專利名稱：：恩替卡韋鉀及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及恩替卡韋的鉀鹽化合物及其制備方法和其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：恩替卡韋(Entecavir)是一種2'-戊環(huán)脫氧鳥嘌呤核苷類似物，恩替卡韋是一種手性化合物，其中[ls-(la，3a，4P)構(gòu)象體具有極強(qiáng)的抗乙型肝炎病毒能力，目前已有其原料藥及其制劑上市。恩替卡韋的分子結(jié)構(gòu)式如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>分子式C,2H,5Ns03。由于恩替卡韋的水溶解度很小，不利于口服制劑的制備和生物利用度的提高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處,研究設(shè)計(jì)具有良好水溶性的恩替卡韋的衍生物。本發(fā)明提供了一種恩替卡韋的鉀鹽化合物——恩替卡韋鉀。本發(fā)明提供的恩替卡韋的鉀鹽化合物，具有以下分子結(jié)構(gòu)式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>分子式C12H14N503K。經(jīng)本發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)研究，本發(fā)明恩替卡韋鉀含有一定量的水分子，因此本發(fā)明恩替卡韋鉀還包括其結(jié)晶水合物，其分子結(jié)構(gòu)式如下<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>分子式C12H14N503K'xH20,其中x為每分子恩替卡韋鈉所含結(jié)晶水的個(gè)數(shù)，x可以是整數(shù)，也可以是小數(shù)，x的取值范圍為0.55。本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備恩替卡韋鉀的方法，該方法包括以下步驟(1)反應(yīng)將恩替卡韋溶于氫氧化鉀水溶液中，調(diào)節(jié)溶液的pH值為10~14，在攪拌下加入含Cb5的單元醇或酮，靜置，抽濾后得到沉淀物；(2)干燥下面的兩種方法，都可以對上述沉淀物進(jìn)行干燥而得到其純凈物，方法一將沉淀物用d.5的單元醇或酮洗滌后，將其溶解于水中制成水溶液，用冷凍干燥法進(jìn)行凍干，得到類白色固體，即得恩替卡韋鉀。方法二將沉淀物用d.5的單元醇或酮洗滌后，在3(TC8(TC減壓干燥至恒重，得到類白色固體，即得恩替卡韋鉀。根據(jù)本發(fā)明的的技術(shù)方案，以上所述的d.5的單元醇或酮為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮等其中的一種，也可以是其中兩種的混合物。本發(fā)明又一個(gè)目的是將本發(fā)明的恩替卡韋鉀作為原料藥，用于制備藥劑學(xué)上的口服制劑、注射劑，以供臨床上使用。本發(fā)明的恩替卡韋鉀能增加肝病患者鉀鹽的補(bǔ)充，調(diào)整肝炎患者的電解質(zhì)平衡紊亂。肝病患者并發(fā)低血鉀癥相當(dāng)常見，嚴(yán)重肝病時(shí)低鉀血癥對病人威脅甚大，隨病情加重，缺鉀缺鎂也更加嚴(yán)重，可成為致死的重要原因之一。肝病患者多采用注射或口服氯化鉀的方法補(bǔ)充流失的鉀鹽。肝病患者發(fā)生低血鉀的主要原因?yàn)?l)總熱量攝入不足；(2)長期食欲不振；(3)肝病腹水時(shí)，常伴有繼發(fā)性醛固酮增多癥，尿鉀排出增多，加之重癥肝炎患者利尿劑的應(yīng)用，更加重了鉀的排泄；(4)應(yīng)用高滲葡萄糖液也可加強(qiáng)利尿而造成排鉀。因此，本發(fā)明所提供的恩替卡韋鉀相比恩替卡韋而言，具有更好的水溶解性能，通過補(bǔ)充肝病患者一定量的鉀鹽可以預(yù)防并調(diào)整肝病患者的電解質(zhì)平衡，應(yīng)具有更好的治療效果。本發(fā)明所提供的恩替卡韋鉀是一種理想的原料藥，以本發(fā)明恩替卡韋鉀為活性成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，按本領(lǐng)域已知方法制備，可用于制備藥劑學(xué)上使用的片劑、膠囊劑、溶液劑、注射劑等，以滿足臨床使用上的各種需要?？捎糜诳挂倚透窝撞《?HBV-DNA)的治療。本發(fā)明恩替卡韋鉀的水溶性試驗(yàn)如下。室溫下取恩替卡韋鉀l克，置10ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即可得到無色澄明的液體，由此可見，本發(fā)明恩替卡韋鉀在水中溶解度良好。取恩替卡韋l克，置30ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，充分搖勻，仍有部分恩替卡韋未溶解，由此可見，恩替卡韋鉀在水中的溶解度遠(yuǎn)大于恩替卡韋。具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表:<table>complextableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>具體實(shí)施例方式通過下面的實(shí)施例來對恩替卡韋鉀作進(jìn)一步的具體說明，但并不表示實(shí)施例對本發(fā)明的限制。實(shí)施例一.恩替卡韋鉀制備取恩替卡韋5克，加入氫氧化鉀水溶液溶解，調(diào)節(jié)pH值為ll，攪拌下加入乙醇約65ml，繼續(xù)攪拌10分鐘后，靜置2小時(shí)，抽濾，將過濾沉淀物用乙醇洗滌2~3次后，采用真空干燥法，6(TC千燥4小時(shí)，得到類白色固體粉末，即為恩替卡韋鉀，分子式C,諷4N503K，元素分析結(jié)果(y。)C45.76，H4.44，N22.27，K12.36，理論值(％):C45.70，H4.47，N22.21，K12.40，元素分析值與理論值一致。