注射用抗生素制劑及其使用方法【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及組合物，其包含噴沙西林(PNT)或其藥學(xué)等效物；以及三醋精?！緦?zhuān)利說(shuō)明】注射用抗生素制劑及其使用方法【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及注射用抗生素制劑及其使用方法，特別地但非特定地涉及泌乳動(dòng)物的乳腺炎的治療或預(yù)防?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]在泌乳期期間，通常通過(guò)乳房?jī)?nèi)（IMM)輸注、肌內(nèi)（IM)或皮下（SC)注射來(lái)治療或預(yù)防動(dòng)物的微生物感染，例如乳牛的乳腺炎。[0003]通常，抗生素例如青霉素或節(jié)基青霉素（BP)的前藥例如噴沙西林（penethemate,PNT)已被用作首選活性物質(zhì)來(lái)治療牛乳腺炎。PNT是芐基青霉素的二乙基氨基乙酯。在用于獸藥用途的制劑中，PNT以氫碘酸鹽（HI)形式摻入。PNTHI用于泌乳期間（UBROYELLOW?,BoehringerIngelheim)和停乳期（dry-offperiod)期間(UBRORED?，BoehringerIngelheim)的乳房?jī)?nèi)產(chǎn)品，以及泌乳期期間的注射用混懸劑(Mamyzin?,BoehringerIngelheim和Penethaject?,BayerAnimalHealth)中用于治療乳牛的乳腺炎。[0004]PNT是前藥，通過(guò)水解從其釋放芐基青霉素和二乙基氨基乙醇。該化合物的抗微生物活性?xún)H與芐基青霉素相關(guān)。在例如歐洲和新西蘭，對(duì)于牛乳，最大殘留限量（MRL)為4iig/kg(EMEA,BP)。[0005]作為芐基青霉素的前藥，氫碘酸噴沙西林因其特定的藥代動(dòng)力學(xué)可有效地治療乳腺炎。肌內(nèi)給藥后，氫碘酸噴沙西林從注射部位吸收，并在進(jìn)入血液后通過(guò)水解部分解離成芐基青霉素和二乙基氨基乙醇。在血液pH(7.2)下，建立平衡，其中91.8%的活性藥物以其水解形式（芐基青霉素）存在，其余為噴沙西林。該平衡由芐基青霉素和二乙基氨基乙醇的再締合保持。在注射后3.76小時(shí)迅速達(dá)到峰值血清水平（測(cè)量為解離的青霉素G)(2003Friton)〇[0006]噴沙西林的未解離形式由于乳（pH6.6-6.8)與血漿（pH7.2)之間存在的pH梯度和其弱堿性狀態(tài)（pKa=8.4)可容易地越過(guò)血乳屏障（blood-milkbarrier)。噴沙西林的親脂性進(jìn)一步有助于其通過(guò)脂蛋白性（lipo-proteineic)血乳屏障。隨著噴沙西林越過(guò)血乳屏障，它開(kāi)始解離，并且這在藥物于整個(gè)乳房中擴(kuò)散期間持續(xù)進(jìn)行，從而釋放芐基青霉素。由于乳的較低PH，芐基青霉素在乳房中迅速電離（pKa=2.8)，從而以遞增的濃度將活性物質(zhì)捕獲在乳房?jī)?nèi)。[0007]當(dāng)前市面上出售的用于肌內(nèi)（頂）或皮下（SC)注射的PNT產(chǎn)品為在使用時(shí)用無(wú)菌水復(fù)原成溶液或懸浮液的粉末的形式（例如Mamyzin?BoehringerIngelheim或Penethaject?BayerAnimalHealth)。這些產(chǎn)品的典型劑量包括三次5gPNT日劑量，或者一次l〇g劑量，然后第二天5g劑量。[0008]水性媒介物的使用使得PNT能夠在注射部位迅速溶解并因此被快速吸收。對(duì)于治療泌乳期期間的乳腺炎，特別期望的性質(zhì)包括活性物質(zhì)的快速吸收、有效的治療作用和短的殘留期（withholdperiod)。噴沙西林跨過(guò)血乳屏障并集中在乳房中的能力提供了有效的治療作用和足夠短的殘留期。[0009]盡管它們作為治療活性物質(zhì)具有功效，但作為包含青霉素或PNT的注射劑，目前可用的組合物的缺點(diǎn)是在從粉末復(fù)原成水溶液后其有限的貯存期限（通常僅為2-3天）。這對(duì)于使用者而言不方便，使用者必須將粉末復(fù)原成液體形式，例如通過(guò)從一個(gè)小瓶抽出無(wú)菌水性媒介物，將液體分配到含有粉末的另一個(gè)小瓶中并混合，直到形成溶液或均質(zhì)懸浮液。一旦產(chǎn)品被復(fù)原，它必須在有限的穩(wěn)定期內(nèi)使用，否則必須將其丟棄。