蛋白激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了具有式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，異構(gòu)體或溶劑化物。本發(fā)明進(jìn)一步公開了含有如式(I)所示化合物的藥物組合物，及其抑制蛋白激酶的方法，和治療例如癌癥、炎癥等疾病的方法。
【專利說明】蛋白激酶抑制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種具有抑制蛋白激酶活性的新型炔類衍生物及其藥物組合物，及其 預(yù)防或治療包括異常細(xì)胞增殖在內(nèi)的疾病。

【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶是一類催化蛋白質(zhì)中的絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸中羥基磷酸化的一 組酶。它們在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、增殖等一系列生理過程的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中 起著非常重要的作用。人類蛋白激酶可以分為酪氨酸蛋白激酶和絲氨酸/蘇氨酸蛋 白激酶。酪氨酸蛋白激酶可以進(jìn)一步分為受體激酶和細(xì)胞質(zhì)/非受體激酶（Manning 等，Science，2002, 298, 1912)。受體酪氨酸激酶占據(jù)細(xì)胞表面并且與生長因子相互作用，細(xì) 胞質(zhì)酪氨酸激酶引導(dǎo)酪氨酸的磷酸化。這樣，生長因子可以與生長因子受體位點(diǎn)結(jié)合，從 而引發(fā)酪氨酸激酶受體聚合和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸的自動(dòng)磷酸化。隨后，蛋白質(zhì)亞家族的相繼 磷酸化繼續(xù)作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子過表達(dá)并最終成為癌癥。特定蛋白激酶的突 變或過表達(dá)可能會(huì)影響正常細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致身體的穩(wěn)態(tài)失衡。例如，連續(xù)信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)可能導(dǎo)致癌癥、炎癥、代謝綜合征、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
[0003] 慢性粒細(xì)胞性白血病人存在的bcr/abl融合基因是由染色體9上的c-abl原 癌基因與染色體22上的斷裂點(diǎn)簇集群區(qū)（breakpoint cluster region，bcr)重構(gòu)而 成。此含bcr/abl基因的染色體又稱費(fèi)城染色體（Nowell，J.Natl.Cancer Inst. ,I960; 25:85)。在bcr/abl融合基因中，bcr基因部分含有低聚區(qū)域，abl基因部分包含酪氨酸 區(qū)域。有報(bào)道，bcr/abl基因的三個(gè)主要部分（pl90，p210and p230kDa)由bcr基因的突 變點(diǎn)決定。格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼，STI-571)是由諾華公司2002年開發(fā)的第一個(gè)抗 腫瘤靶向治療藥物。格列衛(wèi)通過抑制abl基因的酪氨酸激酶能夠選擇性的抑制bcr/abl 基因。格列衛(wèi)通常作為慢性粒細(xì)胞性白血病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但是獲得性耐藥性是其面 臨的嚴(yán)重問題。產(chǎn)生獲得性耐藥的機(jī)制有多種，包括bcr/abl基因擴(kuò)增，bcr/abl基因減 少，以及bcr/abl基因點(diǎn)突變。其中最重要的因素是abl激酶區(qū)域內(nèi)的T315I-bcr/abl 靶基因點(diǎn)突變。如何克服格列衛(wèi)的耐藥性是目前非常重要的課題。目前上市的小分子激 酶抑制劑如尼羅替尼和達(dá)沙替尼對由格列衛(wèi)耐藥引起的abl激酶域的許多點(diǎn)突變能夠有 效抑制。然而，尼羅替尼和達(dá)沙替尼對T315I-bcr/abl突變無效。因此，大量嘗試開發(fā)一 種對T315I-bcr/abl突變有效的的藥物的工作正在開展。血管內(nèi)皮生長因子（VEGFs)調(diào) 節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的許多生物過程，如細(xì)胞的生長、增殖、分化、血管生成和轉(zhuǎn)移。血管內(nèi)皮生長 因子（VEGFs)主要是由血管內(nèi)皮，造血干細(xì)胞在受到低氧或生長因子（如TGFs，TOGFs或 白介素）刺激時(shí)產(chǎn)生的。血管內(nèi)皮生長因子（VEGFs)附著在對其特異性高度親和的血管 內(nèi)皮生長因子受體上（VEGFR-1，-2,和-3)。每一種血管內(nèi)皮生長因子亞型結(jié)合在這些 受體的特定亞單元上，進(jìn)而構(gòu)成單一和混雜的二聚體來激活分散的信號(hào)通路和執(zhí)行如血 管生成等生物功能「Cebe-Suarez S, Zehnder- Fjailman A, Ballmer-Hofer K. Cell Mol Life Sci.2006Mar ;63 (5) :601-15]。新生的血管提供給腫瘤營養(yǎng)、氧和癌細(xì)胞擴(kuò)散的通 道。因此，新生血管對于癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散非常重要。新生血管在正常人體內(nèi)是通過 血管生成的刺激與抑制來共同調(diào)節(jié)平衡的。然而，在失衡的癌細(xì)胞內(nèi)，血管內(nèi)皮生長因 子受體被像VEGF等在血管內(nèi)皮細(xì)胞中具有很大作用的生長因子激活「Ann Hoeben，Bart Landuyt,Martin S. Highley, Hans ffildiers,Allan T. Van Oosterom和 Ernst A. De Brui in. Pharmacological Reviews. 2004vol. 56 (4) : 549-580]。各種血管內(nèi)皮生長因子受 體酪氨酸激酶抑制劑（合成的小分子化合物）正在被開發(fā)，這些小分子抑制劑大部分對實(shí) 體腫瘤有效并能夠抑制僅癌細(xì)胞中激活的血管生成，并且具有巨大的醫(yī)療用途和比較低的 副作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明涉及具有抑制蛋白激酶活性的化合物，是可用于治療非正常細(xì)胞生長疾病 如癌癥病人中的腫瘤的藥學(xué)上的活性化合物。
[0005] 一方面，本發(fā)明涉及具有式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、水 合物和溶劑化物。
[0006]

【權(quán)利要求】
1.具有式（I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，
