抗神經(jīng)變性的益生菌和多酚的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含與多酚組合的益生菌菌株約氏乳桿菌CNCM I-1225的組合物，其用于治療或預防認知和/或神經(jīng)變性病癥、特別是阿爾茨海默病。CNCM I-122519920630
【專利說明】抗神經(jīng)變性的益生菌和多酚
[0001] 本發(fā)明涉及包含與多酚組合的益生菌菌株約氏乳桿菌（Lactobacillus johnsonii)CNCM 1-1225的組合物，其用于治療或預防認知和/或神經(jīng)變性病癥、特別是阿 爾茨海默病。
[0002] 在幾乎每個國家，年齡超過60歲的人群比例增長得比任何其它組都快，其至少部 分歸因于較長的預期壽命。這種人口老齡化可因此被視為一個健康意識增加以及公共醫(yī)療 衛(wèi)生的可用性和性能改善的成功故事。根據(jù)WHO,目前世界上超過60歲的人口為6. 50億。 2050之前，"頭發(fā)花白（greying) "人口預計達到20億。
[0003] 然而，老齡化增加患上某些疾病的風險，并且讓人口以身體健康的方式老齡化今 天仍然是我們社會的目標。生活質(zhì)量的中心，特別是對于老齡化人口，是正確的認知性能及 其維持。
[0004] 最常見的精神障礙影響認知功能，主要是記憶處理、感知和解決問題。最直接的認 知障礙是健忘癥、癡呆和譫妄。阿爾茨海默?。ˋD)是最常見的癡呆形式。這種目前不能治 愈的、退行性的絕癥首先由Alois Alzheimer于1906年描述。一般在超過65歲的人中診 斷出阿爾茨海默病，盡管較少見的早發(fā)型阿爾茨海默病可出現(xiàn)得更早。在2006年估計全世 界有2660萬人患有阿爾茨海默?。贿@個數(shù)字將在2050年之前翻兩番。
[0005] 數(shù)種年齡相關的病癥可通過適當營養(yǎng)來治療或預防。然而，關于認知障礙，對可用 來防止它們發(fā)生的營養(yǎng)措施了解甚少。因此，自從淀粉樣蛋白斑塊形成已被鑒定為一種有 助于阿爾茨海默病中認知衰退進展的可能因子，鑒定對抗淀粉樣蛋白斑塊形成具有活性的 天然化合物已成為科研目的。
[0006] 例如WO 2006/138349公開了存在于迷迭香和鼠尾草中的天然化合物展現(xiàn)出有效 的抗_ 0 A肽活性。此外，來自紅酒的白藜蘆醇（reservatrol)、綠茶兒茶素和姜黃提取物姜 黃素用于AD的潛在疾病預防或治療已受到特別關注。
[0007] 然而，仍對發(fā)現(xiàn)可用于獲得正確的認知功能、以及治療或預防認知和/或神經(jīng)變 性病癥的新的更好的組合物存在巨大需求。
[0008] 因此，本發(fā)明的目的是改進技術發(fā)展水平，特別是提供可用于保持認知功能以及 預防認知和/或神經(jīng)變性病癥的組合物。
[0009] 令人驚訝的是，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)他們可通過獨立權利要求的主題實現(xiàn)這個目的。
[0010] AD患者展示形成老年斑。老年斑是主要由￠-淀粉樣蛋白（0A)的不溶性聚集體 組成的胞外沉積物。這些斑塊或ea原纖維沉積物據(jù)信負責許多神經(jīng)變性疾?。òǖ?限于阿爾茨海默?。┑牟±韺W。它們還涉及腦淀粉樣血管病、神經(jīng)元喪失和導致癡呆的腦 萎縮。所有這些病癥可通過使用本發(fā)明來治療和/或預防。
[0011] 發(fā)明人已進行兩種不同測定來測試分子沿著Ae 42的淀粉樣蛋白形成途徑靶向 不同狀態(tài)的能力。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與多酚組合的益生菌菌株約氏乳桿菌CNCM 1-1225 (Lal)能 夠以協(xié)同方式預防和/或抑制A0低聚化和/或原纖維生成，并且因此已鑒定與多酚組合 的約氏乳桿菌CNCM 1-1225 (Lal)為可抑制、延遲和/或逆轉例如AD相關神經(jīng)病理學、記憶 喪失和/或認知衰退的食品級組合物。
