專利名稱：用于治療神經(jīng)變性疾病的噻唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對哺乳動物包括人的阿爾茨海默病和其它神經(jīng)變性疾病的治療。本發(fā)明還涉及抑制哺乳動物包括人中Aβ-肽類的產(chǎn)生，所述的肽類可以導(dǎo)致淀粉樣蛋白的神經(jīng)沉積物形成。更具體地說，本發(fā)明涉及用于治療諸如阿爾茨海默病和唐氏綜合征這類與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的神經(jīng)障礙的噻唑化合物。
背景技術(shù)：
癡呆由多種不同的病理過程所致。導(dǎo)致癡呆的最常見的病理過程為阿爾茨海默病(AD)，腦淀粉樣血管病(CAA)和朊病毒介導(dǎo)的疾病(例如，參見Haan等《臨床神經(jīng)外科手術(shù)》(Clin.NeuroL Neurosurg.)1990，92(4)305-310；Glenner等《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J Neurol.Sci.)1989，941-28)。AD影響了作為美國人口最快速增長部分的所有85歲以上的人的近一半。照此，預(yù)計在美國AD患者數(shù)量到下個世紀(jì)中葉會從約4百萬增加到約1400萬。
對AD的治療一般為參與的家庭成員提供的支持。已經(jīng)證實定期的刺激記憶訓(xùn)練可以減緩記憶喪失，但不會使其停止。少數(shù)藥物例如AriceptTM可以提供對AD的治療。
AD的標(biāo)志是稱作淀粉樣蛋白斑的胞外不溶性沉積物在腦中的蓄積和稱作神經(jīng)原纖維纏結(jié)的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的異常損害。斑形成的增加與AD危險增加相關(guān)。實際上，存在淀粉樣蛋白斑與神經(jīng)纖維原纏結(jié)是AD的確定病理診斷的基礎(chǔ)。
淀粉樣蛋白斑的主要成分為淀粉樣蛋白Aβ-肽類，也稱作Aβ-肽類，它們由具有40、42或43個氨基酸的三種蛋白質(zhì)組成，分別命名為Aβ1-40、Aβ1-42和Aβ1-43肽。認(rèn)為Aβ-肽類可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞破壞，部分原因是它們在體外和體內(nèi)對神經(jīng)元具有毒性。
Aβ-肽類來源于較大的淀粉樣前體蛋白(APP蛋白)，它們由含有695、714、751或771個氨基酸的四種蛋白質(zhì)組成，分別命名為APP695、APP714、APP751和APP771。認(rèn)為蛋白酶通過切割各種APP蛋白內(nèi)的特定氨基酸序列而產(chǎn)生Aβ-肽類。所述蛋白酶稱作″分泌酶″，因為它們產(chǎn)生的Aβ-肽類由細(xì)胞分泌入胞外環(huán)境。將這些分泌酶根據(jù)它們?yōu)楫a(chǎn)生Aβ-肽類而進行的切割各自命名。形成Aβ-肽類的氨基末端的分泌酶稱作β-分泌酶。形成Aβ-肽類的羧基末端的分泌酶稱作γ-分泌酶(Haass，C.和Selkoe，D.J.1993《細(xì)胞》(Cell)751039-1042)。
本發(fā)明涉及抑制Aβ-肽產(chǎn)生的新化合物、包括這類化合物的藥物組合物并涉及使用這類化合物治療神經(jīng)變性疾病的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了如下通式的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中A選自-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NR9-、-C(＝O)Z-、-C(＝S)Z-、-C(＝NR5)Z-和-S(O)2-；其中Z為-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OC(＝O)R11)-、-CH(NR9R10)-、-CH(CH2(OH))-、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))-或-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))-，例如-CH(C(CH3)(CH3)(OH))-或-CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))-；R1選自C1-C20烷基和-C1-C20烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基或(5-14元)雜芳基，其中所述的烷基和烷氧基各自任選含有1-5個雙鍵或三鍵且其中所述烷基和烷氧基的每一個氫原子任選被氟替代；其中當(dāng)R1為烷基或烷氧基時，R1任選被1-3個取代基R1a取代，且其中當(dāng)R1為環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基時，R1任選被1-3個取代基R1b取代；R1a在每種情況中獨立地選自-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-S(O)nNR9R10、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-(C6-C14)芳基、-(5-14元)雜芳基、-(C6-C14)芳氧基和-(5-14元)雜芳氧基，其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基和雜芳氧基各自獨立地任選被1-3個取代基R1b取代；R1b在每種情況中獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR9R10、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14)芳基、-(5-15元)雜芳基和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R2選自-H、任選含有一個或兩個雙鍵或三鍵的-C1-C4烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C6-C10芳基、-SO2-(C6-C10芳基)和-SO2-CH2-(C6-C10芳基)且R2任選被1-3個取代基R1b取代；R3選自C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烯基)，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基各自任選被選自-OH、C1-C4烷氧基和-S-(C1-C4烷基)的取代基取代；R4為H、D、F或C1-C4烷基；或R3和R4可以一起任選形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代、哌啶子基或全氫-2H-吡喃部分，其中所述R3和R4形成的部分任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH、-Cl、-F、-CN、-CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF3；R5選自-H、任選被1-3個R1a取代的-C1-C6烷基和任選被1-3個R1a取代的-C6-C10芳基；或R5和R1可以一起任選形成5-14元雜芳基環(huán)或5-8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述的雜芳基環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自N、O和S的其它雜原子且所述的雜環(huán)烷基環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且其中所述的雜環(huán)烷基環(huán)任選含有1-3個雙鍵且其中所述的雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)任選被1-3個取代基R1b取代；R6選自-H、-C1-C20烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-CF3、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR9R10、-S(O)nR11、-C(＝NR9)R15、-(C3-C12)環(huán)烷基、-(C4-C12)環(huán)烯基和-C6-C10芳基，其中所述R6的烷基、亞烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基各自任選被1-3個取代基R1b取代；R7選自H、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-CF3、-C(＝O)NR14R15、-C(＝O)R13、-S(O)nR13、-C(＝O)OR13、-C(＝NR9)R15、-S(O)nNR14R15、-C1-C20烷基、-C1-C20烷氧基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C4-C12)環(huán)烯基)，-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-12元)雜環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((7-20元)雜二-或雜三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C6-C14)芳基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-15元)雜芳基)；其中R7任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R14、-(CH2)1-10NR9R10、-C3-C12環(huán)烷基、-((4-12元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C14)芳基、-((5-15元)雜芳基)、-(4-12元)雜環(huán)烷氧基)、-(C6-C12)芳氧基和-((5-12元)雜芳氧基)；所述R7的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選和獨立地被1-6個F取代；所述R7的烷基、烷氧基和亞烷基各自任選含有1-5個雙鍵或三鍵；且所述R7的烷基、烷氧基和亞烷基的每一個氫原子獨立地任選被氟替代；或R6和R7可以一起任選形成與通式I的噻唑環(huán)稠合的-(C6-C10)芳基環(huán)、-(C6-C8)環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)、5-8元雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)、-(C10-C14)元二環(huán)烷基或二環(huán)烯基環(huán)或10-14元雜二環(huán)烷基或雜二環(huán)烯基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基環(huán)的1-3個原子和所述雜二環(huán)烷基和雜二環(huán)烯基環(huán)的1-5個原子獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2且其中所述的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、雜二環(huán)烷基和雜二環(huán)烯基環(huán)任選被1-3個R1b取代；R9和R10各自獨立地選自-H、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自任選獨立地被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；或NR9R10可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分任選獨立地被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R11和R12各自獨立地選自H、-C1-C6烷基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-8元)雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)，且R11和R12獨立地任選被1-3個R1b取代；R13選自H、任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C12環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-12元)雜環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((7-20元)雜二-或雜三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)，且R13任選被1-3個取代基R1b取代；R14和R15各自獨立地選自-H、獨立地任選含有1-5個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C20烷基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C12環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代且獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基；或NR14R15可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CH、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；且n在每種情況中為獨立地選自0、1、2和3的整數(shù)。
通式I的化合物抑制Aβ-肽的產(chǎn)生。通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽因此可用于治療哺乳動物包括人的神經(jīng)變性疾病，例如AD。
本發(fā)明在一個實施方案中提供了通式I的化合物，其中A為-C(＝O)Z-或-C(＝O)C(＝O)-。如果A為-C(＝O)Z-，那么Z優(yōu)選為-CH2-或-CH(OH)-。
在另一個實施方案中，Z為-CH(NH2)-。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了通式I的化合物，其中R3為C1-C4烷基，其中每一個氫獨立地任選被氟替代。在另一個實施方案中，R3為烯丙基。在另一個實施方案中，R3為甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基或-CH2CH2SCH3。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了通式I的化合物，其中R6選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br和-CF3。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了通式I的化合物，其中R1為-C2-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、-(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C10)芳基、-(5-10元)雜芳基或被R1a取代的C1-C4烷基，其中R1a為-(C6-C10)芳基或-(5-10元)雜芳基。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了通式I的化合物，其中R1為C2-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基或-(C7-C11)二環(huán)烷基，其中所述的烷基任選含有1-5個雙鍵且其中所述烷基的每一個氫原子可以任選被氟替代。
當(dāng)R1為C2-C10烷基時，在一個實施方案中，R1為直鏈。在另一個實施方案中，當(dāng)R1為C2-C10烷基時，R1為支鏈C3-C10烷基。
在另一個實施方案中，R1為含有叔碳的支鏈C3-C10烷基，例如異丙基或2-甲基丙基。在另一個實施方案中，R1為含有季碳的C4-C10烷基，例如叔丁基。
在又一個實施方案中，R1選自苯基、噻吩基和吡啶基，它們各自任選和獨立地被一個或兩個取代基R1b取代。當(dāng)R1為任選被一個或兩個取代基R1b取代的苯基、噻吩基或吡啶基時，則每個R1b優(yōu)選獨立地選自-C1-C4烷基(在不同的實施方案中，獨立地任選含有1個或2個雙鍵或三鍵)、CF3、-C1-C4烷氧基(在不同的實施方案中，獨立地任選含有1個或2個雙鍵或三鍵)、-F、-Cl、-Br、苯基和苯氧基。
在另一個實施方案中，R1為苯基或吡啶基且任選被一個或兩個取代基R1b取代，所述的取代基R1b獨立地選自-F、-Cl和-CF3。
在另一個實施方案中，R1為C3-C7環(huán)烷基，例如[2.2.1]-庚烷基。
在上述各實施方案中，A優(yōu)選為-C(＝O)Z-或-C(＝O)C(＝O)-，Z優(yōu)選為-CH2-或-CH(OH)-。此外，R3優(yōu)選為C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基，或R3為烯丙基或-CH2CH2SCH3，且R6優(yōu)選為氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br和-CF3。
在另一個實施方案中，A為-C(＝O)Z-或-C(＝O)C(＝O)-；Z為-CH2-或-CH(OH)-；R3為C1-C4烷基，其中每個氫獨立地任選被氟替代，或R3為烯丙基或-CH2CH2SCH3；R6選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br和-CF3；且R1為-C2-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、-(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、((3-8元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C10)芳基、-(5-10元)雜芳基或被R1a取代的C1-C4烷基，其中R1a為-(C6-C10)芳基或-(5-10元)雜芳基。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了通式I的化合物，其中A為-C(＝O)Z-或-C(＝O)C(＝O)-；Z為-CH2-或-CH(OH)-；R3為C1-C4烷基，其中每個氫獨立地任選被氟替代，或R3為烯丙基或-CH2CH2SCH3；R6選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br和-CF3；且R1為-C2-C10烷基、C3-C10環(huán)烷基或-(C7-C11)二環(huán)烷基，其中所述的烷基任選含有1-5個雙鍵且其中所述烷基的每個氫原子任選被氟替代。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了通式I的化合物，其中A為-C(＝O)Z-或-C(＝O)C(＝O)-；Z為-CH2-或-CH(OH)-；R3為C1-C4烷基，其中每個氫獨立地任選被氟替代，或R3為烯丙基或-CH2CH2SCH3；R6選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br和-CF3；且R1為直鏈C2-C10烷基或支鏈C3-C10烷基。
在另一個實施方案中，A為-C(＝O)Z-或-C(＝O)C(＝O)-；Z為-CH2-或-CH(OH)-；R3為C1-C4烷基，其中每個氫獨立地任選被氟替代，或R3為烯丙基或-CH2CH2SCH3；R6選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br和-CF3；且R1為含有叔碳的C3-C10烷基，例如異丙基或2-甲基丙基，或R1為含有季碳的C4-C10烷基，例如叔丁基。
在另一個實施方案中，A為-C(＝O)Z-或-C(＝O)C(＝O)-；Z為-CH2-或-CH(OH)-；R3為C1-C4烷基，其中每個氫獨立地任選被氟替代，或R3為烯丙基或-CH2CH2SCH3；R6選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br和-CF3；且R1選自苯基、噻吩基和吡啶基，它們各自任選和獨立地被一個或兩個取代基R1b取代，所述的R1b優(yōu)選獨立地選自-C1-C4烷基、CF3、-C1-C4烷氧基、-F、-Cl、-Br、苯基和苯氧基。
在另一個實施方案中，A為-C(＝O)Z-或-C(=0)C(=0)-；Z為-CH2-或-CH(OH)-；R3為C1-C4烷基，其中每個氫獨立地任選被氟替代，或R3為烯丙基或-CH2CH2SCH3；R6選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br和-CF3；且R1為苯基或吡啶基且任選被一個或兩個取代基R1b取代，所述的R1b獨立地選自-F、-Cl和-CF3。
