粘膜給予用疫苗組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及粘膜給予用疫苗組合物。提供包含細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑、且通過(guò)粘膜給予而發(fā)揮高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果的疫苗組合物，所述細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑在利用抗原的粘膜給予來(lái)進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中能夠相對(duì)于各種抗原普遍地使用。本發(fā)明提供一種粘膜給予用疫苗組合物，其用于細(xì)胞免疫誘導(dǎo)，所述組合物包含（i）抗原；以及（ii）選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的1種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑。
【專利說(shuō)明】粘膜給予用疫苗組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及粘膜給予用疫苗組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]通常廣泛使用的 疫苗為了誘導(dǎo)免疫而給予微生物或病毒等病原體或其一部分。除此之外，還有癌癥疫苗，其目的在于使細(xì)胞免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞特異性抗原，從而通過(guò)免疫體系誘導(dǎo)對(duì)癌細(xì)胞的特異性攻擊，其用作癌癥治療手段之一。
[0003]通常，微生物、病毒由于其尺寸的原因，其侵入會(huì)被皮膚阻止，因此，疫苗需要侵入式地給予到體內(nèi)。因而，免疫通常使用注射。但是，注射存在如下的問(wèn)題:疼痛、恐懼心理、注射傷痕及注射傷痕發(fā)展而成的疤痕、只有醫(yī)療工作者才能進(jìn)行注射、免疫效果高的皮內(nèi)注射的給予手藝難、存在醫(yī)療工作者的針扎感染事故的風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)行反復(fù)給予時(shí)需要經(jīng)常去醫(yī)院而成為患者的生活負(fù)擔(dān)、產(chǎn)生注射針等需要特殊廢棄的醫(yī)療廢棄物等問(wèn)題，因此，其并不能說(shuō)是最佳的給予途徑。
[0004]作為疫苗的給予途徑，皮下或皮內(nèi)注射是最一般的，除此以外，也嘗試了利用各種各樣的給予途徑例如經(jīng)皮給予(專利文獻(xiàn)I及非專利文獻(xiàn)I)、頰部給予、鼻腔給予、舌下給予等(非專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)2以及專利文獻(xiàn)3)的免疫誘導(dǎo)。
[0005]作為利用注射來(lái)進(jìn)行的免疫中通常使用的佐劑，實(shí)際使用氫氧化鋁、磷酸鋁、氯化鋁這樣的鋁鹽；MF59、AS03這樣的包含角鯊烯的乳液等，除了這些之外，還廣泛研究了鞭毛成分、核酸、細(xì)胞因子、陽(yáng)離子聚合物、多肽等。作為在注射以外的途徑例如利用經(jīng)皮給予、經(jīng)粘膜給予來(lái)進(jìn)行的免疫中進(jìn)行研究的佐劑，可列舉出氫氧化鋁、磷酸鋁、氯化鋁這樣的鋁鹽；霍亂毒素、大腸桿菌不耐熱腸毒素這樣的毒素類等，但尚未投入使用。它們基本上都用作為了預(yù)防由病毒、細(xì)菌等引發(fā)的感染癥而誘導(dǎo)使抗體產(chǎn)生的體液免疫的佐劑。另一方面，僅在細(xì)胞免疫誘導(dǎo)范疇內(nèi)，對(duì)注射而言，研究了弗氏佐劑、Montanide、GM-CSF、IL-2、IL-12、IFN-Y，但尚未投入使用，就經(jīng)皮給予、粘膜給予而言，霍亂毒素、大腸桿菌不耐熱腸毒素這樣的毒素類、核酸類也處于僅存在少量報(bào)告的程度。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007]專利文獻(xiàn)
[0008]專利文獻(xiàn)1:美國(guó)專利申請(qǐng)公開US2008/0193487號(hào)
[0009]專利文獻(xiàn)2:日本特表2002-531415號(hào)公報(bào)
[0010]專利文獻(xiàn)3:美國(guó)專利申請(qǐng)公開US2008/0112974號(hào)
[0011]專利文獻(xiàn)4:日本特表平7-505883號(hào)公報(bào)
[0012]專利文獻(xiàn)5:日本特表2007-529531號(hào)公報(bào)
[0013]非專利文獻(xiàn)
[0014]非專利文獻(xiàn)1:Hosoi Akihiro et al., Cancer Research, 68, 3941-3949 (2008)
[0015]非專利文獻(xiàn)2:Zhengrong Cui et al.,Pharmaceutical Research,Vol.19,N0.7,947-953 (2002)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]發(fā)明要解決的問(wèn)題
[0017]作為解決與注射相關(guān)的各種問(wèn)題點(diǎn)的一個(gè)手段，考慮了粘膜給予。但是，基本上尚未報(bào)告有能夠在利用抗原的粘膜給予來(lái)進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中使用的有效的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑，尤其是在抗原為肽的情況下，尚未報(bào)告有利用粘膜給予來(lái)進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)自身。粘膜給予與注射相比有可能無(wú)法獲得充分的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。