[0012] 圖1示出所進行測定的示意圖。
[0013] 圖2示出在測定I(LMW)中和在測定2(PF)中的ThT熒光測量的結果。測試品為 商購可得的迷迭香萃取物（NPl)和與約氏乳桿菌CNCMI-1225 (Lal)組合的商購可得的迷迭 香萃取物（NP2)。清楚地，Lal能夠增強迷迭香萃取物的作用。
[0014] 圖3示出在測定I(LMW)中和在測定2(PF)中的ThT熒光測量的結果。測試品為 菊苣酸（NP5)和與Lal組合的菊苣酸（NP6)。清楚地，Lal能夠增強菊苣酸的作用。
[0015] 圖4示出在測定I(LMW)中和在測定2(PF)中的ThT熒光測量的結果。測試品為 咖啡酰酒石酸（caftaric acid) (NP7)和與Lal組合的咖啡酰酒石酸（MP8)。清楚地，Lal 能夠增強咖啡酰酒石酸的作用。
[0016] 圖5示出在測定I(LMW)中和在測定2(PF)中的ThT熒光測量的結果。測試品為 不同濃度的Lai。單獨的Lal未顯示作用。
[0017] 本發(fā)明提供包含與多酚組合的約氏乳桿菌CNCM 1-1225的組合物，其用于治療或 預防認知和/或神經(jīng)變性病癥、特別是與腦中蛋白質(zhì)聚集有關的病癥。
[0018] 發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，益生菌例如約氏乳桿菌CNCM I-1225(Lal)可用于治療或預防例如 與蛋白質(zhì)聚集如淀粉樣蛋白斑塊形成有關的所有病癥。與蛋白質(zhì)聚集有關的病癥列表由 Selkoe DJ.，Nature. 2003 年 12 月 18 日；426 (6968) : 900-4.綜述；于 Nature. 2004 年 3 月 25 日；428 (6981) :445 中勘誤。
[0019] 與蛋白質(zhì)聚集有關的病癥包括下列：
[0020] 系統(tǒng)性胞外淀粉樣變性，如原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性、繼發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性、 家族性地中海發(fā)熱、家族性淀粉樣變性多神經(jīng)病變1、老年性系統(tǒng)性淀粉樣變性、家族性淀 粉樣變性多神經(jīng)病變2、血液透析相關淀粉樣變性、芬蘭遺傳性淀粉樣變性、溶菌酶淀粉樣 變性、胰島素相關淀粉樣蛋白、和/或纖維蛋白原a _鏈淀粉樣變性；
[0021] 器官局限性胞外淀粉樣變性，如阿爾茨海默病、海綿狀腦病、具有淀粉樣變性的遺 傳性腦出血、II型糖尿病、甲狀腺髓樣癌、和/或心房淀粉樣變性；
[0022] 特征在于進行性蛋白質(zhì)錯折疊和聚集的人腦疾病，如阿爾茨海默病、具有路易 氏小體的額顳葉癡呆、克雅氏疾病、多聚谷氨酰胺擴增疾?。╬olyglutamine expansion disease)(例如亨廷頓氏疾病脊髓小腦共濟失調(diào)）、和/或肌萎縮性脊髓側索硬化癥。
[0023] 例如，可通過使用本發(fā)明進行治療或預防的認知病癥可選自神經(jīng)變性病癥、認知 衰退及其組合。在這點上，典型的神經(jīng)變性病癥是阿爾茨海默病、克雅氏病、亨廷頓氏病和 帕金森病。
[0024] 此外，在AD、癡呆和/或認知損害中通常觀察到的病癥可通過使用本發(fā)明來治療。 此類病癥包括例如睡眠障礙、心境障礙和/或抑郁癥。