[0010]目前，市面上還沒(méi)有用于治療牛乳腺炎或其它疾病的PNT的即用型頂/SC注射用制劑。開(kāi)發(fā)即用型注射用制劑的顯著問(wèn)題是PNT在水性媒介物中缺乏儲(chǔ)存穩(wěn)定性。對(duì)于PNT制劑，已經(jīng)避免使用非水性媒介物，因?yàn)橛托悦浇槲镌陧?SC注射后尤其通常提供活性物質(zhì)的非常緩慢的釋放。活性物質(zhì)的緩慢釋放會(huì)延長(zhǎng)泌乳奶牛的殘留期，這是特別不希望的并且可能妨礙產(chǎn)品的商業(yè)化。[0011]已公布的專(zhuān)利文獻(xiàn)US4,446,144提到，PNT可以在可由水性或油性基質(zhì)制成的合適媒介物中的懸浮液或溶液形式使用。指明非水性媒介物提供更好的穩(wěn)定性。US4,446,144中描述的制劑用于腸胃外使用，例如作為水溶液劑或混懸劑給予的注射劑。并未提到用水性制劑獲得活性物質(zhì)或生物等效物的快速釋放的需求。[0012]使用非水性媒介物配制用于IM/SC注射的PNT組合物方面的研究非常有限。Edwards,S.J.(1964)，TheVeterinaryRecord，第78卷，第17期，583-5記錄了肌內(nèi)注射后乳中的青霉素水平的研究。[0013]需要將PNT復(fù)原到水性媒介物中的現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在給藥時(shí)活性物質(zhì)的快速吸收的優(yōu)點(diǎn)和復(fù)原組合物的有限的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的缺點(diǎn)方面進(jìn)行了折衷。[0014]一直需要即用型、具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性并且快速釋放活性物質(zhì)的PNT組合物。[0015]本發(fā)明的目的是解決上述問(wèn)題或者至少向公眾提供有用的選擇。[0016]所有參考文獻(xiàn)，包括本說(shuō)明書(shū)中引用的任何專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)均援引加入本文。沒(méi)有承認(rèn)任何參考文獻(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。對(duì)參考文獻(xiàn)的討論只是陳述了其作者的主張，并且申請(qǐng)人保留置疑所引用文獻(xiàn)的準(zhǔn)確性和適當(dāng)性的權(quán)利。應(yīng)當(dāng)清楚地理解的是，盡管這里引用了許多現(xiàn)有技術(shù)出版物，但在新西蘭或任何其它國(guó)家，這種引用并不構(gòu)成對(duì)任何這些文獻(xiàn)構(gòu)成本領(lǐng)域公知常識(shí)的一部分的承認(rèn)。[0017]在整篇本說(shuō)明書(shū)中，詞語(yǔ)"包含/包括（comprise)"或其變化形式例如"包含/包括（comprises)"或"包含/包括（comprising)"應(yīng)理解為意指包括所述的要素、整數(shù)或步驟，或要素、整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其它要素、整數(shù)或步驟，或要素、整數(shù)或步驟的組。[0018]根據(jù)隨后的描述會(huì)清楚本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)，隨后的描述僅作為實(shí)例給出?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0019]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供組合物，其包含：[0020]噴沙西林（PNT)或其藥學(xué)等效物（pharmaceuticalequivalent);以及[0021]三醋精。[0022]優(yōu)選地，所述組合物在20°C的溫度和1/s的剪切速率下用杯筒法（cupcylindermethod)測(cè)量的粘度低于3000mPas。[0023]三醋精是油性媒介物（在水中5%溶解度），其在201：下的粘度約為231^&8，密度為1.16g/cm3。[0024]優(yōu)選地，噴沙西林（PNT)或其藥學(xué)等效物占所述組合物的55%w/v或更小。[0025]優(yōu)選地，所述組合物包含至少一種抗結(jié)劑。