[0018]因而，本發(fā)明的目的在于，提供通過(guò)粘膜給予而發(fā)揮高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果的疫苗組合物。
[0019]用于解決問(wèn)題的方案
[0020]本發(fā)明提供包含細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑、且通過(guò)粘膜給予而發(fā)揮高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果的疫苗組合物，所述細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑在利用抗原的粘膜給予來(lái)進(jìn)行的免疫誘導(dǎo)中能夠相對(duì)于各種抗原普遍地使用。
[0021]在本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方式中，利用抗原的粘膜給予來(lái)進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)通過(guò)將抗原與特定的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑共同使用而得以增強(qiáng)。具體而言，通過(guò)在粘膜給予用疫苗組合物中使用選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑，能夠在粘膜給予中獲得高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。
[0022]因此，本發(fā)明提供以下列舉的實(shí)施方式:
[0023](I) 一種粘膜給予用疫苗組合物，其用于細(xì)胞免疫誘導(dǎo)，所述組合物包含:
[0024]( i )抗原；以及(ii )選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑；
[0025](2)根據(jù)(I)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為TLR配體；
[0026](3)根據(jù)(I)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為環(huán)狀二核苷酸；
[0027](4)根據(jù)(I)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為免疫調(diào)節(jié)低分子藥物；
[0028](5)根據(jù)(I)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為輔助肽；
[0029](6)根據(jù)(I)所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上與輔助肽的組合；以及
[0030](7)根據(jù)(I)~(6)所述的疫苗組合物，其中，抗原為選自由生存素2B肽和/或經(jīng)改變的生存素2B肽、GPC3肽和/或經(jīng)改變的GPC3肽、HER2/neu_A24肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A24肽、MAGE3_A24肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A24肽、IPEP87肽和/或經(jīng)改變的IPEP87肽、PRl肽和/或經(jīng)改變的PRl肽、HER2/neu_A02肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A02肽、MAGE3_A02肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A02肽、HBVenv肽和/或經(jīng)改變的HBVenv肽、以及MUCl肽和/或經(jīng)改變的MUCl肽組成的組中的肽。
[0031]在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明的疫苗組合物可以用于疾病的治療或預(yù)防。因此，本發(fā)明還提供以下列舉的實(shí)施方式:
[0032](8)—種癌癥的治療或預(yù)防方法，其包括將對(duì)治療有效的量的(i)癌抗原、以及(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑粘膜給予到對(duì)象；[0033](9)根據(jù)(8)所述的方法，其中，癌抗原為選自由生存素2B肽和/或經(jīng)改變的生存素2B肽、GPC3肽和/或經(jīng)改變的GPC3肽、HER2/neu_A24肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A24肽、MAGE3_A24肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A24肽、PRl肽和/或經(jīng)改變的PRl肽、HER2/neu_A02肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A02肽、MAGE3_A02肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A02肽、以及MUCl肽和/或經(jīng)改變的MUCl肽組成的組中的癌抗原肽；
[0034](10) 一種病毒性疾病的治療或預(yù)防方法，其包括將對(duì)治療有效的量的(i)病毒抗原、以及(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑粘膜給予到對(duì)象；以及
[0035](11)根據(jù)(10)所述的方法，其中，病毒抗原為選自由IPEP87肽和/或經(jīng)改變的IPEP87肽以及HBVenv肽和/或經(jīng)改變的HBVenv肽組成的組中的肽。
[0036]在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、或它們的2種以上的組合作為抗原的粘膜給予用細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的應(yīng)用。因而，本發(fā)明還提供以下的實(shí)施方式:
