一種鹽酸吉西他濱凍干組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體公開了一種鹽酸吉西他濱凍干組合物及其制備方法。所述組合物由鹽酸吉西他濱、甘露醇和蘋果酸鹽組成，其中鹽酸吉西他濱按吉西他濱計與甘露醇的重量配比為1：0.5~2，鹽酸吉西他濱按吉西他濱計與蘋果酸鹽的重量配比為1：0.05~0.2，所述組合物的pH值為2.7~3.3。本發(fā)明以蘋果酸鹽作為pH值調節(jié)劑和穩(wěn)定劑，可提高鹽酸吉西他濱的穩(wěn)定性。此外，本組合物的制備工藝簡單、成本低，適用于工業(yè)化生產，臨床使用安全。
【專利說明】一種鹽酸吉西他濱凍干組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，更具體涉及一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，同時還涉及一種鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法。本發(fā)明產品適用于非小細胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤患者的治療。
【背景技術】
[0002]鹽酸吉西他濱(Gemcitabine hydrochloride)是1983年禮來公司研制的一種新型二氟核苷類抗代謝抗腫瘤藥，主要殺傷DNA合成(S期)細胞，也可以阻斷細胞由G1向S期進展。其在細胞內由核苷激酶轉化為具有活性的二磷酸鹽(dFd⑶P)和三磷酸鹽(dFdCTP)，抑制DNA的合成。一方面，dFd⑶P抑制核糖核苷酸還原酶，使合成DNA必需的脫氧三磷酸核苷(包括dCTP在內)生成減少。另一方面，dFd⑶P與dCTP競爭摻入DNA分子中，而細胞內dCTP濃度的降低更加促進dFdCTP向DNA的摻入。dFdCTP摻入DNA后，由于DNA聚合酶ε不能去除摻入的dFdCTP而修復延伸中DNA鏈，在延伸鏈中摻入的dFdCTP可進一步抑制DNA合成。此外，其可使CEM (慢性紅系骨髓增生癥)的T成淋巴細胞樣細胞核內DNA呈碎片樣改變，從而導致細胞凋亡。
[0003]1995年南非、瑞典、荷蘭、澳大利亞等國家批準注射用鹽酸吉西他濱上市，1996年FDA批準臨床用于治療非小細胞肺癌和胰腺癌的一線治療，1999年我國批準進口 Lilly公司的注射用鹽酸吉西他濱。吉西他濱是治療非小細胞肺癌最有效的一線藥物之一，具有作用機制獨特、抗瘤譜廣、 高緩解率、延長生存期和毒性反應低等優(yōu)點，與其他化療藥物無交叉耐藥且毒性反應無疊加等特點，特別是其能有效延長病人的生命，提高病人生存質量。目前，注射用鹽酸吉西他濱已在100多個國家得到廣泛臨床應用。
[0004]1998年，禮來公司首次在FDA網(wǎng)站公布了其上市產品注射用鹽酸吉西他濱的產品說明書，并公開了產品的配方:每瓶含200mg鹽酸吉西他濱(以自由堿表示)，200mg甘露醇和12.5mg醋酸鈉，制備成無菌凍干粉末。
[0005]中國專利CN102302462B公開了一種鹽酸吉西他濱凍干制劑，由鹽酸吉西他濱、凍干保護劑和抗氧化劑組成，其中:鹽酸吉西他濱占20~70重量份，凍干保護劑占15~60重量份，抗氧劑占0.005~0.5重量份。加入抗氧化劑的目的在于進一步提高藥物的穩(wěn)定性，該專利中所選擇的抗氧劑為焦亞硫酸氫鈉、枸櫞酸、維生素C、L-半胱氨酸中的任意一種。焦亞硫酸氫鈉對人體是有害的，目前臨床上已報道諸多不良反應，最常見的是亞硫酸鹽過敏(尤其是哮喘病人)，癥狀是支氣管痙攣、喘鳴、呼吸困難、惡性喉部水腫，低血壓、休克甚至死亡。此外，還有一些研究報道，亞硫酸鹽可能對染色體及DNA造成損傷，以及蛋白質中雙硫鍵的不可逆反應等。
[0006]中國專利CN102144981A公開了一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑及其制備方法。該粉針劑包括鹽酸吉西他濱20-30份、甘露醇5-9份、醋酸鈉3-10份、乳糖5_9份。該凍干粉針劑雖然具有工藝路線簡單，凍干時間短，操作方便的優(yōu)點，然而由于增加了乳糖作為附加劑，乳糖容易引起“乳糖不耐受癥”，尤其多發(fā)于亞洲地區(qū)。此外，還可能引入殘余蛋白和雜糖等有關物質帶來的過敏原，臨床應用可能存在一定風險。
[0007]中國專利CN101564381A公開了一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，由鹽酸吉西他濱、甘露醇和醋酸鈉組成，其中鹽酸吉西他濱與甘露醇重量配比是1: 0.5~5，鹽酸吉西他濱與醋酸鈉重量配比是1: 0.01~0.1。