其中， 環(huán)A是含有1-2個(gè)選自0,N和S的雜原子的4到8元的雜環(huán)，含有1-3個(gè)選自0,N和S的雜原子的5到10元的雜芳環(huán)，或6到12元的芳環(huán)，其中的雜環(huán)、雜芳環(huán)及芳環(huán)任意及 獨(dú)立地被（R2)m取代； R2獨(dú)立地是氫，鹵素，CKcH2CKNoaCFvOCFvM^C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷 基，OR,SR,NRaS(0) 2Rb，（CR2)V-S(0)PRC，C(0) 0RC，NRaC(0)Rd，NRaC(0) 0Rd，NReRf,或（CRg2) t-S(O)2Rc; R1是芳基，雜芳基，雜環(huán)，烷基，或環(huán)烷基，其中，所述芳基，雜芳基，雜環(huán)，烷基和環(huán)烷 基任意及獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代：鹵素，CN，CH2CN,NO2,CF3,OCF3,NH2,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán) 烷基，OR,SR,NRaS(0) 2Rb，（CR2)V-S(0)PRC，C(0) 0RC，NRaC(0)Rd，NRaC(0) 0Rd，NReRf,或（CRg2) t-S(O)2IT，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基； 每個(gè)Ra獨(dú)立地是氫，C^C6烷基，C3-C1(l環(huán)烷基，雜芳基或芳基，其中，所述烷基，環(huán)烷 基，雜芳基和芳基任意及獨(dú)立地被芳基，雜芳基或雜環(huán)基取代； 每個(gè)Rb獨(dú)立地是C^C6燒基，C3-C1(l環(huán)燒基或芳基，其中，所述燒基，環(huán)燒基和芳基任意 及獨(dú)立地被1-3組選自C3-Cltl環(huán)烷基和鹵素取代基的基團(tuán)取代； 每個(gè)f獨(dú)立地是氫，C^C6烷基，C3-C1(l環(huán)烷基，雜芳基或芳基，其中，所述烷基，環(huán)烷 基，雜芳基和芳基任意及獨(dú)立地被芳基，雜芳基或雜環(huán)基取代； 每個(gè)Rd獨(dú)立地是氫，C^C6烷基或芳基，其中，所述烷基和芳基任意及獨(dú)立地被1-3個(gè) 鹵素取代基取代； 每個(gè)1^和Rf獨(dú)立地是C^C6烷基或含有1-2個(gè)獨(dú)立地選自0,S或N的雜原子的4到8 元的雜環(huán)，其中的雜環(huán)和烷基任意及獨(dú)立地被1-4組選自鹵素和烷基的基團(tuán)取代； 每個(gè)Rg獨(dú)立地是氫，氟，C^C6烷基，芳基或CF3，其中，所述烷基和芳基任意及獨(dú)立地被 1-3組選自芳基，CF3及鹵素取代基的基團(tuán)取代； 每個(gè)R獨(dú)立地是氫，C1-C6烷基或C3-C1(l環(huán)烷基，其中，所述烷基和環(huán)烷基任意及獨(dú)立地 被1-4個(gè)鹵素取代基取代； m是 0, 1,2 或 3 ; V是 0, 1，2 或 3 ;p是0, 1或2 ; t是0, 1，2或3 ;并且 G選自：
其中， R3獨(dú)立地是氫，鹵素，CrC6烷基，C3-(：6環(huán)烷基，（CH2)k - (5或6元）雜芳基或（CH2) k_ (5或6元）雜環(huán)，其中，所述雜芳基，雜環(huán)，烷基和環(huán)烷基獨(dú)立和任意地被鹵素， CN，CH2CN,CF3,OCF3，NH2,C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，OR,SR,NRaS(O) 2Rb，（CR2)V-S(O)PRC，C(O) ORc1NReRf, (CRg2)t-S(0) #，NRaC(0)Rd，NRaC(0)ORd，芳基，雜環(huán)基或雜芳基取代； R6獨(dú)立地是齒素，0乂〇1仰，勵(lì)2，〇&，(^3，順 2，(：1-(：6烷基，（：3-(：6環(huán)烷 基，OR,SR,NRaS(0) 2Rb，（CR2)V-S(0)PRC，C(0) 0RC，NRaC(0)Rd，NRaC(0) 0Rd，NReRf,或（CRg2) t-S(O)2Rc; X是NH或0 ; Y是CH或N; Z，D，E和Q獨(dú)立地是CH或N;k是 0, 1，2 或 3 ; η是 0, 1，2 或 3 ; q是1或2 ;并且 u是 0, 1，或 3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自：

其中， R4獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，CH2CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷 基，OR,SR,NRaS(0) 2Rb，（CR2)V-S(0)PRC，C(0) 0RC，NRaC(0)Rd，NRaC(0) 0Rd，NReRf,或（CRg2) t-S(O)2Rc; R5是氫，C^C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或芐基；并且s是0, 1或2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中化合物如式（II)所示：
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中化合物如式（III)所示：
其中， R2獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷基，OCH3,COOCH3 或NHCOCH2Ch3;
R4獨(dú)立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R5獨(dú)立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或芐基； R7獨(dú)立地是氫，C^C6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； R8獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； RlPRf獨(dú)立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; w是0, 1或2 ;并且 s是0, 1或2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中化合物如式（IV)所示：
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中化合物如式（V)中所示：
其中， R2獨(dú)立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R3是
R4獨(dú)立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R5獨(dú)立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或芐基； R7獨(dú)立地是氫，C^C6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； R8獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； RlPRf獨(dú)立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; w是0, 1或2 ;并且 s是0, 1或2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中化合物如式（VI)所示：