[0026]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供組合物。[0027]本發(fā)明人已配制了克服現(xiàn)有技術(shù)的PNT組合物的許多缺點(diǎn)的PNT組合物。[0028]本發(fā)明提供了PNT的即用型注射用組合物，其可提供與水基注射劑（aqueousbasedinjectable)類(lèi)似的生物利用度或生物等效性。[0029]本發(fā)明的組合物通過(guò)使用三醋精有利地避免了活性物質(zhì)的水解。初始研究證明，即使在30°C下儲(chǔ)存超過(guò)180天后，也基本上沒(méi)有PNT活性物質(zhì)的降解或其它穩(wěn)定性問(wèn)題。[0030]這是明顯優(yōu)于例如Penethaject?的現(xiàn)有技術(shù)制劑的優(yōu)點(diǎn)，Penethaject?在復(fù)原后在25°C下儲(chǔ)存時(shí)貯存期限僅為約兩天（或在2-8°C下儲(chǔ)存時(shí)，僅為一周）。使用者可將本發(fā)明的組合物以即用型液體制劑形式儲(chǔ)存在例如預(yù)先準(zhǔn)備好的注射器中。在大的乳牛場(chǎng)，特別是在產(chǎn)奶季節(jié)期間，本發(fā)明為本領(lǐng)域提供了優(yōu)于目前在工業(yè)中使用的其它組合物的顯著貢獻(xiàn)。[0031]本領(lǐng)域中先前已知各種用于遞送作為注射用液體的抗生素的油基組合物。使用油來(lái)避免由使用水性基質(zhì)引起的活性物質(zhì)的水解（即降解，并因此導(dǎo)致差的穩(wěn)定性）。然而，油的使用已被用于提供活性物質(zhì)在相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間段的持續(xù)釋放曲線。[0032]令人驚訝地，本發(fā)明提供PNT的快速釋放和短的殘留期（WHP)。用于治療/預(yù)防泌乳期期間的乳腺炎的水基組合物Penethaject?可提供這兩個(gè)有利的特征。這與預(yù)期的相反。[0033]先前可用的油性注射用制劑具有顯著更長(zhǎng)的持續(xù)釋放曲線。[0034]因此，本發(fā)明可特別地用于治療或預(yù)防泌乳動(dòng)物的例如乳腺炎的病癥，其中期望快速釋放、短的持久性和短的WHP。[0035]另外，還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明具有類(lèi)似于且可能優(yōu)于例如Penethaject?的現(xiàn)有技術(shù)水基制劑的生物利用度曲線。由于所需的生物利用度，現(xiàn)有技術(shù)一直集中在提供在水基體系中的PNT制劑。同時(shí)也預(yù)期油性制劑會(huì)導(dǎo)致較慢的釋放和較長(zhǎng)的殘留期。[0036]因此，本發(fā)明人已經(jīng)確定了解決適于SC/頂注射用于治療乳腺炎的PNT組合物的差的穩(wěn)定性和貯存期限的當(dāng)前問(wèn)題的解決方案。本發(fā)明還提供用于與通常用于治療或預(yù)防動(dòng)物泌乳期期間的乳腺炎的其它獸藥組合物相比改善WHP和生物利用度特性的方法。[0037]此外，盡管油性媒介物已被用于芐基青霉素（青霉素G)和/或普魯卡因青霉素(參見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利第1517090號(hào)），但本發(fā)明人的測(cè)試已經(jīng)表明，這些在儲(chǔ)存時(shí)是化學(xué)不穩(wěn)定的。因此，PNT與三醋精（或其它油性媒介物）的長(zhǎng)期穩(wěn)定性非常出乎預(yù)料。[0038]具體地，本發(fā)明人的試驗(yàn)已經(jīng)確定，當(dāng)用普魯卡因青霉素代替本發(fā)明的優(yōu)選制劑中的噴沙西林時(shí)，所得組合物是化學(xué)不穩(wěn)定的。加速穩(wěn)定性一個(gè)月之后，所述組合物的組分看來(lái)似乎快速降解，導(dǎo)致顏色從灰白色變成深黃色，并且形成暗褐色淤泥。降解組分似乎包含氣體，從而導(dǎo)致容器由于所得壓力而膨脹。因此，認(rèn)為CN1517090中描述的制劑不是儲(chǔ)存穩(wěn)定的。[0039]三醋精的使用提供了在化學(xué)上和在物理上均儲(chǔ)存穩(wěn)定的制劑。單獨(dú)的三醋精有利地防止了其它油性媒介物制劑的結(jié)塊問(wèn)題。