在另一個實施方案中，A為-C(＝O)Z-或-C(＝O)C(＝O)-；Z為-CH2-或-CH(OH)-；R3為C1-C4烷基，其中每個氫獨立地任選被氟替代，或R3為烯丙基或-CH2CH2SCH3；R6選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br和-CF3；且R1為C3-C7環(huán)烷基，例如[2.2.1]-庚烷基。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了通式I的化合物，其中R7選自-H、任選含有1-5個雙鍵且其中每個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C12烷基、任選含有1-5個雙鍵且其中每個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C20烷氧基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、任選被1-6個氟取代的-(C3-C12)環(huán)烷基、任選被1-6個氟取代的-((3-12元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C14)芳基、-((5-15元)雜芳基)、-CHO、-C(＝O)(C1-C15烷基)、-C(＝O)((5-12元)雜環(huán)烷基)、-C(＝O)(C6-C14芳基)、-C(＝O)((5-15元)雜芳基)、-C(＝O)(C5-C12環(huán)烷基)、-C(＝O)O(C1-C8烷基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)(C6-C10芳基)、-C(＝O)NH(C6-C10芳基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)((5-10元)雜芳基)、-C(＝O)NH((5-10元)雜芳基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)((5-10元)雜環(huán)烷基)、-C(＝O)NH((5-10元)雜環(huán)烷基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)(C5-C10環(huán)烷基)、-C(＝O)NH(C5-C10環(huán)烷基)、-S(O)n(C1-C15烷基)、-S(O)n(C5-C12環(huán)烷基)、-S(O)n(C6-C15芳基)、-S(O)n((5-10元)雜芳基)，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-NR9R10、-(CH2)1-10NR9R10、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR9R10、-S(O)nNR9R10、-(C3-C12)環(huán)烷基、-((4-12元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C15)芳基、-((5-15元)雜芳基)、-((4-12元)雜環(huán)烷氧基)、-(C6-C12)芳氧基和-((6-12元)雜芳氧基)。
在另一個實施方案中，R7選自任選含有1-5個雙鍵且其中每個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C12烷基、任選被1-6個氟取代的-(C3-C12)環(huán)烷基和任選被1-6個氟取代的-((3-12元)雜環(huán)烷基)，其中所述的烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-NR9R10、-(CH2)1-6NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR9R10、-S(O)nNR9R10、-(C6-C14)芳基、-((5-15元)雜芳基)、-((4-12元)雜環(huán)烷氧基)、-(C6-C12)芳氧基和-((6-12元)雜芳氧基)。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了通式I的化合物，其中R7選自任選含有1-5個雙鍵的-C1-C12烷基、-(C3-C12)環(huán)烷基和((3-12元)雜環(huán)烷基)，其中所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-NR9R10和-(CH2)1-6NR9R10。
在另一個實施方案中，R7選自任選含有1-5個雙鍵的-C1-C12烷基、-(C3-C12)環(huán)烷基和-(3-12元)雜環(huán)烷基，其中所述的烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基。
在另一個實施方案中，R7選自任選含有1-5個雙鍵的-C1-C12烷基和-C3-C15環(huán)烷基，其中所述的烷基和環(huán)烷基各自任選獨立地被1-3個取代基-NR9R10取代。
在另一個實施方案中，R7為-((3-12元)雜環(huán)烷基)，其中所述的雜環(huán)烷基任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-(C6-C10)芳基和-(5-15元)雜芳基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語″鹵素″、″鹵代″等包括F、Cl、Br和I。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語″烷基″包括具有直鏈或支鏈部分的飽和單價烴基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基和叔-丁基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語″鏈烯基″包括具有至少一個碳-碳雙鍵的烷基部分，其中烷基如上述所定義。鏈烯基的實例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語″炔基″包括具有至少一個碳-碳三鍵的烷基部分，其中烷基如上述所定義。炔基的實例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語″環(huán)烷基″包括非芳族的飽和環(huán)狀烷基部分，其中烷基如上述所定義。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基?！宥h(huán)烷基″和″三環(huán)烷基″為分別由2個或3個環(huán)組成的非芳族飽和碳環(huán)基團，其中所述的環(huán)共有至少一個碳原子。就本發(fā)明的目的而言且除非另有說明，二環(huán)烷基包括螺基團和稠合環(huán)基團。二環(huán)烷基的實例包括但不限于二環(huán)-[3.1.0]-己基、二環(huán)-[2.2.1]-庚-1-基、降冰片基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基和螺[4.2]庚基。三環(huán)烷基的實例為金剛烷基。其它環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基是本領(lǐng)域中公知的且這類基團包括在本文″環(huán)烷基″、″二環(huán)烷基″和″三環(huán)烷基″的定義中?！瀛h(huán)烯基″、″二環(huán)烯基″和″三環(huán)烯基″指的是如上述所定義的非芳族碳環(huán)環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基部分，但含有一個或多個連接碳環(huán)原子的碳-碳雙鍵(″環(huán)內(nèi)″雙鍵)和/或一個或多個連接碳環(huán)原子與相鄰非環(huán)碳的碳-碳雙鍵(″環(huán)外″雙鍵)。環(huán)烯基的實例包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基和環(huán)己烯基且二環(huán)烯基的非限制性實例為降冰片烯基。環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基和二環(huán)烯基還包括被一個或多個氧代部分取代的基團。這類含有氧代部分的基團的實例為氧代環(huán)戊基、氧代環(huán)丁基、氧代環(huán)戊烯基和降樟腦基。其它環(huán)烯基、二環(huán)烯基和三環(huán)烯基是本領(lǐng)域中公知的且這類基團包括在本文的″環(huán)烯基″、″二環(huán)烯基″和″三環(huán)烯基″定義內(nèi)。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語″芳基″包括來源于芳香烴通過除去一個氫而得到的有機基團，諸如苯基、萘基、茚基、茚滿基和芴基?！宸蓟灏ǔ砗檄h(huán)基團，其中至少一個環(huán)為芳族。
本文所用的術(shù)語″雜環(huán)″、″雜環(huán)烷基″和類似術(shù)語指的是含有一個或多個雜原子、優(yōu)選1-4個雜原子的非芳族環(huán)狀基團，所述雜原子各自選自O(shè)、S和N?！咫s二環(huán)烷基″為非芳族的雙環(huán)的環(huán)狀基團，其中所述的環(huán)共有一個或兩個原子且其中至少一個環(huán)含有雜原子(O、S或N)。就本發(fā)明目的而言且除非另有說明，雜二環(huán)烷基包括螺基團和稠合環(huán)基團?！咫s三環(huán)烷基″為非芳族的三環(huán)環(huán)狀基團，其中所述的環(huán)彼此稠合或形成螺基團(即所述環(huán)中的至少兩個共有一個或兩個原子且第三個環(huán)與所述兩個環(huán)中的至少一個共有一個或兩個原子)。本發(fā)明化合物的雜環(huán)(即雜環(huán)烷基、雜二環(huán)烷基和雜三環(huán)烷基)基團可以包括O、S(O)0-2和/和N-R9作為雜原子，其中R9如上述所定義且其中S(O)0-2的下標(biāo)″0-2″表示由0、1和2組成的一組整數(shù)。因此，S(O)0-2表示由S、S(＝O)和S(O)2組成的組。在一個實施方案中，雜二環(huán)烷基或雜三環(huán)烷基中的各環(huán)含有至多4個雜原子(即0-4個雜原子，條件是至少一個環(huán)含有至少一個雜原子)。本發(fā)明的雜環(huán)基團，包括雜二環(huán)和雜三環(huán)基團，還可以包括被一個或多個氧代部分取代的環(huán)系。雜環(huán)基團，包括雜二環(huán)和雜三環(huán)基團，可以包括雙鍵或三鍵，例如雜環(huán)烯基、雜二環(huán)烯基和雜三環(huán)烯基。非芳族雜環(huán)基團的實例為吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜基、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基、吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、喹嗪基、奎寧環(huán)基、1，4-二氧雜螺[4.5]癸基、1，4-二氧雜螺[4.4]壬基、1，4-二氧雜螺[4.3]辛基和1，4-二氧雜螺[4.2]庚基。
本文所用的″雜芳基″指的是含有一個或多個雜原子(O、S或N)、優(yōu)選1-4個雜原子的芳族基團。含有一個或多個雜原子的多環(huán)基團為″雜芳基″，其中該基團的至少一個環(huán)為芳族基團。本發(fā)明的雜芳基還可以包括被一個或多個氧代部分取代的環(huán)系。雜芳基的實例為吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、異吲哚基、1-氧代異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮雜吲哚基。
來源于上面所列化合物的上述基團可以為C-連接或N-連接的，視可能的情況。例如，來源于吡咯的基團可以為吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。涉及所述基團的術(shù)語還包括所有可能的互變體。
通式I的化合物可以具有旋光中心且由此可以以不同對映體、非對映體和內(nèi)消旋構(gòu)型存在。本發(fā)明包括這類通式I化合物的所有對映體、非對映體和其它立體異構(gòu)體及其外消旋和其它混合物。本發(fā)明還包括通式I的所有互變體。當(dāng)本發(fā)明通式I的化合物含有一個旋光中心時，優(yōu)選″S″對映體。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的通式I的化合物，它們與通式I中所述的化合物相同，但一個或多個原子被具有與自然界中最豐富的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。可以摻入本發(fā)明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，諸如3H、11C、14C、18F、123I和125I。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽、所述化合物的復(fù)合物和衍生物屬于本發(fā)明的范圍。同位素標(biāo)記的式I化合物，例如，摻入諸如3H和14C這類放射性同位素的化合物，可用于藥物和/或底物組織分布試驗。因其易于制備和可檢測性，特別優(yōu)選氚化即3H和碳-14即14C同位素。此外，用諸如氘即2H這類較重同位素取代可以因較大的代謝穩(wěn)定性而提供一定的治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求下降，且由此在某些情況中優(yōu)選。一般可以在制備所述化合物的過程中通過用易于得到的同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑來制備本發(fā)明同位素標(biāo)記的通式I的化合物。
可以通過與通式I化合物上存在的任意酸性或堿性基團成鹽而得到通式I化合物的鹽。通式I化合物的藥物上可接受的鹽的實例為鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、二-對-甲苯酰酒石酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、扁桃酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽和鋰鹽。
本發(fā)明還包括通式I化合物的所有前藥。前藥是這樣的化合物，其本身可能不具有所需的藥理活性，但例如在對哺乳動物經(jīng)非腸道或口服給藥后在哺乳動物體內(nèi)代謝成具有所需藥理活性的化合物。例如，在對哺乳動物給藥后，通式I的化合物的前藥被代謝成通式I的化合物。通式I的前藥的實例包括通式I的化合物，其中羥基部分被選自-CH(OC(＝O)R2a)R1a和-CH(OC(＝O)OR2a)R1a的部分替代，其中R2a選自-C1-C4烷基、-C(OH)(C1-C4烷基)、-CH(OH)((C5-C6)芳基)、-CH(OH)((5-6元)雜芳基)、-CH(OH)(C5-C6環(huán)烷基)、-CH(OH)(C5-C6環(huán)烯基)和-CH(OH)((5-6元)雜環(huán)烷基)。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在某些情況中，可以對哺乳動物給予在最終脫保護步驟前制備的通式I化合物的某些被保護的衍生物且此后其在哺乳動物體內(nèi)代謝成本發(fā)明具有藥理活性的衍生物。這類衍生物由此也是通式I化合物的″前藥″且為本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案包括如下通式I的化合物及所有的其藥物上可接受的鹽、其復(fù)合物及其在給藥后轉(zhuǎn)化成藥物活性化合物的衍生物
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丙酰氨基}-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(4-硝基-苯磺?；?-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(4-羥基氨基-苯磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(4-氨基-苯磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；N-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-噻唑-2-基]-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(4-芐氨基-苯磺?；?-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸苯并噻唑-2-基酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-硝基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸噻唑-2-基酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-氨基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(4-氯-苯磺?；?噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并噻唑-2-基)-丁酰胺；N-(4-環(huán)戊基-噻唑-2-基)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(6-甲基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-[(丁基-乙基-氨基甲酰基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-(芐基氨基甲酰基-甲基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-溴-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-丁酰胺；N-(5-乙?；?噻唑-2-基)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(4-乙基氨基甲?；谆?噻唑-2-基)-酰胺；N-(5-仲丁基-噻唑-2-基)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺；N-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；N-(4-氯-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-[(環(huán)丙基甲基-氨基甲?；?-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；3，7-二甲基-辛-6-烯酸[1-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-酰胺；2-(2-環(huán)己基-2-羥基-乙酰氨基)-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺；2-(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰氨基}-噻唑-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[6-(哌啶-1-磺?；?-苯并噻唑-2-基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰氨基}-噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基-乙酸乙酯；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-丁基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；4-甲基-2-{2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-甲酸二甲基酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；3，7-二甲基-辛-6-烯酸[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-羥基-N-[2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊?；鵠-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-3-甲基-丁酰胺；3，7-二甲基-辛-6-烯酸[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-4-乙氧基甲基-噻唑-5-甲酸乙酯；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-甲酸酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙?；鵠-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(甲基-苯基-氨基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-甲酸甲酯；和2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙酰基-噻唑-2-基)-酰胺。
本發(fā)明其它優(yōu)選的實施方案包括如下通式I的化合物及所有的其藥物上可接受的鹽、其復(fù)合物及其在給藥后轉(zhuǎn)化成藥物活性化合物的衍生物(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰氨基}-噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基-乙酸乙酯；
2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙酰基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；羥基-苯基-乙酸[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基氨基甲?；鵠-苯基-甲酯；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-己酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-羥基-N-{1-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-3-甲基-丁酰胺；2-羥基-N-{1-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-3-甲基-丁酰胺；2-羥基-N-{1-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-3，3-二甲基-丁酰胺；2-羥基-N-{1-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-3，3-二甲基-丁酰胺；N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-丙酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-丙酰胺；N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-丙酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-3-羥基-3-甲基-丁酰氨基]-戊酸噻唑-2-基酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；