[0025] 多酚可選自下組：3-(3' -甲氧基-4'羥基苯基）丙烯酸4 " _(3' 〃-甲氧 基-4'"-羥基苯基）-2"-氧代-3"-烯丁酯（calebin-A)、l，7-雙（4-羥基-3-甲氧基 苯基）-1，4, 6-庚三烯-3-酮、1，7-雙（4-羥基-3-甲氧基苯基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮 (姜黃素）、1- (4-羥基-3-甲氧基苯基）-7- (4-羥基苯基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮（去甲 氧基姜黃素）、1，7-雙（4-羥基苯基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮（雙去甲氧基姜黃素）、1-羥 基-1，7-雙（4-羥基-3-甲氧基苯基）-6-庚烯-3, 5-二酮、1，7-雙（4-羥基苯基）-1-庚 烯-3, 5-二酮、1，7-雙（4-羥基苯基）-1，4, 6-庚三烯-3-酮、1，5-雙（4-羥基-3-甲氧基 苯基）_1，4-戊二烯-3-酮、2-姜烯酚、4-姜烯酚、6-姜烯酚、8-姜烯酚、2-姜醇、4-姜醇、 6-姜醇、8-姜醇、銀杏酷酸、迷迭香酷（rosmanol)、異迷迭香酷、迷迭香雙醛（rosmadial)、 鼠尾草酚、鼠尾草酸（carnosic acid)、表迷迭香酚、迷迭香酸、咖啡酰酒石酸、菊苣酸、白藜 蘆醇、和/或兒茶素。
[0026] 然而，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，多酚選自迷迭香酸、咖啡酰酒石酸和菊苣 酸、或其組合。
[0027] 由于這些多酚均是植物中天然存在的化合物，它們可以例如作為植物或呈植物提 取物提供。可用于提供多酷的典型植物可以是例如姜黃屬（Curcuma sp.)、姜屬（Zingiber sp.)、銀杏科（Ginkgo biloba)、鼠尾草屬（Salvia sp.)、迷迭香屬（Rosmarinus sp.)、或其 組合。
[0028] 在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了呈迷迭香萃取物形式的迷迭香酸。
[0029] 在替代實施方案中，提供了呈藥學上可接受的鹽形式的多酚。
[0030] 約氏乳桿菌菌株Lal由Nestec S. A?根據(jù)布達佩斯條約（Budapest Treaty)于 1992年6月30日保藏在法國國立微生物保藏中心（Collection Nationale de Cultures de Microorganismes)(CNCM), Institut Pasteur, 25rue du Docteur Roux, F_75724Paris Cedex 15, France，其歸屬于保藏號CNCM 1-1225。該菌株于EP 0577904中描述并且在此期 間由于細菌分類學的變化已被重新分類為約氏乳桿菌。
[0031] 本發(fā)明涉及組合物，其中約氏乳桿菌CNCM 1-1225呈活細菌、非復制性細菌的形式 和/或作為細菌培養(yǎng)所處的培養(yǎng)基或培養(yǎng)基的部分。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，益 生菌用作活微生物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，益生菌用作非復制性微生物。例如，至 少95%存在于組合物中的益生菌可以是非復制性的。在本發(fā)明的又一個實施方案中，提供 了作為培養(yǎng)基提取物的益生菌，所述提取物含有由在該培養(yǎng)基中培養(yǎng)的約氏乳桿菌生成的 代謝物的至少一部分。然后，約氏乳桿菌自身可在施用組合物之前被除去。因此，如果約 氏乳桿菌與多酚一起使用，則多酚可與乳桿菌屬在允許乳桿菌屬為代謝活性的培養(yǎng)基中組 合。然后，當制備本發(fā)明中描述的組合物時可從培養(yǎng)基去除約氏乳桿菌。
[0032] 在治療性應用中，組合物以足以至少部分治愈或阻止病癥和/或其并發(fā)癥的癥狀 的量施用。足以完成這個的量被定義為"治療有效劑量"。對于此目的有效的量將取決于本 領域技術人員已知的許多因素，如病癥的嚴重性以及患者的重量和一般狀況。在預防性應 用中，將根據(jù)本發(fā)明的組合物以足以至少部分減少患上病癥風險的量施用至易受特定病癥 影響或處于特定病癥風險的患者。這種量被定義為"預防性有效劑量"。此外，準確量取決 于許多患者具體因素如患者的健康狀態(tài)和重量。