其中， R2獨(dú)立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R3是
R4獨(dú)立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R5獨(dú)立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或芐基； R7獨(dú)立地是氫，C^C6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； R8獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； RlPRf獨(dú)立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; w是0, 1或2 ; s是0, 1或2 ;并且 q是1或2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中化合物如式（VII)所示：
其中， R6獨(dú)立地是鹵素，CN，CH2CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷 基，OR,SR,NRaS(O)2Rb, (CR2)V-S(0)PRC,C(0)ORc,NRaC(0)Rd,NRaC(0)ORd,NReRf或（CRg2) t-S(O)2Rc; u是0, 1,2或3 ;并且q是1或2。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所示化合物，其中化合物如式（VIII)所示：
其中， R2是獨(dú)立地氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R3是
R4是獨(dú)立地氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R5獨(dú)立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或芐基； R6獨(dú)立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R7獨(dú)立地是氫，crC6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； R8獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； RlPRf獨(dú)立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; w是0, 1或2 ; s是0, 1或2 ; u是0, 1或2 ;并且 q是1或2。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中化合物如式（IX)所示： 其中，
R6獨(dú)立地是鹵素，CN，CH2CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷 基，OR,SR,NRaS(O)2Rb, (CR2)V-S(0)PRC,C(0)ORc,NRaC(0)Rd,NRaC(0)ORd,NReRf或（CRg2) t-S(O)2Rc; u是0, 1或2 ;并且q是1或2。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所示化合物，其中化合物如式⑴所示：
其中， R2獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷基，OCH3,COOCH3 或NHCOCH2Ch3; R3是
R4獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷基，OCH3,COOCH3 或NHCOCH2Ch3; R5獨(dú)立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或芐基； R6獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷基，OCH3,COOCH3 或NHCOCH2Ch3; R7獨(dú)立地是氫，crC6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； R8獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； RlPRf獨(dú)立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; W是0, 1或2 ;s是0, 1或2 ; u是0, 1或2 ;并且 q是1或2。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中化合物如式（Ilia)，（IIIb)，（IIIc)，（Va)，（Vb)，（Via), (Villa), (VIIIb)，（VIIIc)，（Xa)，（Xb)或（Xe)所示：

其中，
R2獨(dú)立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R3是
R4獨(dú)立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R5獨(dú)立地是氫，C^C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或芐基； R6獨(dú)立地是氫，齒素，CN，NO2,CF3,OCF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基，C3-(：6環(huán)烷 基，OCH3, (：00013或NHCOCH2CH3; R7獨(dú)立地是氫，crC6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； R8獨(dú)立地是氫，鹵素，CN，NO2,CF3,NH2,NReRf,C1-C6烷基或C3-(：6環(huán)烷基； RlPRf獨(dú)立地是C^C6烷基；m是0, 1或2 ; η是0, 1或2 ; w是0, 1或2 ; q是1或2 ; s是0, 1或2 ;并且 u是0, 1或2。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2是氫，CH3或氯；R3是 r=N R5是環(huán)丙基，環(huán)丁基或異丙基；R6是氫或CF3;并且S是〇，11是〇，111是 ()或 或5 CH3; 1，η是1，w是1，并且q是1或2。