2-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-丁酰氨基]-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸芐基-噻唑-2-基-酰胺；2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-羥基-N-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丁酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丙酰胺；2-羥基-N-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-3-甲基-丁酰胺；2-羥基-N-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丙基]-3-甲基-丁酰胺；
2-羥基-3，3-二甲基-丁酸1-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基氨基甲?；鵠-2，2-二甲基-丙酯；羥基-苯基-乙酸[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丙基氨基甲?；鵠-苯基-甲酯；2-羥基-3-甲基-丁酸1-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-丙酯；2-羥基-3-甲基-丁酸1-{1-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙氧羰基}-2-甲基-丙酯；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丁酰胺；羥基-苯基-乙酸[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基-甲酯；2-羥基-3-甲基-丁酸1-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-乙基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙酯；2-羥基-N-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙烯基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丙酰胺；2-(3，5-二氟-苯基)-3-羥基-3-甲基-戊酸[1-(噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；1-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)戊烷甲酸[1-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丁氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丁氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-乙酰基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-乙?；?噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(3，3-二甲基-環(huán)己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-芐基-4-羥基-哌啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-甲?；?噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙基硫烷基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(8H-3-硫雜-1-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-酰胺；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-基甲基硫烷基)-乙酸乙酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1，3-二甲基-丁-1-烯基)噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁基-乙烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(1-芐基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-甲氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丙氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-嗎啉-4-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；N-{1-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-2-羥基-3，3-二甲基丁酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-羥甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-嗎啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(丁基-乙基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-三甲基硅烷基-噻唑-2-基)酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸{5-[1-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基亞氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸(5-三氟乙?；?噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(1-乙基-丙氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；N-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-丙酰胺；N-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙氨基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-二甲氨基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(異丙氨基-甲基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(2，2，2-三氟-1-羥乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-氨基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-甲酰基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-羥基-3，3-二甲基-N-{1-[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-丙基}丁酰胺；2-羥基-3，3-二甲基-N-{1-[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-丁酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(4-甲基-5-乙烯基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(異丁氨基-甲基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-{[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-苯乙基氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-芐氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙酰基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟-乙氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-二甲氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
2-[(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-基甲基)-氨基]-戊酸甲酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-芐氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-甲氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-甲氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-基甲基)-氨基]-戊酸；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-苯乙基氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-嗎啉-4-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-三氟乙?；?噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-3，3-二甲氧基-1-甲基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；和2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-2，2，2-三氟-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺。
本發(fā)明包括的通式I的其它化合物為2-苯磺酰氨基-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺 手性和2-(4-氯-苯磺酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺
及其藥物上可接受的鹽。
在上述化合物中，更優(yōu)選的通式I化合物為2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(3，3-二甲基-環(huán)己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-芐基-4-羥基-哌啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-甲氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-嗎啉-4-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；N-{1-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-2-羥基-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-嗎啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；N-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-丙酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-羥基-3，3-二甲基-N-{1-[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺；2-羥基-3，3-二甲基-N-{1-[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}丁酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(異丁氨基-甲基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-{[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1苯乙基氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-芐氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟-乙氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[(2-{2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基}-戊酰氨基)-噻唑-5-基甲基]-氨基]-戊酸甲酯；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-己酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；
2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丁酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丙酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丁氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；和2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；及其藥物上可接受的鹽。
其它優(yōu)選的通式I化合物為具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其所有藥物上可接受的鹽、其復(fù)合物及其在給藥后轉(zhuǎn)化成藥物活性化合物的衍生物


本發(fā)明還提供了如下通式的化合物 和
其中R3選自C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烯基)，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基各自任選被選自-OH、C1-C4烷氧基和-S-(C1-C4烷基)的取代基取代；R4為H、D、F或C1-C4烷基；或R3和R4可以一起任選形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代、哌啶子基或全氫-2H-吡喃部分，其中所述R3和R4形成的部分任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH、-Cl、-F、-CN、-CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF3；R6選自-H、-C1-C20烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-CF3、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR9R10、-S(O)nR11、-C(＝NR9)R15、-(C3-C12)環(huán)烷基、-(C4-C12)環(huán)烯基和-C6-C10芳基，其中所述R6的烷基、亞烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基各自任選被1-3個取代基R1b取代；R7選自H、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-CF3、-C(＝O)NR14R15、-C(＝O)R13、-S(O)nR13、-C(＝O)OR13、-C(＝NR9)R15、-S(O)nNR14R15、-C1-C20烷基、-C1-C20烷氧基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C4-C12)環(huán)烯基)，-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-12元)雜環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((7-20元)雜二-或雜三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C6-C14)芳基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)；其中R7任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R1a、-(CH2)1-10NR9R10、-C3-C12環(huán)烷基、-((4-12元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C14)芳基、-((5-15元)雜芳基)、-(4-12元)雜環(huán)烷氧基)、-(C6-C12)芳氧基和-((5-12元)雜芳氧基)；所述R7的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選和獨立地被1-6個F取代；所述R7的烷基、烷氧基和亞烷基各自任選含有1-5個雙鍵或三鍵；且所述R7的烷基、烷氧基和亞烷基的每個氫原子獨立地任選被氟替代；
或R6和R7可以一起任選形成與通式I的噻唑環(huán)稠合的-(C6-C10)芳基環(huán)、-(C6-C8)環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)、5-8元雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)、-(C10-C14)元二環(huán)烷基或二環(huán)烯基環(huán)或10-14元雜二環(huán)烷基或雜二環(huán)烯基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基環(huán)的1-3個原子和所述雜二環(huán)烷基和雜二環(huán)烯基環(huán)的1-5個原子獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2且其中所述的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、雜二環(huán)烷基和雜二環(huán)烯基環(huán)任選被1-3個R1b取代；R9和R10各自獨立地選自-H、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自任選獨立地被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；或NR9R10可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R11和R12各自獨立地選自H、-C1-C6烷基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-8元)雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)，且R11和R12獨立地任選被1-3個R1b取代；R13選自H、任選含有1-3個雙鍵或三鍵且每個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C12環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-12元)雜環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((7-20元)雜二-或雜三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)，且R13任選被1-3個取代基R1b取代；R14和R15各自獨立地選自-H、獨立地任選含有1-5個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C20烷基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C12環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代且獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基；或NR14R15可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R1a在每種情況中獨立地選自-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-S(O)nNR9R10、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-(C6-C14)芳基、-(5-14元)雜芳基、-(C6-C14)芳氧基和-(5-14元)雜芳氧基，其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基和雜芳氧基各自獨立地任選被1-3個取代基R1b取代；R1b在每種情況中獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR9R10、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14)芳基和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；且n在每種情況中為獨立地選自0、1、2和3的整數(shù)。