加入表面活性劑進(jìn)一步改善了組合物在儲(chǔ)存時(shí)的再懸浮性。[0040]發(fā)現(xiàn)殘留期等同于被稱(chēng)為Mamyzin的已知但不穩(wěn)定的產(chǎn)品的殘留期，并且它是生物等效的。[0041]在整篇本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)噴沙西林（PNT)應(yīng)理解為意指芐基青霉素（BP)的二乙基氨基乙酯前藥。BP是本發(fā)明中所依賴(lài)的抗菌活性劑，并且在工業(yè)中已熟知。[0042]已發(fā)現(xiàn)，與目前可用的水基噴沙西林組合物相比，三醋精在WHP和生物利用度曲線方面給出期望的結(jié)果。[0043]優(yōu)選地，PNT與三醋精的比率為l:l-l:4w/V。[0044]然而，本發(fā)明的組合物也可用于治療類(lèi)似于用Penthaject?治療的那些的其它細(xì)菌感染，例如牛和馬的子宮炎、呼吸道感染和腐蹄病。[0045]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)CN101822637公開(kāi)了使用油酸乙酯作為內(nèi)酰胺抗生素的載體。所述組合物包含2-5%的活性物質(zhì)、2%的助懸劑、0.1-3%的增稠劑以及例如芐醇的防腐齊IJ。所述助懸劑包括會(huì)增加粘度的硬脂酸鋁，并且所述增稠劑據(jù)稱(chēng)包括Tween80。[0046]本發(fā)明與這篇文獻(xiàn)的區(qū)別在于它特別地使用氫碘酸噴沙西林，氫碘酸噴沙西林作為內(nèi)酰胺的酯可預(yù)期具有不同的性質(zhì)和載體要求?？股氐牧匡@著不同，因?yàn)楫?dāng)前制劑中的20%PNT的最小量與現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的2-5%導(dǎo)致不同的問(wèn)題。三醋精是遠(yuǎn)遠(yuǎn)更好的媒介物，其適于注射并且較不可能引起懸浮PNT的結(jié)塊。[0047]優(yōu)選地，PNT在組合物中的濃度為15%-55%w/v。[0048]最優(yōu)選地，PNT在組合物中的濃度為20%-35%w/v。[0049]本發(fā)明人確定，組合物中PNT的這些優(yōu)選量可足以以給定的劑量向動(dòng)物提供約5g活性物質(zhì)。在先前的研究中，確定該量的PNT可提供類(lèi)似于Penethaject?的治療效果。[0050]優(yōu)選地，PNT的粒徑d5Q為1-100微米。[0051]最優(yōu)選地，PNT的粒徑d5(l為8-30微米，其中95%小于50微米。[0052]這是目前可用的Penthaject?制劑中的PNT的近似粒徑。這個(gè)特征對(duì)于幫助提供或改善組合物的生物利用度曲線非常重要。[0053]在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包含至少一種防止結(jié)塊的賦形劑。[0054]令人驚訝的是，包含額外的賦形劑例如某些表面活性劑可以顯著改善PNT非水性混懸劑的物理穩(wěn)定性。例如，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚山梨酯80特別適用。[0055]通常，通過(guò)加入標(biāo)準(zhǔn)的抗結(jié)劑或增稠劑例如膠體二氧化硅或硬脂酸鋁而使混懸劑在物理上穩(wěn)定化。然而，膠體二氧化娃不應(yīng)被腸胃外給藥（HandbookofPharmaceuticalExcipients)，而硬脂酸鋁增稠混懸劑，從而減慢從媒介物的藥物釋放。這些物質(zhì)未提供在物理上穩(wěn)定化PNT混懸劑的實(shí)用解決方案。[0056]已發(fā)現(xiàn)，三醋精是顯著改善PNT混懸劑的物理穩(wěn)定性并且同時(shí)提供令人滿(mǎn)意的化學(xué)穩(wěn)定性的媒介物。這是令人驚訝的，因?yàn)槿拙糠秩苡谒ǖ匀槐徽J(rèn)為是油性媒介物），其被預(yù)期會(huì)導(dǎo)致活性物質(zhì)的水解。[0057]另一方面，非油性媒介物例如水和丙二醇提供PNT混懸劑的良好的物理穩(wěn)定性，但對(duì)于丙二醇，此類(lèi)PNT混懸劑在儲(chǔ)存期間僅在化學(xué)上穩(wěn)定數(shù)天（例如水基Mamyzin)或不到2個(gè)月。并且，這不能提供具有可接受的貯存期限的即用型PNT組合物的實(shí)用的解決方案。