[0008]通過研究我們發(fā)現(xiàn)，蘋果酸鹽比醋酸鹽對鹽酸吉西他濱的穩(wěn)定性效果更好，其作為pH值調節(jié)劑的同時，還可作為穩(wěn)定劑，此外，還可能具有優(yōu)于醋酸鈉的生理作用:A、和抗癌藥物聯(lián)合使用時，可降低抗癌藥物對正常細胞的侵害，臨床上多用于癌癥放、化療后的輔助藥物。B、和氨基酸制劑聯(lián)合使用時，可提高氨基酸的生物利用度。C、可促進氨代謝，降低血氨濃度，對肝臟有保護作用，是治療肝功能不全、肝衰竭、肝癌尤其是肝功能障礙導致的高血氨癥的良藥。D、可作為治療心臟病基礎液成分之一，用于K+、Mg2+的補充，保持心肌的能量代謝，對心肌梗塞的缺血性心肌層起到保護作用。E、可以改善腦組織的能量代謝，調整腦內神經(jīng)遞質，有利于學習記憶功能的恢復，對學習記憶有明顯的改善作用。F、可用于治療貧血、免疫力低下、尿毒癥、高血壓等疾病。
[0009]經(jīng)破壞性試驗研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸吉西他濱在光照、酸、堿、高溫及氧化條件下均有不同程度的破壞，以氧化破壞降解最為明顯，其次是高溫和堿破壞，光照及酸破壞降解較小。因此，研究開發(fā)一種穩(wěn)定性好、安全性高且利于工業(yè)化生產的鹽酸吉西他濱凍干粉針劑顯得尤為重要。
【發(fā)明內容】
[0010]針對現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明的目的是在于提供了一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，配方合理，使用方便，該組合物在2年有效期內的產品質量明顯優(yōu)于目前已上市的注射用鹽酸吉西他濱制劑。
[0011]本發(fā)明的另一個目的是在于提供了一種上述鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，方法易行，操作簡便，組合物外形飽滿美觀，成品收率高達99%，此外，與同類生產廠家相t匕，凍干時間明顯縮短，大大節(jié)約了生產成本。
[0012]為了實現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下技術措施:
[0013]一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成:
[0014]
鹽酸吉西他鑛(s吉a他濱計)loo重5:份，
甘露醇50~200重.?份，
蘋果酸鹽5-20爾量?K
注射用水加至2000-4000體積份，
[0015]所述重量份的單位/所述體積份的單位=g/mL ；
[0016]例如:當所述重量份的單位為g時，所述體積份的單位為mL ；
[0017]當所述重量份的單位為kg時，所述體積份的單位為L ；
[0018]原料組成中，鹽酸吉西他濱(按吉西他濱計)與甘露醇的重量配比為1:0.5~2，鹽酸吉西他濱(按吉西他濱計)與蘋果酸鹽的重量配比為1:0.05~0.2，所述組合物的pH值為 2.7 ~3.3。[0019]本發(fā)明的特征在于使用蘋果酸鹽作為pH值調節(jié)劑和穩(wěn)定劑，蘋果酸鹽應該是可溶性鹽，金屬離子不應是重金屬或鐵、鈣、鎂等，優(yōu)選蘋果酸鈉、蘋果酸鉀。
[0020]一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成(優(yōu)選范圍):
[0021]
ifcii ,1I曲―他濱(按占曲―他濱計)wo重a份，
甘?醇75-150 ?量份》
蘋果酸ft5.5-15.f: ft#,
汴射川水加個:2000-4000體枳份；
[0022]一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成(更優(yōu)選范圍):
[0023]
鹽酸占西他濱(按3西他濱計)100重塊份，
85-120 +?量份，
蘋果酸Ife6-12 Sil份，
注射用水加至2000-4000體積份；
[0024]一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成(最佳范圍):
[0025]
鹽酸H西他濱(按*西他濱H.)100 ?R _份，
甘謠醇90-110重ft份，
蘋果酸鹽6.5_10ΦΜ份，
注射用水加至20004000體積份:
[0026]一 種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成(最佳值):
[0027]
Ifc酸卩?曲'他濱(按卩?曲'他濱汁)100 份，