通式II和通式IV的化合物用作合成通式I化合物的中間體。
本發(fā)明還提供了如下通式的化合物 和R1-A-L(V)其中A選自-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NR9-、-C(＝O)Z-、-C(＝S)Z-、-C(＝NR5)Z-和-S(O)2-；其中Z為-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OC(＝O)R11)-、-CH(NH2)-、-CH(CH2(OH))-、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))-或-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))-，例如-CH(C(CH3)(CH3)(OH))-或-CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))-；R1選自C1-C20烷基和-C1-C20烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基或(5-14元)雜芳基，其中所述的烷基和烷氧基各自任選含有1-5個雙鍵或三鍵且其中所述烷基和烷氧基的每一個氫任選被氟替代；其中當(dāng)R1為烷基或烷氧基時，R1任選被1-3個取代基R1a取代，且其中當(dāng)R1為環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基時，R1任選被1-3個取代基R1b取代；R1a在每種情況中獨立地選自-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-S(O)nNR9R10、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-(C6-C14)芳基、-(5-14元)雜芳基、-(C6-C14)芳氧基和-(5-14元)雜芳氧基，其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基和雜芳氧基各自獨立地任選被1-3個取代基R1b取代；R1b在每種情況中獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝)ONR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR9R10、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14)芳基和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R2選自-H、任選含有一個或兩個雙鍵或三鍵的-C1-C4烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C6-C10芳基、-SO2-(C6-C10芳基)和-SO2-CH2-(C6-C10芳基)且R2任選被1-3個取代基R1b取代；R3選自C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烯基)，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基各自任選被選自-OH、C1-C4烷氧基和-S-(C1-C4烷基)的取代基取代；R4為H、D、F或C1-C4烷基；或R3和R4可以一起任選形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代、哌啶子基或全氫-2H-吡喃部分，其中所述R3和R4形成的部分任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH、-Cl、-F、-CN、-CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF3；R5選自-H、任選被1-3個R1a取代的-C1-C6烷基和任選被1-3個R1a取代的-C6-C10芳基；或R5和R1可以一起任選形成5-14元雜芳基環(huán)或5-8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述的雜芳基環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自N、O和S的其它雜原子且所述的雜環(huán)烷基環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且其中所述的雜環(huán)烷基環(huán)任選含有1-3個雙鍵且其中所述的雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)任選被1-3個取代基R1b取代；R9和R10各自獨立地選自-H、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自任選獨立地被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；或NR9R10可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R11和R12各自獨立地選自H、-C1-C6烷基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-8元)雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)，且R11和R12獨立地任選被1-3個R1b取代；R14和R15各自獨立地選自-H、獨立地任選含有1-5個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C20烷基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C12環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代且獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基；或NR14R15可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；n在每種情況中為獨立地選自0、1、2和3的整數(shù)；且L為羥基或合適的離去基團；或A-L為烷基酯或芳基酯。
通式III的化合物和通式V的化合物用作合成通式I化合物的中間體。
本發(fā)明在一個實施方案中提供了通式III的化合物，其中L為羥基或鹵原子。在另一個實施方案中提供了通式III的化合物，其中L為羥基或-Cl、-Br或-I。在另一個實施方案中提供了通式III的化合物，其中A-L為烷基酯或芳基酯。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了通式V的化合物，其中L為羥基或鹵原子。在另一個實施方案中提供了通式V的化合物，其中L為羥基或-Cl、-Br或-I。在另一個實施方案中提供了通式V的化合物，其中A-L為烷基酯或芳基酯。
本發(fā)明還提供了如下通式的化合物 其中R2選自-H、任選含有一個或兩個雙鍵或三鍵的-C1-C4烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C6-C10芳基、-SO2-(C6-C10芳基)和-SO2-CH2-(C6-C10芳基)且R2任選被1-3個取代基R1b取代；R3選自C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烯基)，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基各自任選被選自-OH、C1-C4烷氧基和-S-(C1-C4烷基)的取代基取代；R4為H、D、F或C1-C4烷基；或R3和R4可以一起任選形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代、哌啶子基或全氫-2H-吡喃部分，其中所述R3和R4形成的部分任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH、-Cl、-F、-CN、-CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF3；R1b在每種情況中獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝)ONR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR9R10、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14)芳基和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；
R9和R10各自獨立地選自-H、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自任選獨立地被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；或NR9R10可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R11和R12各自獨立地選自H、-C1-C6烷基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-8元)雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)，且R11和R12獨立地任選被1-3個R1b取代；R14和R15各自獨立地選自-H、獨立地任選含有1-5個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C20烷基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C12環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代且獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基；或NR14R15可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；n在每種情況中為獨立地選自0、1、2和3的整數(shù)；L為羥基或合適的離去基團；且P1為氨基保護基。氨基保護基的實例包括但不限于N-Boc、芐基、對-甲氧基-芐基、三甲代甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
通式VI的化合物用作合成通式I化合物的中間體。
本發(fā)明還提供了如下通式化合物及其藥物上可接受的鹽的合成方法 其中A選自-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NR9-、-C(＝O)Z-、-C(＝S)Z-、-C(＝NR5)Z-和-S(O)2-；其中Z為-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OC(＝O)R11)-、-CH(NR9R10)-、-CH(CH2(OH))-、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))-或-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))-，例如-CH(C(CH3)(CH3)(OH))-或-CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))-；R1選自C1-C20烷基和-C1-C20烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基或(5-14元)雜芳基，其中所述的烷基和烷氧基各自任選含有1-5個雙鍵或三鍵且其中所述烷基和烷氧基的每一個氫原子任選被氟取代；其中當(dāng)R1為烷基或烷氧基時，R1任選被1-3個取代基R1a取代，且其中當(dāng)R1為環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基時，R1任選被1-3個取代基R1b取代；R1a在每種情況中獨立地選自-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-S(O)nNR9R10、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-(C6-C14)芳基、-(5-14元)雜芳基、-(C6-C14)芳氧基和-(5-14元)雜芳氧基，其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基和雜芳氧基各自獨立地任選被1-3個取代基R1b取代；R1b在每種情況中獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR9R10、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14)芳基、-(5-15元)雜芳基和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R2選自-H、任選含有一個或兩個雙鍵或三鍵的-C1-C4烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C6-C10芳基、-SO2-(C6-C10芳基)和-SO2-CH2-(C6-C10芳基)且R2任選被1-3個取代基R1b取代；R3選自C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烯基)，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基各自任選被選自-OH、C1-C4烷氧基和-S-(C1-C4烷基)的取代基取代；
R4為H、D、F或C1-C4烷基；或R3和R4可以一起任選形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代、哌啶子基或全氫-2H-吡喃部分，其中所述R3和R4形成的部分任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH、-Cl、-F、-CN、-CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF3；R5選自-H、任選被1-3個R1a取代的-C1-C6烷基和任選被1-3個R1a取代的-C6-C10芳基；或R5和R1可以一起任選形成5-14元雜芳基環(huán)或5-8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述的雜芳基環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自N、O和S的其它雜原子且所述的雜環(huán)烷基環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且其中所述的雜環(huán)烷基環(huán)任選含有1-3個雙鍵且其中所述的雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)任選被1-3個取代基R1b取代；R6選自-H、-C1-C20烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-CF3、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR9R10、-S(O)nR11、-C(＝NR9)R15、-(C3-C12)環(huán)烷基、-(C4-C12)環(huán)烯基和-C6-C10芳基，其中所述R6的烷基、亞烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基各自任選被1-3個取代基R1b取代；R7選自H、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-CF3、-C(＝O)NR14R15、-C(＝O)R13、-S(O)nR13、-C(＝O)OR13、-C(＝NR9)R15、-S(O)nNR14R15、-C1-C20烷基、-C1-C20烷氧基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C4-C12)環(huán)烯基)，-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-12元)雜環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((7-20元)雜二-或雜三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C6-C14)芳基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-15元)雜芳基)；其中R7任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R1a、-(CH2)1-10NR9R10、-C3-C12環(huán)烷基、-((4-12元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C14)芳基、-((5-15元)雜芳基)、-(4-12元)雜環(huán)烷氧基)、-(C6-C12)芳氧基和-((5-12元)雜芳氧基)；所述R7的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選和獨立地被1-6個F取代；所述R7的烷基、烷氧基和亞烷基各自任選含有1-5個雙鍵或三鍵；且所述R7的烷基、烷氧基和亞烷基的每一個氫原子獨立地任選被氟替代；或R6和R7可以一起任選形成與通式I的噻唑環(huán)稠合的-(C6-C10)芳基環(huán)、-(C6-C8)環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)、5-8元雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)、-(C10-C14)元二環(huán)烷基或二環(huán)烯基環(huán)或10-14元雜二環(huán)烷基或雜二環(huán)烯基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基環(huán)的1-3個原子和所述雜二環(huán)烷基和雜二環(huán)烯基環(huán)的1-5個原子獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2且其中所述的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、雜二環(huán)烷基和雜二環(huán)烯基環(huán)任選被1-3個R1b取代；R9和R10各自獨立地選自-H、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自任選獨立地被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；或NR9R10可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-ON2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R11和R12各自獨立地選自H、-C1-C6烷基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-8元)雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)，且R11和R12獨立地任選被1-3個R1b取代；R13選自H、任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C12環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-12元)雜環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((7-20元)雜二-或雜三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)，且R13任選被1-3個取代基R1b取代；R14和R15各自獨立地選自-H、任選獨立地含有1-5個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C20烷基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C12環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代且獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基；或NR14R15可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；且n在每種情況中為獨立地選自0、1、2和3的整數(shù)。
在一個實施方案中，使通式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng)，其中通式II的結(jié)構(gòu)式如下 其中R6和R7如上述所定義；
其中通式III的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1、R2、R3、R4和A如上述所定義且L為羥基或合適的離去基團。
在另一個實施方案中提供了合成通式I化合物的方法，其中使通式IV的化合物與通式V的化合物反應(yīng)，其中通式IV的結(jié)構(gòu)式如下 其中R3、R4、R6和R7如上述所定義；其中通式V的結(jié)構(gòu)式如下R1-A-L(V)其中R1和A如上述所定義且L為羥基或合適的離去基團；或R1如上述所定義且A-L為烷基酯或芳基酯。
本發(fā)明進一步提供了如上述段落中所述的通式I化合物的合成方法，其中通過使通式II的化合物與通式VI的化合物反應(yīng)得到通式IV的化合物，其中通式II的結(jié)構(gòu)式如下
其中R6和R7如上述所定義；其中通式VI的結(jié)構(gòu)式如下 其中R2、R3和R4如上述所定義；L為羥基或合適的離去基團；且P1為氨基保護基。