[0058]令人驚訝的是，還發(fā)現(xiàn)，油性媒介物例如油酸乙酯或中鏈甘油三酯與特定賦形劑的組合改善PNT混懸劑的物理穩(wěn)定性，而不損害化學(xué)穩(wěn)定性。[0059]令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些類(lèi)型的卵磷脂可以顯著改善PNT混懸劑的物理穩(wěn)定性，而其它類(lèi)型的卵磷脂則不會(huì)這樣。例如，在油性媒介物中幾乎不溶（在室溫下）的氫化大豆卵磷脂對(duì)PNT混懸劑的物理穩(wěn)定性具有正性影響，但在油性媒介物中溶解的大豆卵磷脂不會(huì)這樣。[0060]還發(fā)現(xiàn)，向由中鏈甘油三酯和氫化大豆卵磷脂組成的三醋精中加入Span80不會(huì)負(fù)性地影響PNT混懸劑的物理穩(wěn)定性，但可以增加PNT的生物利用度。[0061]然而，應(yīng)理解，可用許多不同的表面活性劑代替上述的那些，但仍提供物理上穩(wěn)定的PNT混懸劑，而不會(huì)損害化學(xué)穩(wěn)定性（其達(dá)成如本文所述的有益結(jié)果）。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定任何特定的表面活性劑穩(wěn)定化PNT混懸劑的能力。[0062]另外，包含表面活性劑不會(huì)有害地影響組合物的有益的穩(wěn)定性，也不會(huì)影響其短的WHP。[0063]與預(yù)期和從油性媒介物的藥物釋放的典型性質(zhì)相反，發(fā)現(xiàn)從本發(fā)明的三醋精的PNT釋放可與對(duì)照的水基制劑一樣迅速或甚至更迅速。[0064]該從油性媒介物的快速釋放曲線可為重要的，因?yàn)樗试SPNT的快速吸收，因此提供快速的治療效果。[0065]在優(yōu)選實(shí)施方案中，表面活性劑是氫化大豆卵磷脂。[0066]證明該表面活性劑大幅改善給藥后PNT從油性基質(zhì)的釋放（參見(jiàn)最佳實(shí)施方式部分中的實(shí)施例3)。鑒于本文所例示的結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)期，例如HLB在7-16的范圍內(nèi)的與氫化大豆卵磷脂類(lèi)似的一種或多種表面活性劑也會(huì)為當(dāng)前的組合物提供類(lèi)似的有益效果。[0067]然而，當(dāng)以三醋精作為媒介物時(shí)，Tween80表現(xiàn)出顯著更好的結(jié)果。它適合作為抗結(jié)塊化合物，并且不具有增稠性質(zhì)。[0068]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，包含至少一種防腐劑。例如，可以使用對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯或芐醇作為防腐劑。[0069]對(duì)于三醋精基制劑，芐醇是優(yōu)選的，因?yàn)樗c三醋精充分混合，在油性媒介物中保持其活性，以及適合于注射劑。[0070]防腐劑對(duì)于產(chǎn)品的有用性非常重要，因?yàn)樗试S在多個(gè)場(chǎng)合使用即用型組合物。進(jìn)行研究以測(cè)試本發(fā)明的產(chǎn)品在從容器取出劑量后的穩(wěn)定性和無(wú)菌性：[0071]在該項(xiàng)研究中，使用具有16G皮下注射針頭的10mL無(wú)菌一次性注射器鉆孔汲取在室溫下儲(chǔ)存的包裝在l〇〇mL透明PET小瓶中的噴沙西林混懸劑（根據(jù)優(yōu)選的制劑），每周進(jìn)行一次，持續(xù)四周。每次取出適當(dāng)量的樣品，并在第28天之后，針對(duì)物理、化學(xué)和微生物特性對(duì)剩余的樣品進(jìn)行分析。結(jié)果表明，所述噴沙西林混懸劑在室溫下經(jīng)28天重復(fù)鉆孔汲取后仍然在物理上和在化學(xué)上保持穩(wěn)定。[0072]此外，在28天的使用中的穩(wěn)定性試驗(yàn)階段后，重復(fù)鉆孔汲取并未損害樣品的無(wú)菌性。[0073]治療方法[0074]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供用基本上如本文所述的組合物治療動(dòng)物以治療或預(yù)防微生物感染的方法，其中所述方法包括將所述組合物肌內(nèi)或皮下注射到有此需要的動(dòng)物。[0075]優(yōu)選地，所述微生物感染是臨床前或臨床乳腺炎。[0076]優(yōu)選地，所述治療方法包括每天5gPNT，重復(fù)約3天的劑量方案。