。在比較 例3中，將比較例2的組合物配制成片劑，以檢測施加給制劑的壓力和熱對氨氯地平與氯沙 坦之間的穩(wěn)定性的影響。在比較例3中，在20kPa的壓力下壓縮共混物。
[0042] 表 1

【權(quán)利要求】
1. 一種用于預防和治療心血管疾病的組合物，包含：氨氯地平或其藥學上可接受的 鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽，以及沒食子酸丙酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物是雙層片劑的形式，所述雙層片劑具有 由含有氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的氨氯地平層和含有氯沙坦或其藥學上可接受的 鹽的氯沙坦層構(gòu)成的兩個單獨的層。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述沒食子酸丙酯包含在含有氨氯地平或其 藥學上可接受的鹽的所述氨氯地平層中。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，基于所述組合物的總重量，所述沒食子酸丙酯 的含量為〇. 001重量％至1重量％。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，基于所述組合物的總重量，氨氯地平或其藥學 上可接受的鹽的含量為1重量％至6重量％，以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的含量為 5重量％至30重量％。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，進一步包含包衣劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述包衣劑選自由水溶性包衣劑、扣利包衣保 護、歐巴代，和羥丙基甲基纖維素（HPMC)組成的組，所述水溶性包衣劑包括聚乙烯醇衍生 物、甲基丙烯酸衍生物和聚丙烯酸衍生物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，氨氯地平的藥學上可接受的鹽是苯磺酸氨氯 地平，以及氯沙坦的藥物上可接受的鹽是氯沙坦鉀。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，進一步包含藥學上可接受的添加劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中，基于所述組合物的總重量，所述添加劑的含 量為5重量％至90重量％。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述心血管疾病選自由心絞痛、高血壓、動脈 痙攣、心律失常、腦梗塞、心臟肥大、充血性心臟衰竭、血栓形成，以及心肌梗塞組成的組。
【文檔編號】A61K31/4178GK104394865SQ201380025567
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月17日
【發(fā)明者】李凡珍, 鄭元臺, 崔然雄, 南圭烈, 趙相珉, 樸珍賀 申請人:韓國聯(lián)合制藥株式會社