本發(fā)明還提供了用于治療哺乳動物包括人與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物，該藥物組合物包括抑制Aβ-產(chǎn)生有效量的通式I的化合物和藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了用于治療哺乳動物包括人與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物，該藥物組合物包括有效抑制所述疾病或病癥的量的通式I的化合物和藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了用于治療哺乳動物包括人的疾病或病癥的藥物組合物，所述的疾病或病癥選自阿爾茨海默病、伴有淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、阮病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)和唐氏綜合征，該藥物組合物包括抑制Aβ-產(chǎn)生有效量的通式I的化合物和藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了用于治療哺乳動物包括人的疾病或病癥的藥物組合物，所述的疾病或病癥選自阿爾茨海默病、伴有淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、阮病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)和唐氏綜合征，該藥物組合物包括有效抑制所述疾病或病癥的量的通式I的化合物和藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了治療哺乳動物包括人與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予抑制Aβ-產(chǎn)生有效量的通式I的化合物。
本發(fā)明還提供了治療哺乳動物包括人與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予有效治療所述疾病或病癥的量的通式I的化合物。
本發(fā)明還提供了治療哺乳動物包括人的疾病或病癥的方法，所述的疾病或病癥選自阿爾茨海默病、伴有淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、阮病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)和唐氏綜合征，該方法包括對所述的哺乳動物給予抑制Aβ-產(chǎn)生有效量的通式I的化合物。
本發(fā)明還提供了治療哺乳動物包括人的疾病或病癥的方法，所述的疾病或病癥選自阿爾茨海默病、伴有淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、阮病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)和唐氏綜合征，該方法包括對所述的哺乳動物給予有效治療所述疾病或病癥的量的通式I的化合物。
可以將通式I的化合物單獨使用或作為與任意其它藥物的組合使用，所述的藥物包括但不限于任何記憶促進劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、精神抑制藥、睡眠障礙藥、抗炎藥、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如降低LDL或增加HDL的活性劑)或抗高血壓藥。因此，本發(fā)明還提供了用于治療有此需要的哺乳動物包括人的藥物組合物，包括有效量的通式I的化合物和有效量的另一種藥物和藥物上可接受的載體，所述的另一種藥物例如記憶促進劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、精神抑制藥、睡眠障礙藥、抗炎藥、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如降低LDL或增加HDL的活性劑)或抗高血壓藥。本發(fā)明還提供了治療哺乳動物包括人的癡呆例如阿爾茨海默病的方法，包括對所述的哺乳動物給予有效量的通式I的化合物和有效量的另一種藥物，例如記憶促進劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、精神抑制藥、睡眠障礙藥、抗炎藥、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如降低LDL或增加HDL的活性劑)或抗高血壓藥，其中將通式I的化合物和另一種藥物分別單獨給藥或在單一藥物組合物中一起給藥。
可以任選將以上段落中所述的通式I的化合物或任意的組合與已知的P-糖蛋白抑制劑諸如維拉帕米聯(lián)用。
本文涉及的″與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的″疾病和疾患指的是至少部分因Aβ-肽和/或其產(chǎn)生導(dǎo)致的疾病或病癥。因此Aβ-肽是″與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病癥″的促成因素，但不一定是唯一的促成因素。
術(shù)語″治療(treatment)″、″治療(treating)″等指的是逆轉(zhuǎn)、緩解或抑制疾病或病癥的進展。本文所用的″治療(treatment)″和″治療(treating)″等術(shù)語還可以指與未按照本發(fā)明治療的對照群體或治療前相同的哺乳動物相比減少哺乳動物疾病或病癥發(fā)生的可能性或發(fā)生率?！逯委?treatment)″或″治療(treating)″還可以包括延緩或防止疾病或病癥發(fā)作。本文所用的″治療(treatment)″或″治療(treating)″還包括預(yù)防疾病或病癥復(fù)發(fā)。
發(fā)明詳述可以按照下列反應(yīng)方案和討論制備通式I的化合物。除非另有說明，如下反應(yīng)方案和討論中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A和Z如上述所定義。
通式(I)的化合物可以帶有不對稱碳原子且由此可以作為外消旋混合物、非對映異構(gòu)體或作為各單獨的旋光異構(gòu)體存在。
可以按照本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法將通式I化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一異構(gòu)體。
可以按照下述方法與有機化學(xué)領(lǐng)域中公知的合成方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的修改和衍生方法制備通式(I)的化合物。優(yōu)選方法包括但不限于如下所述的那些方法。
在適合于所用試劑和物質(zhì)的溶劑中進行如下反應(yīng)且適用于所述的反應(yīng)。在下述合成方法的描述中，還可以理解將所有提出或進行的反應(yīng)條件選擇為應(yīng)易于為本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的該反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的條件，包括溶劑的選擇、反應(yīng)溫度、反應(yīng)持續(xù)時間、反應(yīng)壓力、反應(yīng)條件(諸如無水條件、氬氣環(huán)境中、氮氣環(huán)境中等)和操作步驟。還可以使用可選的方法。
可以通過已知的方法(例如《加拿大化學(xué)雜志》(Can.J.Chem.)，EN，66(1988)，1617-1624；《雜環(huán)化合物化學(xué)》(Chem.Heterocycl.Compd.)(英語翻譯版)，EN，5，(1969)46-48；《俄羅斯有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.USSR)(英語翻譯版)，EN，6，(1970)，1196-1200；Hoekfelt，B.；Joensson，A.；JMPCAS；《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Pharm.Chem.)，EN，5，(1962)247-257.；《化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)，(1951)，2430，2440；《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Amer.Chem.Soc.)，72(1950)，3722；《化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Chem.Soc.)，(1945)455，457)或通過下述方法制備2-氨基-1，3-噻唑類II。例如，可以通過下列步驟獲得通式II的化合物在諸如約0℃-約回流這類適宜溫度下使通式VII的化合物與硫脲在適宜溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，其中L1為離去基團，諸如溴、氯或碘，所述的溶劑諸如C1-C4醇、THF、1，4-二噁烷、甲苯、乙醚、DMF、水、二氯甲烷或氯仿。
參照方案1，可以使用標(biāo)準(zhǔn)條件或與文獻中所發(fā)現(xiàn)類似的條件通過使通式VIII的化合物與鹵素和或不和乙酸在適宜溫度下和適宜溶劑中反應(yīng)制備通式VII的化合物，其中鹵素諸如I2、Br2、Cl2、N-溴琥珀酸酯(NBS)、N-氯琥珀酸酯或N-溴巴比妥酸酯，所述的溶劑諸如乙醚、THF、1，4-二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或苯，所述的溫度例如約-78℃-約回流，優(yōu)選在約-78℃-約室溫的溫度下。
方案1
或者，可以通過下列步驟制備通式II的化合物使與通式II化合物類似、但其中R7為H的化合物與n-BuLi反應(yīng)；用親電子試劑(諸如氯化三甲基硅烷)猝滅以保護與通式II類似的化合物的游離NH2基團；然后再加入n-BuLi以產(chǎn)生碳負(fù)離子，用親電子試劑(諸如醛、酮、烷基鹵等)使其猝滅；隨后進行酸/堿處理。該方法與文獻中所述的方法類似(《加拿大化學(xué)雜志》(Can.J.Chem.)，EN，66(1988)，1617-1624)。
可以使用本領(lǐng)域中公知的標(biāo)準(zhǔn)氧化方法、諸如Dess-Martin試劑、Swern氧化或使用CrO3來氧化通式II的化合物，其中R7含有醇部分，從而得到通式II的化合物，其中R7為酮或醛。可以將R7為酮或醛的通式II的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式II的化合物，其中R7為亞胺(通過與胺反應(yīng))、烯烴(通過維悌希反應(yīng))、醇(通過格利雅反應(yīng))或其它衍生物(通過標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng))。
可以通過一種方法制備本發(fā)明通式I的化合物及其鹽，該方法包括下列步驟使通式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng)，其中通式II的結(jié)構(gòu)式如下 其中通式III的結(jié)構(gòu)式如下 或使IV的化合物與通式V的化合物反應(yīng)，其中通式IV的結(jié)構(gòu)式如下 其中通式V的結(jié)構(gòu)式如下R1-A-L(V)其中R1、R3、R4、R6、R7和A如上述所定義且L為羥基或合適的離去基團。如果需要，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將通式I的2-氨基-1，3-噻唑衍生物或通式IV的合成中間體轉(zhuǎn)化成鹽。
L為羥基或合適的離去基團的通式III和V的具體化合物的實例為這類化合物，其中L表示鹵原子，諸如Cl、Br或I，或A-L為烷基或芳基酯。
可以通過使通式II的化合物和通式III的羧酸或者通式IV的化合物與通式V的化合物反應(yīng)制備通式I的化合物。可以通過使通式II的化合物與通式VI的化合物反應(yīng)制備通式IV的化合物。
可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法進行通式II化合物與通式III化合物的反應(yīng)、通式IV化合物與通式V化合物的反應(yīng)和通式II化合物與通式VI化合物的反應(yīng)。例如，其中L為羥基，這些反應(yīng)可以在有偶聯(lián)試劑或聚合物支持的偶聯(lián)試劑存在的情況下進行，所述的偶聯(lián)試劑或聚合物支持的偶聯(lián)試劑諸如碳化二亞胺，即1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳化二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)、N-環(huán)己基碳化二亞胺或N′-甲基聚苯乙烯，存在或不存在HOBt，在適宜溶劑中進行，諸如單一溶劑或幾種溶劑的組合，所述溶劑選自二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、1，4-二噁烷、乙腈(CH3CN)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)，反應(yīng)在適宜溫度、諸如約-10℃-約回流下進行合適的時間，通過色譜法或LC-MS來監(jiān)測。其中L為OH的可選的方法通過下列步驟進行通過與草酰氯、亞硫酰氯反應(yīng)或混合酸酐法，在堿諸如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶存在下在適宜溶劑中使用氯甲酸烷基酯諸如氯甲酸C1-C4烷基酯而將OH轉(zhuǎn)化成離去基團，所述的溶劑諸如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯，反應(yīng)溫度為約-30℃-約室溫。
或者，可以如下進行氨基噻唑偶聯(lián)?？梢酝ㄟ^下列步驟制備通式I的化合物在三烷基鋁優(yōu)選三甲基鋁存在下在適宜溶劑中和適宜溫度下或在密封反應(yīng)器(諸如密封管或擰緊的小瓶)中使氨基-噻唑II與III偶聯(lián)，其中C(＝O)L為酯，所述的溶劑諸如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等，所述的適宜溫度諸如約室溫-約回流。類似地，可以通過使氨基-噻唑II、三甲基鋁和a-氨基酸酯的N-Boc反應(yīng)且然后使用標(biāo)準(zhǔn)方法除去Boc基團來制備化合物IV。
可以通過文獻中眾所周知的方法，例如Theodora W.Greene′的教科書《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)中所述的方法制備通式VI的被保護的氨基化合物，諸如帶有N-Boc基團的化合物?？梢园凑张c上述類似的方法制備通式IV的化合物，通過下列步驟進行使通式II的化合物與通式VI的化合物反應(yīng)，隨后對P1基團解封閉?？梢酝ㄟ^眾所周知的方法進行脫保護，例如當(dāng)P1為N-Boc時，通過文獻中眾所周知的任意方法除去，例如在適宜溶劑諸如1，4-二噁烷、乙醚中的HCl(g)或在二氯甲烷中的三氟乙酸。許多其它氨基保護基是已知的且也可以使用，諸如芐基或?qū)?甲氧基-芐基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。對這類基團解封閉的方法在文獻中也是眾所周知且可以使用。
通式II、III和IV的化合物是已知化合物或可以按照公知方法獲得。
可以按照常規(guī)方法由通式III的相應(yīng)羧酸(其中X為羥基)獲得通式III和V的化合物，其中L為如上所定義的離去基團。
可以使用已知方法通過使通式II的化合物與通式V的化合物反應(yīng)制備通式IV的化合物。
可以使用用于酰胺鍵形成的類似方法、優(yōu)選使用在適宜溶劑或溶劑混合物諸如THF/甲苯中的三甲基鋁將通式I或II化合物中的R7的酯基團轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺。
可以使用充分建立的還原胺化法將通式I或II化合物中的R7的酮基團轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺，通過下列步驟進行使這類酮與適宜的胺反應(yīng)，其中使用或不使用酸催化劑/乙酸銨/干燥劑(諸如無水Na2SO4或MgSO4)，以及還原劑，諸如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉或相應(yīng)的聚合物結(jié)合的NaBH4、聚合物結(jié)合的-NaBH3CN或聚合物結(jié)合的NaB(OAc)3H或文獻中已知用于將亞胺鍵還原成胺的任意還原劑(例如氫化)，該反應(yīng)在適宜溶劑中進行，諸如二氯甲烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、異丙醇、叔丁醇或甲苯，反應(yīng)溫度約室溫-約回流的溫度下，優(yōu)選約室溫-約65℃。
可以通過使原料(其中R6為H)與NBS、NCS或SO2Cl2、I2在諸如二氯甲烷或氯仿這類適宜溶劑中反應(yīng)生成R6為鹵素基團的化合物。然后可使用本領(lǐng)域中公知的方法使鹵素基團被另一個基團替代，諸如鹵素-金屬交換，隨后用親電子試劑或使用典型的Suzuki偶聯(lián)條件使反應(yīng)猝滅，所述的典型的Suzuki偶聯(lián)條件使用催化劑，諸如鈀復(fù)合物，例如四(三苯膦)-鈀，其中使用碳酸鈉作為堿，反應(yīng)在合適溶劑諸如THF、DME或乙醇和硼酸中進行。
上述反應(yīng)步驟中所用的原料(其合成未在上面描述)可以商購、在本領(lǐng)域中已知或易于使用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法由已知化合物獲得。
可以通過常規(guī)方法分離和純化通式I的化合物和上述反應(yīng)方案中所示的中間體，諸如重結(jié)晶或色譜分離，諸如硅膠色譜，其中使用乙酸乙酯/己烷洗脫梯度、二氯甲烷/甲醇洗脫梯度或氯仿/甲醇洗脫梯度?；蛘?，可以使用反相制備型HPLC或手性HPLC分離技術(shù)。在上述討論或解釋的各反應(yīng)中，除非另有說明，壓力并不關(guān)鍵。壓力從約0.5個大氣壓-約5個大氣壓一般是可接受的，為便利起見，優(yōu)選環(huán)境壓力，即約1個大氣壓。
可以按照常規(guī)方式通過用一個化學(xué)當(dāng)量的藥物上可接受的酸或堿處理相應(yīng)的游離堿或酸的溶液或混懸液來制備通式I化合物的藥物上可接受的鹽?？梢詫⒊Ｒ?guī)的濃縮或結(jié)晶技術(shù)用于分離鹽。合適的酸的例示為乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和相關(guān)的酸。例示性的堿為鈉、鉀和鈣。
可以單獨或與藥物上可接受的載體組合以單劑量或多劑量來施用本發(fā)明化合物。合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。然后易于以各種劑型給予通過將通式I化合物或其藥物上可接受的鹽組合而形成的藥物組合物，所述的劑型諸如片劑、粉劑、錠劑、糖漿劑、可注射溶液等。如果需要，這些藥物組合物還可含有諸如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等這類組分。因此，為了口服給藥的目的，可以使用片劑，它含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣這類多種賦形劑與諸如淀粉、甲基纖維素、藻酸和某些絡(luò)合硅酸鹽這類崩解劑以及諸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠這類粘合劑。另外，諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石這類潤滑劑通常用于壓片目的。還可以將相似類型的固體組合物用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。其優(yōu)選物質(zhì)包括乳糖和高分子量聚乙二醇類。當(dāng)需要含水混懸液或酏劑口服給藥時，可以將其中必需的活性組分與各種增甜劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料合并，且如果需要，與乳化劑或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其組合合并。
為了非腸道給藥，可以使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇或無菌水溶液中含有本發(fā)明化合物或其藥物上可接受鹽的溶液。如果必要，應(yīng)將這類水溶液適當(dāng)緩沖且首先使用足量的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些特定的水溶液特別適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。所用的無菌含水介質(zhì)均易于通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)得到。
可以通過口服、透皮(例如通過使用貼劑)、非腸道(例如靜脈內(nèi))、直腸或局部給予通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽。一般來說，用于治療神經(jīng)變性疾病或病癥或與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病癥的每日劑量一般在約0.1mg/kg-約5gm/kg體重的范圍，優(yōu)選約0.1mg/kg-約100mg/kg體重。本領(lǐng)域的臨床醫(yī)師可以根據(jù)對諸如所治療人的體重、年齡和情況、病患的嚴(yán)重程度和選擇的特定給藥途徑這類已知因素的考慮而進行基于上述劑量范圍的改變。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的生物試驗測定通式I的具體化合物對Aβ-肽產(chǎn)生的抑制，例如下述試驗。
一般按照McLendon等在“對γ-分泌酶活性的無細(xì)胞測定”(Cell-free assays for γ-secretase activity)-《FASEB雜志》(TheFASEB Journal)(Vol.14，2000年12月，pp.2383-2386)中提供的描述測定本發(fā)明化合物在溶解的膜制備物中抑制γ-分泌酶活性的活性。使用這類試驗，測定本發(fā)明化合物具有的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性低于約32微摩爾。例如，下面的實施例11具有的IC50為約5微摩爾。