[0037](12)TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、或它們的2種以上的組合在利用抗原的粘膜給予來(lái)進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中作為細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的應(yīng)用。
[0038]另外，本發(fā)明還提供以下記載的實(shí)施方式:
[0039](13) 一種細(xì)胞免疫誘導(dǎo)方法，其包括將(i )抗原、以及(ii )選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑進(jìn)行粘膜給予；
[0040](14)TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、或它們的2種以上的組合在促進(jìn)利用抗原的粘膜給予來(lái)進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用；
[0041](15) (i)抗原與(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的組合在利用抗原的粘膜給予來(lái)進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用；
[0042](16) (i)癌抗原與(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的組合在癌癥的治療或預(yù)防中的應(yīng)用，該組合進(jìn)行粘膜給予；
[0043](17) (i)病毒抗原與(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的組合在病毒性疾病的治療或預(yù)防中的應(yīng)用，該組合進(jìn)行粘膜給予；
[0044](18) (i)抗原、以及(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑在用于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的粘膜給予用疫苗組合物的制造中的應(yīng)用；
[0045](19) (i)癌抗原、以及(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑在用于癌癥的治療或預(yù)防的粘膜給予用疫苗組合物的制造中的應(yīng)用；以及
[0046](20) (i)病毒抗原、以及(ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑在用于病毒性疾病的治療或預(yù)防的粘膜給予用疫苗組合物的制造中的應(yīng)用。[0047]發(fā)明的效果
[0048]本發(fā)明的疫苗組合物由于能夠粘膜給予(尤其是鼻腔給予、包括舌下粘膜的口腔粘膜給予)而具有以下優(yōu)點(diǎn):優(yōu)異的依從性、例如非侵入式給予、無(wú)痛、不產(chǎn)生對(duì)注射的恐懼、因給予方便而患者可以自行給予、還可以避免醫(yī)務(wù)工作者的針扎感染事故的風(fēng)險(xiǎn)、能夠減少反復(fù)給予時(shí)的去醫(yī)院的頻率而有助于提高患者的生活品質(zhì)、不產(chǎn)生注射針這樣的需要特殊廢棄的醫(yī)療廢棄物。進(jìn)而，本發(fā)明的疫苗組合物還具有與單獨(dú)給予抗原相比效能顯著提高的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)而，本發(fā)明的疫苗組合物的粘膜給予還具有與注射給予相比能夠誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫的優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0049]為了更容易理解本發(fā)明，定義本說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)。未進(jìn)行定義的術(shù)語(yǔ)只要沒(méi)有上下文不同的啟示就表示本領(lǐng)域技術(shù)人員、尤其是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、高分子化學(xué)等領(lǐng)域的從業(yè)者所通常理解的意思。
[0050]1.定義
[0051]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“抗原”是指能夠誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的所有物質(zhì)，例如可列舉出蛋白質(zhì)、肽等。在要求抗原的粘膜滲透性的粘膜給予中，優(yōu)選使用分子量小的抗原，例如可以使用由約8~約12個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽。在本發(fā)明中，例如可以將以下記載的生存素 2B 肽、GPC3 肽、HER2/neu_A24 肽、MAGE3_A24 肽、IPEP87 肽、PRl 肽、HER2/neu_A02 肽、MAGE3_A02肽、HBVen v肽、HER2/neu E75肽、MUCl肽等用作抗原。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的疫苗組合物中使用的抗原不包含選自由癌癥疫苗用途的HER2/neuE75肽、癌癥疫苗用途的經(jīng)改變的HER2/neu E75肽、癌癥疫苗用途的WTl肽、以及癌癥疫苗用途的經(jīng)改變的WTl肽組成的組中的I種以上肽。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的疫苗組合物中使用的抗原不包括選自由癌癥瘡苗用涂的HER2/neu E75肽和/或癌癥瘡苗用涂的經(jīng)改奪的HER2/neu E75肽組成的組中的I種以上肽。
[0052]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“生存素2B肽”是指由序列Ala Tyr Ala Cys Asn ThrSer Thr Leu (序列號(hào)I)構(gòu)成的、來(lái)源于癌基因產(chǎn)物生存素的肽。