核磁共振分析'H-NMRS(ppm)(400MHZ，DMSO):1.79-2.04(2H，多重峰)，2.0(1H，單峰)，2.33(1H，多重峰)，3.24(1H，多重峰)，3.40-3.65(2H，多重峰)，4.37(1H,多重峰)，4.87(1H，雙峰)，4.95(1H，雙峰)，8.68(1H，雙峰)。實(shí)施例二.恩替卡韋鉀結(jié)晶水合物制備取恩替卡韋5克，加入氫氧化鉀水溶液溶解，調(diào)節(jié)pH值為13，攪拌下加入丙酮和乙醇混合溶液(V:V=l:1)約70ml，繼續(xù)攪拌10分鐘后，靜置2小時(shí)，抽濾，將過濾沉淀物用乙醇洗滌23次后，加水溶解，采用真空干燥法，6(TC干燥4小時(shí)，得到類白色固體。經(jīng)熱失重和差熱分析含有一分子結(jié)晶水，即為恩替卡韋鉀一水合物，分子式C12H14N503KH20。元素分析結(jié)果(％):C43.20，H4.88，N21.06，K11.68，理論值(％):C43.23，H4.84,N21.01,K11.73，元素分析值與理論值一致。核磁共振分析H、NMRS(ppm)(400MHZ，DMSO):1.78-2.05(2H，多重峰)，2.0(1H，單峰)，2.32(1H，多重峰)，3.24(1H，多重峰)，3.40-3.64(2H，多重峰)，4.37(IH，多重峰)，4.87(1H，雙峰)，4.95(IH，雙峰)，8.67(IH，雙峰)。實(shí)施例三.恩替卡韋鉀片劑的制備取實(shí)施例一中制備的恩替卡韋鉀1.15克，加入適量載體輔料(如淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂等)，濕法制粒、烘干、用壓片機(jī)壓片，每片規(guī)格0.5mg(以恩替卡韋計(jì)算)，供口服使用。實(shí)施例四.恩替卡韋鉀膠囊的制備取實(shí)施例一中制備的恩替卡韋鉀1.15克，加入適量載體輔料(如淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂等)，濕法制粒、烘干整粒后、裝入空心膠囊中，每粒膠囊規(guī)格0.5mg(以恩替卡韋計(jì)算)，供口服使用。實(shí)施例五.恩替卡韋鉀腸溶片的制備取實(shí)施例一中制備的恩替卡韋鉀1.15克，加入適量載體輔料(如淀粉、乳糖、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂等)，濕法制粒、烘干、用壓片機(jī)壓片，每片規(guī)格0.5mg(以恩替卡韋計(jì)算)，腸溶包衣后，供口服使用。(腸溶包衣材料可選用卡樂康公司歐巴代OY-P-7171)實(shí)施例六.恩替卡韋鉀注射用凍千粉的制備取實(shí)施例一中制備的恩替卡韋鉀1.15克，采用甘露醇、乳糖等作為支撐劑，注射用水溶解，磷酸鹽緩沖劑調(diào)節(jié)pH為IO后定容，除菌過濾，灌裝至西林瓶中，冷凍干燥，即可制得恩替卡韋鉀注射用凍干粉，每瓶含恩替卡韋鉀lmg(以恩替卡韋計(jì)算)。實(shí)施例七.恩替卡韋鉀注射液的制備取實(shí)施例一中制備的恩替卡韋鉀1.21克，注射用水溶解，緩沖劑調(diào)節(jié)pH為9.5后定容，除菌過濾，灌裝安瓿瓶中，即可制得恩替卡韋鉀注射液，每支含恩替卡韋鉀lmg(以恩替卡韋計(jì)算)。權(quán)利要求1.一種恩替卡韋的鉀鹽化合物，其特征在于該化合物具有以下結(jié)構(gòu)式id="icf0001"file="A2006101193030002C1.gif"wi="94"he="50"top="34"left="52"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋鉀還包括其結(jié)晶水合物，其特征在于它具有以下結(jié)構(gòu)式<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中x為每分子恩替卡韋鈉所含結(jié)晶水的個(gè)數(shù)，x是0.5~5的整數(shù)或小數(shù)。3.—種如權(quán)利要求1或2所述的恩替卡韋鉀的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)反應(yīng)將恩替卡韋溶于氫氧化鉀水溶液中，調(diào)節(jié)溶液的pH值為1014，在攪拌下加入C,.5的單元醇或酮，靜置，抽濾后得到沉淀物；(2)干燥將沉淀物用C,.5的單元醇或酮洗滌后，將其溶解于水中制成水溶液，用冷凍干燥法進(jìn)行凍干，即得恩替卡韋鉀；或?qū)⒊恋砦镉肣.5的單元醇或酮洗漆后，在3(TC8(TC減壓干燥至恒重，即得恩替卡韋鉀。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述恩替卡韋鉀的制備方法，其特征在于所述的C,-5的單元醇或酮為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或丙酮或它們中的兩種混合物。5.—種如權(quán)利要求1或2所述的恩替卡韋鉀鹽在制備抗乙型肝炎藥物制劑上的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及恩替卡韋的鉀鹽化合物及其制備方法和其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。本發(fā)明的恩替卡韋鉀采用將恩替卡韋溶于氫氧化鉀水溶液中反應(yīng)，用低碳鏈的單元醇或酮沉淀，干燥提純得到的。恩替卡韋鉀具有良好的水溶性，有利于藥劑制備和藥品生物利用度的提高。另一方面恩替卡韋鉀鹽還可增加肝病患者鉀鹽的補(bǔ)充，調(diào)整肝炎患者的電解質(zhì)平衡紊亂，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。文檔編號(hào)C07D473/00GK101195620SQ20061011930公開日2008年6月11日申請日期2006年12月7日優(yōu)先權(quán)日2006年12月7日發(fā)明者屠永銳,莊蘇靜申請人:常州市第四制藥廠有限公司