[0033] 因此，約氏乳桿菌CNCM 1-1225以治療有效劑量和/或以預防性有效劑量施用。通 常，約氏乳桿菌CNCM 1-1225可以以相當于IO2至10 ncfU/g組合物干質(zhì)量之間的量存在于 組合物中。這種表述包括細菌為活的、滅活的或死的或甚至以片段如DNA或細胞壁材料形 式存在的可能性。換句話說，依據(jù)所述量細菌的集落形成能力表達組合物所含的細菌的量， 猶如所有細菌為活的，不管它們是否實際上為活的、滅活的或死的、片段的或者任何或所有 這些狀態(tài)的混合物。優(yōu)選約氏乳桿菌CNCM 1-1225以相當于IO3至10 9cfu/g組合物干質(zhì)量 之間的量、甚至更優(yōu)選以相當于IO4至10 8cfu/g干組合物之間的量存在。
[0034] 同樣地，多酚以治療有效劑量和/或以預防性有效劑量施用。通常，多酚以范圍為 I - lOOmg/g組合物干質(zhì)量的量存在于組合物中。
[0035] 在另一個實施方案中，約氏乳桿菌CNCM 1-1225為封囊的。在又一個實施方案中， 與多酚組合的約氏乳桿菌CNCM 1-1225為封囊的。封囊技術為本領域熟知且可在此處應用 于約氏乳桿菌自身或整個本發(fā)明組合物。條件為，一旦由需要其的患者或個體攝取，封囊就 釋放其封閉的物質(zhì)。
[0036] 可將本發(fā)明中所述的組合物施用至寵物以及農(nóng)場動物例如奶牛以防止它們患上 淀粉樣蛋白斑塊相關病癥，如克雅氏病。
[0037] 在另一個實施方案中，要將組合物施用至人。處于患上淀粉樣蛋白斑塊相關病癥 的癥狀風險的人通常大于60歲。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，要將組合物施用至大 于60歲的人。然而，考慮到本發(fā)明中所述的組合物還可用于預防認知障礙的事實以及進一 步考慮到同時已知淀粉樣蛋白斑塊形成可以在淀粉樣蛋白斑塊相關疾病的第一癥狀變得 明顯之前開始較長時間，本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案是要將組合物施用至大于50歲、甚至 更優(yōu)選大于40歲的人。
[0038] 本發(fā)明中所述的組合物可以呈食品、動物食品、藥物組合物、營養(yǎng)制劑、保健品、 飲料、食品補充劑或食品添加劑的形式。因此，其可例如還包含蛋白質(zhì)源、脂質(zhì)源、和/ 或碳水化合物源。例如，如果組合物為營養(yǎng)配方時，其可以包含所有三種主要營養(yǎng)成分 (macro-nutrient)。優(yōu)選組合物呈適用于口服或腸內(nèi)施用的形式。
[0039] 如果提供了呈干燥形式例如作為粉末的組合物，則可能需要提供呈實現(xiàn)較長貯藏 時間的形式的組合物。發(fā)現(xiàn)，可以獲得貨架穩(wěn)定性，例如通過提供水分活度小于〇. 2,例如 0. 19-0. 05范圍，優(yōu)選小于0. 15的組合物。這種低水分活度例如將實現(xiàn)活乳桿菌屬微生物 將保持活力較長時間段。水分活度或awS系統(tǒng)中水的能量狀態(tài)的量度。這被定義為水的 蒸汽壓除以在相同溫度下純水的蒸汽壓；因此，純蒸餾水的水分活度恰好為1。
[0040] 本發(fā)明的組合物還可進一步包含至少一種益生元，例如以0. 3至IOwt %的量。"益 生元"意指促進益生菌在腸內(nèi)生長的食物。它們未在攝取它們的人的胃和/或上腸道中 分解或未在GI道中吸收，但是它們由胃腸微生物叢和/或由益生菌發(fā)酵。益生元例如由 Glenn R. Gibson 和 Marcel B. Roberfroid, Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota :Introducing the Concept of Prebiotics, J. Nutr. 1995125 :1401-1412 定 義。益生元的實例包括某些低聚糖，如低聚果糖（FOS)和半乳低聚糖（GOS)?？梢允褂靡嫔?元的組合，如90 % GOS和1〇 %短鏈低聚果糖，如以商標Raftilose?'銷售的產(chǎn)品，或1〇 %菊 粉，如以商標Raftiline?銷售的產(chǎn)品。