[0053]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“GPC3肽”是指由序列Glu Tyr He Leu Ser Leu GluGlu Leu (序列號(hào)2)構(gòu)成的、來(lái)源于癌基因產(chǎn)物GPC3的肽。
[0054]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“HER2/neu_A24肽”是指由序列Thr Tyr Leu Pro ThrAsn Ala Ser Leu (序列號(hào)3)構(gòu)成的、來(lái)源于癌基因產(chǎn)物HER2/neu的HLA-A24限制性肽。
[0055]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“MAGE3_A24肽”是指由序列l(wèi)ie Met Pro Lys Ala GlyLeu Leu Ile (序列號(hào)4)構(gòu)成的、來(lái)源于癌基因產(chǎn)物MAGE3的HLA-A24限制性肽。
[0056]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“IPEP87肽”是指由序列Asp Leu Met Gly Tyr IlePro Ala Val (序列號(hào)5)構(gòu)成的、來(lái)源于丙型肝炎病毒(HCV)蛋白質(zhì)的肽。
[0057]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“PR1肽”是指由序列Val Leu Gln Glu Leu Asn ValThr Val (序列號(hào)6)構(gòu)成的、來(lái)源于癌基因產(chǎn)物蛋白酶-3的肽。
[0058]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“HER2/neu_A02肽”是指由序列Lys Val Phe Gly SerLeu Ala Phe Val (序列號(hào)7)構(gòu)成的、來(lái)源于癌基因產(chǎn)物HER2/neu的HLA-A02限制性肽。
[0059]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“MAGE3_A02肽”是指由序列Lys Val Ala Glu He ValHis Phe Leu (序列號(hào)8)構(gòu)成的、來(lái)源于癌基因產(chǎn)物MAGE3的HLA-A02限制性肽。
[0060]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“HBVenv肽”是指由序列Trp Leu Ser Leu LeuVal ProPhe Val (序列號(hào)9)構(gòu)成的、來(lái)源于乙型肝炎病毒(HBV)蛋白質(zhì)的肽。
[0061]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“HER2/neu E75肽”是指由序列Lys He Phe Gly SerLeu Ala Phe Leu (序列號(hào)10)構(gòu)成的、來(lái)源于癌基因HER2/neu的產(chǎn)物(HER2蛋白質(zhì))的肽。
[0062]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“MUC1肽”是指由序列Ser Thr Ala Pro Pro Val HisAsn Val (序列號(hào)11)構(gòu)成的、來(lái)源于在多個(gè)癌細(xì)胞上高度表達(dá)的糖蛋白即MUCl蛋白的肽。
[0063]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“WT1肽”是指由癌基因WTl (Wilm’ s腫瘤)的產(chǎn)物WTl蛋白片段化而得到的、由約8~約15個(gè)、優(yōu)選約8~約12個(gè)氨基酸構(gòu)成的部分肽，其中包括Db 126肽、Db235肽(均記載在日本專利第4422903號(hào)公報(bào)中)等。另外，W02000/06602中公開的WTl產(chǎn)物的部分肽、W02005/095598中記載的來(lái)源于WTl的HLA-A26結(jié)合性癌抗原肽、W02007/097358 中記載的 HLA-A * 3303 限制性 WTl 肽、及 W02008/081701 中記載的 HLA-A *1101限制性WTl肽也包含在本說(shuō)明書的“WT1肽”中。
[0064]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)改變的XX肽”(XX為任意肽的名稱)是指XX肽的全部或一部分氨基酸通過(guò)置換、修飾等而被改變了的肽。
[0065]經(jīng)改變的XX肽包括例如:
[0066](a)由在XX肽的氨基酸序列中置換、缺失或附加I個(gè)~數(shù)個(gè)、例如I個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)氨基酸而得到 的氨基酸序列構(gòu)成的肽；及
[0067](b)由在XX肽的氨基酸序列中全部或一部分氨基酸、例如I個(gè)或多個(gè)、例如I個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)或10個(gè)氨基酸經(jīng)過(guò)修飾而得到的氨基酸序列構(gòu)成的肽。
[0068]作為經(jīng)改變的XX肽可以具有的氨基酸的“修飾”，并不限定于此，例如可以列舉出乙?；?、甲基化等烷基化、糖基化、羥基化、羧基化、醛化、磷酸化、磺?；?、甲?；?、豆蘧?；⒆貦磅；⒂仓；@樣的脂肪鏈附加修飾、辛?；Ⅴセ?、酰胺化、脫酰胺化、胱氨酸修飾、谷胱甘肽修飾、巰基乙酸修飾這樣的二硫鍵形成修飾、糖化、泛素化、琥珀酰亞胺形成、谷?；?、異戊二烯化等。經(jīng)改變的XX肽也可以包含組合I個(gè)以上氨基酸的置換、缺失或附加、和I個(gè)以上氨基酸的修飾。