下列實施例解釋了本發(fā)明。然而，應(yīng)理解作為本文完整描述和權(quán)利要求中引述的本發(fā)明并不限于下面的實施例中的詳細(xì)描述。
實施例一般步驟A酰胺形成的偶聯(lián)方法a)EDC/HOBt/三烷基胺偶聯(lián)法將羧酸(1.0 e.q.)、胺(1.0 e.q.)、HOBt(1.1-1.5 eq.)、EDC(1.2-1.8 eq.)和三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6 eq.)在適宜溶劑或溶劑混合物例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室溫下攪拌直至產(chǎn)物形成或原料消失。在減壓條件下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或類似選擇的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿)和水。分離有機層、用稀HCl(如果所需產(chǎn)物含有堿性官能團，那么可以不用稀HCl洗)、鹽水洗并用硫酸鈉干燥。然后在減壓條件下除去溶劑而得到產(chǎn)物。
b)HATU/三烷基胺偶聯(lián)法將羧酸(1.0 e.q.)、胺(1.0 e.q.)、HATU(1.1-1.5 eq.)和三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6 eq.)在適宜溶劑或溶劑混合物例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室溫下攪拌直至產(chǎn)物形成或原料消失。在減壓條件下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或類似選擇的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿)和水。分離有機層、用稀HCl(如果所需產(chǎn)物含有堿性官能團，那么可以不用稀HCl洗)、鹽水洗并用硫酸鈉干燥。然后在減壓條件下除去溶劑而得到產(chǎn)物。
c)PyBOP/三烷基胺偶聯(lián)法將羧酸(1.0 e.q.)、胺(1.0 e.q.)、PyBOP(1.1-1.5 eq.)和三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6 eq.)在適宜溶劑或溶劑混合物例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室溫下攪拌直至產(chǎn)物形成或原料消失。在減壓條件下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或類似選擇的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿)和水。分離有機層、用稀HCl(如果所需產(chǎn)物含有堿性官能團，那么可以不用稀HCl洗)、鹽水洗并用硫酸鈉干燥。在減壓條件下除去溶劑而得到產(chǎn)物。
d)HBTU/三烷基胺偶聯(lián)法將羧酸(1.0 e.q.)、胺(1.0 e.q.)、HBTU(1.1-1.5 eq.)和三烷基胺(三乙胺或二異丙基乙胺)(3-6 eq.)在適宜溶劑或溶劑混合物例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF或DMF中的混合物在室溫下攪拌直至產(chǎn)物形成或原料消失。在減壓條件下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(或類似選擇的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿)和水。分離有機層、用稀HCl(如果所需產(chǎn)物含有堿性官能團，那么可以不用稀HCl洗)、鹽水洗并用硫酸鈉干燥。在減壓條件下除去溶劑而得到產(chǎn)物。
e)氯-烷基甲酸酯偶聯(lián)將羧酸(1 eq.)和三乙胺(eq.)的混合物溶于適宜溶劑諸如DMF并冷卻至-23℃。在攪拌的同時滴加甲酸異丁酯(1 eq.)。在攪拌一定時間期限(15分鐘-2小時)后，加入2-氨基-噻唑或胺(1 eq.)并在-23℃下再繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將該混合物溫至室溫直至酰胺形成(一般過夜)。用水和鹽水使該混合物猝滅并用適宜溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取。用稀NaHSO4、NaHCO3和鹽水洗滌有機層并在減壓條件下除去溶劑而得到產(chǎn)物。純化可能是必要的。
f)三甲基鋁偶聯(lián)法制備胺或氨基-噻唑(1-2 eq.)、2M三甲基鋁在適宜溶劑諸如THF、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷或溶劑混合物諸如THF/甲苯中的混合物。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘-2小時，然后加入酯(1eq.)。將所得混合物在室溫-回流的溫度下攪拌直至產(chǎn)物形成。用羅謝爾鹽謹(jǐn)慎使該混合物猝滅并用適宜溶劑諸如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取、通過硅藻土過濾。用稀HCl洗滌有機層、用飽和碳酸氫鈉中和并用鹽水洗滌。分離有機層，干燥并濃縮得到所需酰胺。純化可能是必要的。
一般步驟B還原胺化法a)三乙酰氧基硼氫化鈉將在二氯乙烷或THF中的胺(1-4 eq.)加入到酮(1 eq.)、NaBH(OAc)3(1-3 eq.)和乙酸(1-3 eq.)在二氯乙烷或THF中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌直至產(chǎn)物形成或原料消失。用稀堿使該混合物猝滅、用二氯甲烷或其它適宜溶劑諸如氯仿或乙酸乙酯萃取。分離有機層、干燥并濃縮得到所需酰胺。純化可能是必要的。
b)氰基硼氫化鈉將酮或醛(1 eq.)、胺(1-20 eq.)、氰基硼氫化鈉(1-5 eq.)、乙酸(1-3 eq.)、乙酸鈉(1-3 eq.)、無水硫酸鈉在二氯乙烷或THF中的混合物在室溫至60℃下攪拌、優(yōu)選在35-50℃下加熱直至產(chǎn)物形成。用稀堿使該混合物猝滅、用二氯甲烷或其它適宜溶劑諸如氯仿或乙酸乙酯萃取。分離有機層、干燥并濃縮得到所需酰胺。純化可能是必要的。
c)甲酸鉀和乙酸鈀將醛或酮(1 eq.)和胺(1 eq.)在無水DMF中的溶液在室溫和有分子篩存在下攪拌4小時。向所得反應(yīng)混合物中加入甲酸鉀(2 eq.)和乙酸鈀(催化量，0.02 eq.)。將該混合物在40-60℃下加熱至反應(yīng)完全(TLC)并在冷卻后用冰水稀釋該體系。用適宜溶劑(諸如二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿)萃取該混合物。分離有機層、干燥并濃縮得到所需酰胺。純化可能是必要的。
一般步驟C酮或醛的硼氫化鈉還原將醛或酮(1 eq.)和硼氫化鈉(1-10 eq.)在適宜溶劑(甲醇或乙醇)中的混合物在0℃-室溫下攪拌10分鐘至反應(yīng)完全(TLC)。將該混合物濃縮至小體積、用水猝滅、用適宜溶劑(諸如二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿)萃取。分離有機層、干燥并濃縮得到所需酰胺。純化可能是必要的。
一般步驟DN-tBOC脫保護步驟在氮氣環(huán)境中向N-tBOC化合物在1，4-二噁烷中的溶液(0.03-0.09M)中加入在1，4-二噁烷中的4 N HCl或無水HCl氣。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-24小時直至所有原料耗盡(TLC)。濃縮該溶液并在真空中泵抽。一般不經(jīng)進一步純化而使用相應(yīng)胺的最終HCl鹽。
制備A[1-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-氨基甲酸叔丁酯將2-叔丁氧羰基氨基-戊酸(1.0 eq.)、2-氨基-5-甲基噻唑(1.0eq.)、HOBt(1.05 eq.)、EDC.HCl(1.2 eq.)和三乙胺(4 eq.)在二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。用水使該混合物猝滅并用二氯甲烷萃取。用稀HCl洗滌有機層、分離、用硫酸鈉干燥并過濾。在減壓條件下除去溶劑而得到產(chǎn)物。M+1＝314.3，1H NMR(DMSO-d6)d7.11(s，1H)，4.11(m，1H)，2.3(s，3H)，1.54(m，2H)，1.34(t，9H)，1.2-1.4(m，2H)，0.83(t，3H)ppm、通過與上述對制備A所述類似的方法制備下列化合物{1-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝370.4；[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝342.5；[1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝328.4；{1-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝442.5；{1-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝414.4；[1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝328.4；[1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝300.3；2-(2-叔丁氧羰基氨基-丁酰氨基)-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，M+1＝426.3；{1-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝428.3；[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝314.2；[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝328.3；[1-(5-溴-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝378.1，380.0；{1-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝428.5；{1-[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝398.3；(1-{5-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-丙基]-噻唑-2-基氨基甲?；鶀-丁基)-氨基甲酸叔丁酯，M-1＝439.6；[1-(5-丙?；?噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝356.4；{1-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，M+1＝428.3；制備B2-氨基-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丙酰胺將在1，4-二噁烷(20ml)中的4 N HCl加入到{1-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.6g，8.43ml)中并在室溫下攪拌20分鐘。濃縮該反應(yīng)溶液并在真空中泵抽而得到標(biāo)題化合物(3.0g，98％)，為黃色油。
通過與上述對制備B所述類似的方法制備下列化合物
2-氨基-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-氨基-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺，M+1＝270709；2-氨基-戊酸[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺，M+＝298.4；2-氨基-N-[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]-丁酰胺，M+1＝284.3；2-氨基-N-[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，M+1＝270.3；2-氨基-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺，M+1＝270.3；2-氨基-N-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-氨基-N-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-氨基-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，M+1＝314.3；2-氨基-戊酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺，M+1＝228.3；2-氨基-戊酸噻唑-2-基酰胺，M+1＝200.2；2-(2-氨基-丁酰氨基)-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯，1H NMR(CD3OD)d 4.39(q，2H)，4.10(m，1H)，2.0(m，2H)，1.38(t，3H)，1.07(t，3H)ppm；2-氨基-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丁酰胺，M+1＝328.4；2-氨基-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丙酰胺，M+1＝214.2；2-氨基-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丁酰胺，M+1＝228.2；2-氨基-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺，M+1＝242.3；2-氨基-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺，M+1＝328.5；實施例12-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙?；?噻唑-2-基)-酰胺將2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(271mg，1mmol)、5-乙?；?2-氨基-噻唑(223mg，1mmol)、HOBt(165mg，1.2mmol)、EDC.HCl(290mg，1.5mmol)和三乙胺(0.6ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。用水使該混合物猝滅、用二氯甲烷萃取。用稀HCl洗滌有機層、分離、干燥并濃縮。通過Shimadzu HPL純化殘余物而得到標(biāo)題化合物，為黃色油。LC-MS，RT 2.3分鐘，M+1＝496.3。
實施例22-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺在室溫下向5-乙?；?2-氨基-4-甲基噻唑(2.19g，14.02mmol)在THF(10ml)和甲苯(20ml)的混合物中的溶液加入在甲苯中的2 MAlMe3(7ml，14mmol)并攪拌1小時。加入2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸甲酯(2.000g，7.01mmol)并將所得混合物在回流狀態(tài)下加熱過夜。用羅謝爾鹽使該混合物猝滅并用乙酸乙酯萃取。用水、稀HCl、鹽水洗滌有機層、分離、干燥并濃縮得到2.48g標(biāo)題化合物，為橙色固體。通過硅膠柱色譜法純化該固體，使用1％在二氯甲烷中的甲醇作為洗脫劑而得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。LC-MS RT 2.3分鐘，M+1＝410.3，1H NMR(CDCl3)d 6.86(m，2H)，6.75(m，1H)，6.10(d，1H，NH)，4.68(m，1H)，3.65(Abq，2H)，2.64(s，3H)，2.50(s，3H)，1.89(m，1H)，1.68(m，1H)，1.34(m，2H)，0.92(t，3H)ppm。
實施例32-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-甲?；?噻唑-2-基)-酰胺將(S，S)-2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(1.09g，4.71mmol)、2-氨基-噻唑-5-甲醛(0.606g，4.71mmol)、HOBt(0.763g，5.65mmol)、EDC.HCl(1.348g，7.07mmol)和三乙胺(2.7ml，18.84mmol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。用水使該混合物猝滅、用二氯甲烷萃取。用稀HCl洗滌有機層、分離、干燥并濃縮。硅膠柱色譜法純化殘余物，使用2％在二氯甲烷中的甲醇作為洗脫劑而得到標(biāo)題化合物(505mg)，為黃色固體。
實施例42-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-2，2，2-三氟-1-羥基-乙基]-噻唑-2-基]-酰胺在室溫下向2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸(5-三氟乙?；?噻唑-2-基)-酰胺(43mg)在甲醇(2ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(43mg)并攪拌10分鐘。用水使該混合物猝滅、濃縮至小體積并用二氯甲烷萃取。分離有機層、干燥、過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(47mg)，通過HPLC純化而得到白色固體(18mg)，為兩種異構(gòu)體的混合物。
實施例52-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺將2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(100mg，0.24mmol)、正丙胺(0.5ml)、氰基硼氫化鈉(100mg，1.59mmol)、乙酸(0.1ml)、乙酸鈉(100mg)、無水硫酸鈉(100mg)在二氯乙烷中的混合物在45℃的油浴中加熱過夜。用水使該混合物猝滅并用二氯甲烷萃取。分離有機層、干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物(217mg)，為油。通過shimadzu HPLC純化該油而得到標(biāo)題化合物，為白色固體(45mg)。LC-MS RT 1.6分鐘，M-1＝451，1H NMR(DMSO-d6)d 8.5(m，1H)，7.07(m，1H)，6.97(m，2H)，5.87(brs，1H)，4.38(m，1H)，4.02(m，1H)，3.52(Abq，2H)，2.2-2.6(m，2H)，2.16(s，3H)，1.2-1.7(m，6H)，1.25(d，3H)，0.85(t，3H)，0.84(t，3H)ppm。
按照與上述對實施例5所述類似的方法制備下列化合物2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(1-芐基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-甲氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丙氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-嗎啉-4-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-嗎啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(丁基-乙基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(1-乙基-丙氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙氨基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-二甲氨基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(異丙氨基-甲基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-氨基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(異丁氨基-甲基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-{[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-苯乙基氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-芐氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟-乙氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-二甲氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-基甲基)-氨基]-戊酸甲酯；2-[(2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基)-戊酸[5-(1-異丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丁氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-芐氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-甲氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-甲氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-基甲基)-氨基]-戊酸；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-苯乙基氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-嗎啉-4-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；