[0041] 本領域技術人員應理解，它們可自由地組合本文公開的本發(fā)明的所有特征。本發(fā) 明的其它優(yōu)勢和特征由附圖和實施例明顯可見。
[0042] 實施例1 :
[0043] 本研宄目標是鑒定可抑制、延遲和/或逆轉AD相關神經(jīng)病理學、記憶喪失和認知 衰退的生物活性組分。為實現(xiàn)這一目標，鑒定了可在牽涉例如阿爾茨海默病的發(fā)病機理的 淀粉樣蛋白級聯(lián)上擾亂單獨步驟的生物活性化合物。
[0044] 更具體地，鑒定了可用于預防和/或抑制A 0低聚化和/或原纖維生成的化合物。 進行了兩種不同測定。
[0045] 測定1 :靶向單體A 0測定（時幀24-48小時）（參見圖1，1)):
[0046] 在該測定中，以經(jīng)尺寸排阻純化的單體A 0 42 (LMW)開始。將其與所考察的化合物 (C) 一起在37°C溫育。然后通過硫磺素（Thioflavin)T(ThT)熒光在24和48小時評估聚 集的程度。ThT是在結合于淀粉樣原纖維時展現(xiàn)出增強熒光的疏水性染料。ThT尤其結合 于淀粉樣原纖維，而不是A 0的單體形式。在該測定中ThT熒光的減少或缺乏指示所測試 的分子降低和/或阻斷了淀粉樣原纖維的形成。然而，很難單獨從這種測定推斷，化合物沿 著淀粉樣蛋白形成途徑在哪一點起作用，即干擾單體向初原纖維轉變或阻斷初原纖維向原 纖維轉變。
[0047] 測定2 :靶向初原纖維A 0測定（時幀24-48小時）（參見圖1，2)):
[0048] 在該測定中，以經(jīng)尺寸排阻純化的A042初原纖維混合物（PF)開始。將其與所考 察的化合物（C) 一起在37°C溫育。然后通過硫磺素 T(ThT)熒光在24和48小時評估聚集 的程度。初原纖維的ThT熒光信號增加的減少或缺乏指示所測試的分子降低和/或阻斷 了淀粉樣原纖維的形成。這可能經(jīng)由至少兩種機制發(fā)生；i)阻斷初原纖維至原纖維轉變或 ii)誘導初原纖維的解離/解聚。初原纖維的ThT信號的減少表明初原纖維的解離正在發(fā) 生，而ThT信號未改變則表明通過穩(wěn)定初原纖維來抑制原纖維形成。
[0049] A0 42LMW和PF以10 yM的最終濃度使用，并且單獨地或與化合物以1:0. 5或1:2 的比率一起溫育。
[0050] 對下列化合物進行測試：
[0051] NPl :迷迭香萃取物
[0052] NP2 :迷迭香萃取物+Lal
[0053] NP5 :菊苣酸
[0054] NP6 :菊苣酸 +Lal
[0055] NP7 :咖啡酰酒石酸
[0056] NP8 :咖啡酰酒石酸+Lal
[0057] NP27 ：LallOmg/ml
[0058] NP28 ：Lal90mg/ml
[0059] NP29 ：Lal60mg/ml
[0060] 它們?nèi)缦轮苽洌?br> [0061] NPl :將IOmg來自Robertet (法國）的迷迭香萃取物（Robertet P31)溶解于Iml 磷酸鹽緩沖液（10mM，pH 7.0)中，將混合物在37°C溫育6h (恒溫混勻儀）
[0062] NP2 :將IOmg來自Robertet (法國）的迷迭香萃取物（Robertet P31)溶解于Iml 磷酸鹽緩沖液（10mM，pH 7.0)中。向該溶液加入IOmg經(jīng)噴霧干燥的Lal制劑，將混合物在 37°C溫育6h (恒溫混勻儀）。通過離心（3000g，5min)除去細胞，對上清液進行測試。
[0063] NP5 :將于磷酸鹽緩沖液（pH 7. 0)中的菊苣酸（10mM，通過有機合成內(nèi)部生成）在 37°C溫育 24h。