[0077]替代的劑量方案可包括在第一天遞送10gPNT作為第一劑量，然后在第二天遞送5gPNT的另一劑量。這樣的劑量類(lèi)似于目前對(duì)于Penthaject?建議的劑量。[0078]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供制備用于治療或預(yù)防動(dòng)物的微生物感染的基本上如本文所述的組合物的用途。[0079]制備方法[0080]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供制備基本上如本文所述的組合物的方法，其包括以下步驟：[0081]a)(i)提供三醋精，或（ii)將三醋精和一種或多種表面活性劑在容器中混合，以形成均質(zhì)的混合物；以及[0082]b)將活性劑分散在所述三醋精或混合物中。[0083]任選地，在步驟a)中向所述油性媒介物中加入至少一種防腐劑。[0084]優(yōu)選地，將步驟a)的油性媒介物通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行殺菌。[0085]優(yōu)選地，步驟b)利用高剪切分散設(shè)備。[0086]組合物的優(yōu)選的低粘度的附加優(yōu)點(diǎn)對(duì)制備過(guò)程有益。[0087]同樣，較低的粘度使得在制備組合物后更容易填充例如小瓶或注射器的容器。[0088]優(yōu)選地，將活性劑微粉化。使用微粉化的活性劑可有助于防止固體在組合物中迅速沉降?！緦?zhuān)利附圖】【附圖說(shuō)明】[0089]根據(jù)隨后的描述參照附圖會(huì)清楚本發(fā)明的其它方面，隨后的描述僅作為實(shí)例給出，其中：[0090]圖1在肌內(nèi)給藥Mamyzin后的平均節(jié)基青霉素血衆(zhòng)和乳濃度;[0091]圖2根據(jù)Edwards1965,在肌內(nèi)給藥PNT后的芐基青霉素乳濃度；[0092]S1在肌內(nèi)給藥不同的PNT組合物后的芐基青霉素乳濃度；[0093]圖4在肌內(nèi)給藥不同的PNT組合物后的芐基青霉素血漿濃度；[0094]圖5在肌內(nèi)給藥Mamyzin和組合物OTllPNTRTU-d后的芐基青霉素乳濃度；[0095]圖6在肌內(nèi)給藥組合物OTllPNTRTU-e、-f和-g后乳中的抑制物質(zhì)濃度；[0096]Ml在肌內(nèi)給藥組合物〇TllPNTRTU-f和-h后乳中的抑制物質(zhì)濃度；[0097]圖8在肌內(nèi)給藥組合物OTllPNTRTU-i和-j后乳中的抑制物質(zhì)濃度；[0098]圖9在肌內(nèi)給藥Penethaject以及組合物0TllPNTRTU-e和-k后的芐基青霉素乳濃度；[0099]圖10在肌內(nèi)給藥不同劑量方案的組合物OTllPNTRTU-e后的芐基青霉素乳濃度；[0100]圖11在肌內(nèi)給藥Penethaject以及組合物0TllPNTRTU-e和-k后的芐基青霉素血漿濃度；[0101]圖12相對(duì)于Penethaject，在肌內(nèi)給藥組合物OTllPNTRTU-e和-k后芐基青霉素的相對(duì)生物利用度；[0102]圖13相對(duì)于Penethaject，在肌內(nèi)給藥組合物OTllPNTRTU-l、-d、_a和-b后芐基青霉素的相對(duì)生物利用度；[0103]凰II在穩(wěn)定性試驗(yàn)期間PNT從組合物0T11PNTRTU-1、-d和-n的回收百分比；[0104]圖15在穩(wěn)定件試駘期間PNT從組合物0T1lPNTRTU-o和-p的回收百分比；[0105]圖16來(lái)自實(shí)施例6的芐基青霉素在乳中的消耗。[0106]最伴實(shí)施方式[0107]下文給出了例示本發(fā)明的多種制劑。[0108]實(shí)施例1:本發(fā)明的例示件制劑，實(shí)施例1中的所有百分比詢(xún)?yōu)椋/w?！緳?quán)利要求】1.組合物，其包含：噴沙西林（PNT)或其藥學(xué)等效物；以及二醋精。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物在20°C的溫度和1/s的剪切速率下用杯筒法測(cè)量的粘度低于3000mPas。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述噴沙西林（PNT)或其藥學(xué)等效物占所述組合物的55%w/v或更小。