2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-2，2，2-三氟-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；按照與上述類似的方法制備下表1-3中所列的如下化合物。
通過與上述類似的方法合成下表1-3中所述的如下化合物
表1
表2
表3


















權(quán)利要求
1.如下通式的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中A選自-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NR9-、-C(＝O)Z-、-C(＝S)Z-、-C(＝NR5)Z-和-S(O)2-；其中Z為-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OC(＝O)R11)-、-CH(NR9R10)-、-CH(CH2(OH))-、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))-或-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))-；R1選自C1-C20烷基和-C1-C20烷氧基、C3-C8環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烯基、(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基、(C6-C14)芳基或(5-14元)雜芳基，其中所述的烷基和烷氧基各自任選含有1-5個雙鍵或三鍵且其中所述烷基和烷氧基的每一個氫原子任選被氟替代；其中當(dāng)R1為烷基或烷氧基時，R1任選被1-3個取代基R1a取代，且其中當(dāng)R1為環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基時，R1任選被1-3個取代基R1b取代；R1a在每種情況中獨立地選自-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-S(O)nNR9R10、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-C3-C8環(huán)烷基、-C4-C8環(huán)烯基、-(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、-(3-8元)雜環(huán)烷基、-(C6-C14)芳基、-(5-14元)雜芳基、-(C6-C14)芳氧基和-(5-14元)雜芳氧基，其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基和雜芳氧基各自獨立地任選被1-3個取代基R1b取代；R1b在每種情況中獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(0)nNR9R10、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14)芳基、-(5-15元)雜芳基和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R2選自-H、任選含有一個或兩個雙鍵或三鍵的-C1-C4烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C6-C10芳基、-SO2-(C6-C10芳基)和-SO2-CH2-(C6-C10芳基)且R2任選被1-3個取代基R1b取代；R3選自C1-C6烷基、-C2-C6鏈烯基、-C2-C6炔基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(C3-C6環(huán)烯基)，其中所述的烷基、鏈烯基和炔基各自任選被選自-OH、C1-C4烷氧基和-S-(C1-C4烷基)的取代基取代；R4為H、D、F或C1-C4烷基；或R3和R4可以一起任選形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉代、哌啶子基或全氫-2H-吡喃部分，其中所述R3和R4形成的部分任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH、-Cl、-F、-CN、-CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF3；R5選自-H、任選被1-3個R1a取代的-C1-C6烷基和任選被1-3個R1a取代的-C6-C10芳基；或R5和R1可以一起任選形成5-14元雜芳基環(huán)或5-8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述的雜芳基環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自N、O和S的其它雜原子且所述的雜環(huán)烷基環(huán)任選含有一個或兩個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且其中所述的雜環(huán)烷基環(huán)任選含有1-3個雙鍵且其中所述的雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)任選被1-3個取代基R1b取代；R6選自-H、-C1-C20烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-CF3、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR9R10、-S(O)nR11、-C(＝NR9)R15、-(C3-C12)環(huán)烷基、-(C4-C12)環(huán)烯基和-C6-C10芳基，其中所述R6的烷基、亞烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基各自任選被1-3個取代基R1b取代；R7選自H、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-CF3、-C(＝O)NR14R15、-C(＝O)R13、-S(O)nR13、-C(＝O)OR13、-C(＝NR9)R15、-S(O)nNR14R15、-C1-C20烷基、-C1-C20烷氧基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C4-C12)環(huán)烯基)，-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-12元)雜環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((7-20元)雜二-或雜三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C6-C14)芳基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-15元)雜芳基)；其中R7任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自R1a、-(CH2)1-10NR9R10、-C3-C12環(huán)烷基、-((4-12元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C14)芳基、-((5-15元)雜芳基)、-(4-12元)雜環(huán)烷氧基)、-(C6-C12)芳氧基和-((5-12元)雜芳氧基)；所述R7的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選和獨立地被1-6個F取代；所述R7的烷基、烷氧基和亞烷基各自任選含有1-5個雙鍵或三鍵；且所述R7的烷基、烷氧基和亞烷基的每一個氫原子獨立地任選被氟替代；或R6和R7可以一起任選形成與通式I的噻唑環(huán)稠合的-(C6-C10)芳基環(huán)、-(C6-C8)環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)、5-8元雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基環(huán)、-(C10-C14)元二環(huán)烷基或二環(huán)烯基環(huán)或10-14元雜二環(huán)烷基或雜二環(huán)烯基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基環(huán)的1-3個原子和所述雜二環(huán)烷基和雜二環(huán)烯基環(huán)的1-5個原子獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2且其中所述的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、雜二環(huán)烷基和雜二環(huán)烯基環(huán)任選被1-3個R1b取代；R9和R10各自獨立地選自-H、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自任選獨立地被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；或NR9R10可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(＝)ONR14R15、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)nNR14R15、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6羥基烷基、-(C6-C14)芳氧基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C0-C4)-((C6-C14)芳基)、-(C0-C4)-(5-14元雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；R11和R12各自獨立地選自H、-C1-C6烷基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C8環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C8環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C11)二-或三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((C7-C11)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-8元)雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)，且R11和R12獨立地任選被1-3個R1b取代；R13選自H、任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C12環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((3-12元)雜環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((7-20元)雜二-或雜三環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)，且R13任選被1-3個取代基R1b取代；R14和R15各自獨立地選自-H、獨立地任選含有1-5個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C20烷基、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR12、-S(O)nNR11R12、-(C0-C4亞烷基)-(C3-C12環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-(C4-C12環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-((C5-C20)二-或三環(huán)烷基)、-(C0-C4亞烷基)-((C7-C20)二-或三環(huán)烯基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-(3-8元雜環(huán)烷基)和-(C0-C4亞烷基)-(5-14元雜芳基)，其中所述的環(huán)烷基、環(huán)烯基、二-或三環(huán)烷基、二-或三環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基各自獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每-個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代且獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷基；或NR14R15可以獨立地任選形成4-7個環(huán)原子的雜環(huán)烷基部分，所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選含有1個或2個獨立地選自N-R9、O和S(O)0-2的其它雜原子且獨立地任選含有1-3個雙鍵，且所述的雜環(huán)烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C(＝O)H、-S(O)nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-S(O)nNH2、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6烷氧基、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C6羥基烷基、-(5-14元)雜芳氧基、-(C6-C14芳氧基)、-(C0-C4亞烷基)-(C6-C14芳基)、-(C0-C4亞烷基)-((5-14元)雜芳基)和獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵且獨立地被1-6個獨立地選自F、Cl、Br和I的原子取代的-C1-C6烷基；且n在每種情況中為獨立地選自0、1、2和3的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-C(＝O)Z-或-C(＝O)C(＝O)-。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Z為-CH2-或-CH(OH)-。
4.權(quán)利要求1、2或3中任一項的化合物，其中R3為烯丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或-CH2CH2SCH3。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R6選自氫、甲基、乙基、-F、-Cl、-Br和-CF3。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為-C2-C12烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、-(C5-C11)二-或三環(huán)烷基、-(C7-C11)二-或三環(huán)烯基、(3-8元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C10)芳基、-(5-10元)雜芳基或被R1a取代的C1-C4烷基，其中R1a為-(C6-C10)芳基或-(5-10元)雜芳基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中R1為直鏈C2-C10烷基或支鏈C3-C10烷基。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R1為含有叔碳的C3-C10烷基或含有季碳的C4-C10烷基。
9.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R1選自苯基、噻吩基和吡啶基，它們各自任選和獨立地被一個或兩個取代基R1b取代。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其中R7選自-H、任選含有1-5個雙鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C12烷基、任選含有1-5個雙鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C20烷氧基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、任選被1-6個氟取代的-(C3-C12)環(huán)烷基、任選被1-6個氟取代的-((3-12元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C14)芳基、-((5-15元)雜芳基)、-CHO、-C(＝O)(C1-C15烷基)、-C(＝O)((5-12元)雜環(huán)烷基)、-C(＝O)(C6-C14芳基)、-C(＝O)((5-15元)雜芳基)、-C(＝O)(C5-C12環(huán)烷基)、-C(＝O)O(C1-C8烷基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)(C6-C10芳基)、-C(＝O)NH(C6-C10芳基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)((5-10元)雜芳基)、-C(＝O)NH((5-10元)雜芳基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)((5-10元)雜環(huán)烷基)、-C(＝O)NH((5-10元)雜環(huán)烷基)、-C(＝O)N(C1-C10烷基)(C5-C10環(huán)烷基)、-C(＝O)NH(C5-C10環(huán)烷基)、-S(O)n(C1-C15烷基)、-S(O)n(C5-C12環(huán)烷基)、-S(O)n(C6-C15芳基)、-S(O)n((5-10元)雜芳基)，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基各自任選獨立地被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-NR9R10、-(CH2)1-10NR9R10、-C(＝O)R11、-S(O)nR11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR9R10、-S(O)nNR9R10、-(C3-C12)環(huán)烷基、-((4-12元)雜環(huán)烷基)、-(C6-C15)芳基、-((5-15元)雜芳基)、-((4-12元)雜環(huán)烷氧基)、-(C6-C12)芳氧基和-((6-12元)雜芳氧基)。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R7選自任選含有1-5個雙鍵且其中每一個氫獨立地任選被氟替代的-C1-C12烷基、任選被1-6個氟取代的-(C3-C12)環(huán)烷基和任選被1-6個氟取代的-((3-12元)雜環(huán)烷基)，其中所述的烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基各自任選獨立地被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自-OH、獨立地任選含有1-3個雙鍵或三鍵的-C1-C6烷氧基、-NR9R10、-(CH2)1-6NR9R10、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR9R10、-S(O)nNR9R10、-(C6-C15)芳基、-((5-15元)雜芳基)、-((4-12元)雜環(huán)烷氧基)、-(C6-C12)芳氧基和-((6-12元)雜芳氧基)。