[0064] NP6 :向于磷酸鹽緩沖液（pH 7. 0)中的菊苣酸（10mM，通過有機合成內(nèi)部生成）加 入60mg經(jīng)噴霧干燥的Lal制劑。然后將混合物在37°C溫育24h (恒溫混勻儀）。通過離心 (3000g，5min)除去細胞，對上清液進行測試。
[0065] NP7 :將于磷酸鹽緩沖液（pH 7. 0)中的咖啡酰酒石酸（10mM，通過有機合成內(nèi)部生 成）在37°C溫育24h。
[0066] NP8 :向于磷酸鹽緩沖液（pH 7. 0)中的咖啡酰酒石酸（10mM，通過有機合成內(nèi)部生 成）加入90mg經(jīng)噴霧干燥的Lal制劑。然后將混合物在37°C溫育24h (恒溫混勻儀）。通 過離心（3000g，5min)除去細胞，對上清液進行測試。
[0067] NP27、NP28和NP29 :將10mg、90mg或60mg經(jīng)噴霧干燥的Lal制劑溶解于Iml磷酸 鹽緩沖液（10mM，pH 7. 0)中，在37°C溫育24h (恒溫混勻儀）。通過離心（3000g，5min)除 去細胞，對上清液進行測試。
[0068] 結果示于圖2-5以及表1和2中。
[0069] 表 1 :
[0070] NPl :迷迭香萃取物
[0071] NP2 :迷迭香萃取物+Lal
[0072] LMW (化合物相較于不含化合物的對照的作用）-信號強度
【權利要求】
1. 包含與多酚組合的約氏乳桿菌CNCM 1-1225的組合物，用于治療或預防認知和/或 神經(jīng)變性病癥。
2. 權利要求1的組合物，其中所述病癥與腦中蛋白質(zhì)聚集有關。
3. 權利要求1或2的組合物，其中所述病癥選自阿爾茨海默病、克雅氏病、亨廷頓氏病 和帕金森病。
4. 上述權利要求中任一項的組合物，其中所述多酚選自迷迭香酸、菊苣酸和咖啡酰酒 石酸或其組合。
5. 上述權利要求中任一項的組合物，其中所述多酚以植物提取物形式提供。
6. 權利要求5的組合物，其中所述迷迭香酸以迷迭香萃取物形式提供。
7. 權利要求1至4中任一項的組合物，其中所述多酚以藥學上可接受的鹽形式提供。
8. 上述權利要求中任一項的組合物，其中所述約氏乳桿菌CNCM 1-1225呈活細菌、非 復制性細菌形式和/或作為所述細菌培養(yǎng)所處的培養(yǎng)基或培養(yǎng)基的部分。
9. 上述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物包含約氏乳桿菌CNCM 1-1225的 量為102至10 ncfu/g組合物干質(zhì)量、優(yōu)選103至10 9cfu/g組合物干質(zhì)量。
10. 上述權利要求中任一項的組合物，其中所述約氏乳桿菌CNCM 1-1225為封囊的。
11. 上述權利要求中任一項的組合物，其施用至人或寵物，特別是大于50歲的人。
12. 上述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物選自食品、動物食品、藥物組合 物、營養(yǎng)制劑、保健品、飲料、食品補充劑和食品添加劑。
13. 上述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物的水分活度小于0. 2,例如為 0. 19-0. 05范圍，優(yōu)選小于0. 15。
14. 包含與多酚組合的約氏乳桿菌CNCM 1-1225的組合物的用途，用于制備用于治療 或預防認知和/或神經(jīng)變性病癥的藥物。
【文檔編號】A61K35/741GK104427989SQ201380032471
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年6月20日 優(yōu)先權日:2012年6月22日
【發(fā)明者】R·貝爾-賴利德, J·杜爾加, T·昆茨, J·A·J·施密特 申請人:雀巢產(chǎn)品技術援助有限公司