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中噴沙西林（PNT)的濃度為15-55%w/v。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中噴沙西林（PNT)在所述組合物中的濃度為20-35%w/v〇6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含至少一種抗結(jié)劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述抗結(jié)劑是非增稠的。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物呈液體形式。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述噴沙西林（PNT)的粒徑d5(l為8-30微米。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包含表面活性劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述表面活性劑是聚山梨酯80。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含防腐劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述防腐劑是芐醇。14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含乳化劑或分散劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述乳化劑或分散劑是phospholiponH90。16.注射器，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的組合物。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的注射器，其包含5g噴沙西林。18.用根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的組合物治療動(dòng)物以治療或預(yù)防微生物感染的方法，其中所述方法包括將所述組合物肌內(nèi)或皮下注射到有此需要的動(dòng)物。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述微生物感染是臨床前或臨床乳腺炎。20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的方法，其中所述治療方法包括每天5g噴沙西林重復(fù)約3天的劑量方案。21.制備根據(jù)權(quán)利要求10-15中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，其包括以下步驟：a)(i)提供三醋精，或（ii)將三醋精和一種或多種表面活性劑在容器中混合，以形成均質(zhì)的混合物；以及b)將活性劑分散在所述三醋精或混合物中。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的制備方法，其中在步驟a)中向所述三醋精中加入防腐劑。23.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的制備方法，其中在步驟b)中使用高剪切分散設(shè)備。24.組合物，其基本上如本文最佳實(shí)施方式部分中參考所附實(shí)施例和附圖所述且如所附實(shí)施例和附圖所說(shuō)明。25.注射器，其基本上如本文最佳實(shí)施方式部分中參考所附實(shí)施例和附圖所述且如所附實(shí)施例和附圖所說(shuō)明。26.治療動(dòng)物的方法，其基本上如本文最佳實(shí)施方式部分中參考所附實(shí)施例和附圖所述且如所附實(shí)施例和附圖所說(shuō)明。27.制備方法，其基本上如本文最佳實(shí)施方式部分中參考所附實(shí)施例和附圖所述且如所附實(shí)施例和附圖所說(shuō)明。【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104507475SQ201380038100【公開(kāi)日】2015年4月8日申請(qǐng)日期:2013年7月16日優(yōu)先權(quán)日:2012年7月17日【發(fā)明者】F·A·阿拉維,K·南加申請(qǐng)人:拜耳新西蘭有限公司