[0069]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的粘膜給予用疫苗組合物所含有的抗原為選自由生存素2B肽和/或經(jīng)改變的生存素2B肽、GPC3肽和/或經(jīng)改變的GPC3肽、HER2/neu_A24肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A24肽、MAGE3_A24肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A24肽、IPEP87肽和/或經(jīng)改變的IPEP87肽、PRl肽和/或經(jīng)改變的PRl肽、HER2/neu_A02肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A02肽、MAGE3_A02肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A02肽、HBVenv肽和/或經(jīng)改變的HBVenv肽、以及MUCl肽和/或經(jīng)改變的MUCl肽組成的組中的肽?；蛘?，作為抗原可以使用HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽。
[0070]上述列舉的肽可以為游離形態(tài)或藥理學(xué)上容許的任意的鹽形態(tài)，例如酸鹽(醋酸鹽、TFA鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、琥珀酸鹽、硝酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、戊二酸鹽、各種氨基酸鹽等)、金屬鹽(堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)、鋁鹽等)、胺鹽(三乙胺鹽、芐胺鹽、二乙醇胺鹽、叔丁胺鹽、二環(huán)己胺鹽、精氨酸鹽、二甲基銨鹽、銨鹽等)的形態(tài)。優(yōu)選的藥理學(xué)上容許的鹽為醋酸鹽或TFA鹽。本發(fā)明中能夠用作抗原的上述肽可以使用利用公知的方法來(lái)合成或生產(chǎn)、并進(jìn)行分離及精制而得到的肽。
[0071]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑”是指能夠使一同給予的抗原的誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的效率與沒(méi)有給予其時(shí)的效率相比得到改善的所有物質(zhì)，不受促進(jìn)細(xì)胞免疫誘導(dǎo)的作用機(jī)制限定，是指本申請(qǐng)說(shuō)明書中特定的物質(zhì)。
[0072]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“TLR配體”是指Toll樣受體(TLR)的配體，例如包括TLRl~9的配體。作為TLR配體，可列舉出TLRl及TLR2的異質(zhì)二聚體的配體(TLR1/2配體)、TLR2及TLR6的異質(zhì)二聚體的配體(TLR2/6配體)、TLR2及Dectinl配體、TLR3配體、TLR4配體、TLR5配體 、TLR7和/或TLR8配體、TLR9配體等，在本發(fā)明中均可用作細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑。本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，TLR配體選自由TLR1/2配體、TLR3配體、TLR4配體、以及TLR7和/或TLR8配體組成的組。
[0073]在本說(shuō)明書中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“TLR1/2配體”是指Toll樣受體(TLR) I及Toll樣受體(TLR) 2的異質(zhì)二聚體的配體，例如包括來(lái)源于細(xì)菌的細(xì)胞壁的三?；鞍准捌潲}，它們也可以是提取物、生成物或合成品，但并不限定于它們。
[0074]本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，TLR1/2配體為Pam3CSK4。Pam3CSK4具有式
[0075]
【權(quán)利要求】
1.一種粘膜給予用疫苗組合物，其用于細(xì)胞免疫誘導(dǎo)，所述組合物包含: (i)抗原；以及 (ii)選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為輔助肽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的疫苗組合物，其中，細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸以及免疫調(diào)節(jié)低分子藥物組成的組中的I種以上與輔助肽的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的疫苗組合物，其中，抗原為選自由生存素2B肽和/或經(jīng)改變的生存素2B肽、GPC3肽和/或經(jīng)改變的GPC3肽、HER2/neu_A24肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A24肽、MAGE3_A24肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A24肽、IPEP87肽和/或經(jīng)改變的IPEP87肽、PRl肽和/或經(jīng)改變的PRl肽、HER2/neu_A02肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu_A02肽、MAGE3_A02肽和/或經(jīng)改變的MAGE3_A02肽、HBVenv肽和/或經(jīng)改變的HBVenv肽、以及MUCl肽和/或經(jīng)改變的MUCl肽組成的組中的肽。
【文檔編號(hào)】A61K9/00GK103961697SQ201410042764
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2014年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月5日
【發(fā)明者】岡崎有道, 松下恭平, 淺利大介, 宍戶卓矢, 前田佳己, 大久保勝之, 李文婧, 堀光彥, 杉山治夫 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社