12.權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物的組2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丙酰氨基}-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(4-硝基-苯磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(4-羥基氨基-苯磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(4-氨基-苯磺?；?-噻唑-2-基]-酰胺；N-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-噻唑-2-基]-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(4-芐氨基-苯磺?；?-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸苯并噻唑-2-基酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-硝基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸噻唑-2-基酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-氨基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(4-氯-苯磺?；?-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并噻唑-2-基)-丁酰胺；N-(4-環(huán)戊基-噻唑-2-基)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(6-甲基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-[(丁基-乙基-氨基甲酰基)甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-(芐基氨基甲?；?甲基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-溴-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(4，5-二苯基-噻唑-2-基)-丁酰胺；N-(5-乙?；?噻唑-2-基)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(4-乙基氨基甲酰基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；N-(5-仲丁基-噻唑-2-基)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺；N-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；N-(4-氯-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-[(環(huán)丙基甲基-氨基甲?；?-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；3，7-二甲基-辛-6-烯酸[1-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-酰胺；2-(2-環(huán)己基-2-羥基-乙酰氨基)-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-(4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基)丁酰胺；2-(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰氨基}-噻唑-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[6-(哌啶-1-磺酰基)-苯并噻唑-2-基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸(5-甲基-噻唑-2-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰氨基}-噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基-乙酸乙酯；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-丁基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)酰胺；4-甲基-2-{2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-甲酸二甲基酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)酰胺；3，7-二甲基-辛-6-烯酸[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-羥基-N-[2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酰基]-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-3-甲基-丁酰胺；3，7-二甲基-辛-6-烯酸[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-酰胺；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-4-乙氧基甲基-噻唑-5-甲酸乙酯；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-甲酸酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙?；鵠-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(甲基-苯基-氨基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙?；?噻唑-2-基)-酰胺；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-丁酰氨基}-噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基-乙酸乙酯；2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙酰基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；羥基-苯基-乙酸[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基氨基甲酰基]-苯基-甲酯；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-己酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-羥基-N-{1-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-3-甲基-丁酰胺；2-羥基-N-{1-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-3-甲基-丁酰胺；2-羥基-N-{1-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-3，3-二甲基-丁酰胺；2-羥基-N-{1-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-乙基}-3，3-二甲基-丁酰胺；N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)丙酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-丙酰胺；N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-丙酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-3-羥基-3-甲基-丁酰氨基]-戊酸噻唑-2-基酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-丁酰氨基]-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸芐基-噻唑-2-基-酰胺；2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(3，3-二甲基-2-氧代-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-羥基-N-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-乙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丁酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丙酰胺；2-羥基-N-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-3-甲基-丁酰胺；2-羥基-N-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基]-3-甲基-丁酰胺；2-羥基-3，3-二甲基-丁酸1-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-乙基氨基甲酰基]-2，2-二甲基-丙酯；羥基-苯基-乙酸[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丙基氨基甲?；鵠-苯基-甲酯；2-羥基-3-甲基-丁酸1-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丙基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙酯；2-羥基-3-甲基-丁酸1-{1-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙氧羰基)-2-甲基-丙酯；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-羥基-乙酰氨基]-N-[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-丁酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丁酰胺；羥基-苯基-乙酸[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基-甲酯；2-羥基-3-甲基-丁酸1-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-乙基氨基甲?；鵠-2-甲基-丙酯；2-羥基-N-[1-(5-異丙基-噻唑-2-基氨基甲?；?-丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙烯基-噻唑-2-基)酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-丙酰胺；2-(3，5-二氟-苯基)-3-羥基-3-甲基-戊酸[1-(噻唑-2-基氨基甲?；?-丁基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；1-(3，5-二氟-苯基)-環(huán)戊烷甲酸[1-(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丁基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丁氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丁氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-異丙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-乙酰基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-乙?；?噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-3-甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(3，3-二甲基-環(huán)己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-芐基-4-羥基-哌啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-甲?；?噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙基硫烷基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(8H-3-硫雜-1-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-苯基-5-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-酰胺；(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-基甲基硫烷基)-乙酸乙酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-1-羥基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1，3-二甲基-丁-1-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁基-乙烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(1-芐基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-甲氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-乙氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丙氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-嗎啉-4-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-N-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺；N-{1-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-2-羥基-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-{[乙基-(2-羥基-乙基)-基]-甲基}-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-羥甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-嗎啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(丁基-乙基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-三甲基硅烷基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸(5-乙?；?4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸{5-[1-(5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基亞氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸(5-三氟乙?；?噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[(1-乙基-丙氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；N-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-丙酰胺；N-[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-丁酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙氨基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-二甲氨基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(異丙氨基-甲基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-氨基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-甲酰基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-羥基-3，3-二甲基-N-{1-[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-丙基}-丁酰胺；2-羥基-3，3-二甲基-N-{1-[5-(1-丙基-丁基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-乙基}-丁酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(4-甲基-5-乙烯基-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸{5-[(3，3-二甲基丁氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(異丁氨基-甲基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸(5-{[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3，3-二甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-苯乙基氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-芐氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙?；?噻唑-2-基)-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-3-甲基-丁酰氨基)-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-(2-羥基-2-苯基-乙酰氨基)-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羥基-乙酰氨基]-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{4-甲基-5-[1-(2，2，2-三氟-乙氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-二甲氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-基甲基)-氨基]-戊酸甲酯；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-芐氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-甲氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[4-甲基-5-(1-甲氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[(2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酰氨基}-噻唑-5-基甲基)-氨基]-戊酸；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-羥基-乙氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-苯乙基氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-嗎啉-4-基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸(5-三氟乙酰基-噻唑-2-基)-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-羥基-3，3-二甲氧基-1-甲基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-異丁氨基-乙基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸[5-(1-丙氨基-乙基)-噻唑-2-基]-酰胺；2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙酰氨基]-戊酸{5-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-2，2，2-三氟-乙基]-噻唑-2-基}-酰胺；2-苯磺酰氨基-戊酸[5-(1-乙基-丙基)-噻唑-2-基]-酰胺；和2-(4-氯-苯磺酰氨基)-戊酸[5-(5-羥基-1，5-二甲基-己基)-噻唑-2-基]-酰胺；及其藥物上可接受的鹽。
13.用于治療哺乳動物與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物，該藥物組合物包括權(quán)利要求1-12任一項的化合物和藥物上可接受的載體，其中a)所述化合物的量可有效抑制Aβ-產(chǎn)生；或b)所述化合物的量可有效抑制所述的疾病或病癥。
14.治療哺乳動物疾病或病癥的方法，所述的疾病或病癥選自阿爾茨海默病、伴有淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、阮病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)和唐氏綜合征，該方法包括對所述的哺乳動物給予a)有效抑制Aβ-產(chǎn)生的量的權(quán)利要求1-12任一項的化合物；或b)有效治療所述疾病或病癥的量的權(quán)利要求1-12任一項的化合物。
15.治療哺乳動物癡呆包括阿爾茨海默病的方法，該方法包括對哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求1-12任一項的化合物和另一種藥物，所述化合物和藥物分別單獨給予或作為單一藥物組合物的組成部分給予，其中所述的另一種藥物選自記憶促進劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、精神抑制藥、睡眠障礙藥、抗炎藥、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑或抗高血壓藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)的化合物其中R
文檔編號C07D277/60GK1688557SQ03824010
公開日2005年10月26日 申請日期2003年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月9日
發(fā)明者Y·L·陳, M·L·克曼 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司