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為選自下列的化合物： N-環(huán)丁基-6-(2-(2-甲基-5-(6-( (4-甲基哌嗪-1-基）甲基-IH-苯并[d]咪 唑-2-基）苯基）乙炔基）噠嗪-3-胺； N-環(huán)丙基-6-(2-(2-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）苯基）乙炔基）噠嗪-3-胺； 3-(2-(2-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙炔基）咪唑并[l，2-b]噠嗪； N-異丙基-6-(2-(2-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）苯基）乙炔基）噠嗪-3-胺； N-環(huán)丙基-5-(2-(2-甲基-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）苯基）乙炔基）嘧啶-2-胺； 3-(2-(2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙炔基）咪唑并[l，2-b]噠嗪； 6-(2-(2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙塊基）_N_環(huán)丙基嘆_3_胺； 6-(2-(2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙塊基）_N_環(huán)丁基嘆_3_胺； 6-(2-(2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙塊基）_N_異丙基嘆_3_胺； 5-(2-(2-氯-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙炔基）-N-環(huán)丙基嘧啶-2-胺； 3- (2- (2-甲基-5- (6- (4-甲基-IH-咪唑-1-基）-IH-苯并[d]咪唑-2-基）苯基） 乙炔基）咪唑并[l，2-b]噠嗪； 3-(2-(6-環(huán)丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3-(2-(6-(環(huán)丁基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3- (2-(6-異丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4- 氯-3-(2-(6-(環(huán)丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(6-(環(huán)丁基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(6-(異丙基氨基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基） 甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3-(2-(6-(環(huán)丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3- (2-(6-(異丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4- 氯-3-(2-(6-(環(huán)丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(6-環(huán)丁基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(6-(異丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3-(2-(6-(環(huán)丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3-(2-(6-(環(huán)丁基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3- (2-(6-(異丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4- 氯-3-(2-(6-(環(huán)丙基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(6-(環(huán)丁基胺基）噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3- (2-(2-(環(huán)丙基胺基）嘧啶-5-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4- 氯-3-(2-(2-(環(huán)丙基胺基）嘧啶-5-基）乙炔基）-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3- (2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4- 氯-3-(2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(4-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 4-氯-3-(2-(2-(環(huán)丙基胺基）嘧啶-5-基）乙炔基）-N-(3-(4-甲基-IH-咪 唑-1-基）-5-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺； 3-(2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）哌啶-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基）甲 基）-3-(三氟甲基）苯基）-1_甲酰胺； 3-(2-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）吡咯-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基）甲 基）-3-(三氟甲基）苯基）-1_甲酰胺； N- (1，1-二氟-2, 3-二氫-3- (4-甲基哌嗪-1-基）-IH-茚滿-6-基）-3- (2-(咪唑并 [1，2-b]噠嗪-3-基）乙炔基）-4-甲基苯甲酰胺；或 3-(2-(2-(環(huán)丙胺基）嘧啶-5-基）乙炔基）-N-(1，1-二氟-2, 3-二氫-3-(4-甲基哌 嗪-1-基）-IH-茚滿-6-基）-4-甲基苯甲酰胺。
15. -種藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1中所述的化合物或其鹽、水合物、異 構(gòu)體或溶劑化物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑。
16. -種抑制蛋白激酶的方法，包括給予有效治療劑量的權(quán)利要求1中所述化合物或 其鹽、水合物、異構(gòu)體或溶劑化物，或如權(quán)利要求15所述的藥物組合物。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述蛋白激酶為Bcr-Abl蛋白激酶。
18. -種治療病人癌癥疾病方法，包括給予有效治療劑量的權(quán)利要求1中所述化合物 或其鹽、水合物、異構(gòu)體或溶劑化物，或如權(quán)利要求15所述的藥物組合物。
19. 一種治療病人炎癥疾病的方法，包括給予有效治療劑量的權(quán)利要求1中所述化合 物或其鹽、水合物、異構(gòu)體或溶劑化物，或如權(quán)利要求15所示藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61P35/02GK104470934SQ201380038289
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月30日
【發(fā)明者】黃海洪, 余春榮, 張東峰, 李鵬 申請人:愛仕達(dá)生物技術(shù)有限責(zé)任公司