甘碎||I ◎◎
蘋果酸鹽7 IfiEt份，
注射用水加至2000-4000體積份；
[0028]本發(fā)明所述鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備工藝，其特征在于包括溶解、活性炭吸附或超濾除細菌內毒素、除菌過濾、灌裝、半加塞、凍干、壓塞、出箱、軋蓋、燈檢、貼簽和包
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[0029]一種上述鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，其具體步驟是:
[0030]1、取配方量70-90%的注射用水，溫度為40±5°C，伴隨著攪拌依次加入配方量的甘露醇和蘋果酸鹽至溶解；稱取配方量的鹽酸吉西他濱，邊加邊攪拌使完全溶解，取樣檢測藥液PH值在2.7~3.3范圍內；按照配方的總體積，取0.1%的藥用活性炭，用少量注射用水濕潤后加入配制液中，加注射用水至全量，攪拌混勻；將配制液在40±5°C保溫攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫，用0.45 μ m微孔濾膜過濾脫碳，再用0.22 μ m的微孔濾膜過濾除菌，濾液收集至密封的無菌容器中。
[0031]2、將溶液灌裝于適宜大小的管制注射劑瓶中，半加塞后送入凍干箱，凍干程序如下:
[0032]A、預凍:首先將溶液降溫至_12°C~-14°C，然后將導熱油以1°C / (8-12) min的速度降至-18~_22°C，保溫2~3h，待制品溫度降至-16~_20°C后，將導熱油在30min內降溫至-40 ± 2 °C，保溫4~5h ;
[0033]B、升華干燥:箱體內抽真空至7~12Pa，以I~2°C /h的速度對導熱油進行升溫，當導熱油溫度升至0°c后保溫，保溫時間不少于30h，樣品和導熱油的溫差小于15~20°C ；
[0034]C、解析干燥:以每1°C /8~12min的速度對導熱油升溫，將制品升溫至40±2°C，保溫3~5h。
[0035]3、凍干過程完成后，壓塞、出箱、軋蓋、燈檢、貼簽、包裝后即得本發(fā)明物。
[0036]鹽酸吉西他濱在光照、酸、堿、高溫及氧化條件下均有不同程度的破壞，以氧化破壞降解最為明顯，其次是高溫和堿破壞。加入蘋果酸鹽，一方面調節(jié)溶液PH值在2.7~3.3范圍內，另一方面與吉西他濱中不穩(wěn)定的基團發(fā)生作用而產生穩(wěn)定劑作用。
[0037]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的組合物及其制備方法的優(yōu)點和有益效果在于:
[0038]1、蘋果酸鹽既可以作為pH值調節(jié)劑，還可與吉西他濱中不穩(wěn)定的基團發(fā)生作用而產生穩(wěn)定劑作用。此外，蘋果酸鹽還有優(yōu)于醋酸鹽的多種生理作用。
[0039]2、配方合理，使用方便，2年有效期內的產品質量明顯優(yōu)于目前已上市的其他注射用鹽酸吉西他濱制劑。
[0040]3、制備方法操作簡便，與同類生產廠家相比，凍干時間明顯縮短，大大節(jié)約了生產成本，且成品收率高達99%。
[0041]4、組合物外形飽滿美觀，復溶性良好。
【具體實施方式】
[0042]下面 申請人:將結合具體的實施例對本發(fā)明方法做進一步的詳細說明。
[0043]實施例1:
[0044]一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制成:
[0045]
【權利要求】
1.一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成: 鹽酸吉西他濱按吉西他濱計100重量份， 甘露醇50-200重量份， 蘋果酸鹽5~20重量份， 注射用水加至2000-4000體積份， 所述重量份的單位/所述體積份的單位=g/mL ； 所述組合物的PH值為2.7~3.3。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:所述蘋果酸鹽是可溶性鹽，所述蘋果酸鹽的金屬離子不是重金屬或鐵、鈣、鎂。
3.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:所述蘋果酸鹽是蘋果酸鈉或蘋果酸鉀。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:它由以下原料制備而成: 鹽酸吉西他濱按吉西他濱計100重量份， 甘露醇75-150重量份， 蘋果酸鹽5.5^15重量份， 注射用水加至2000-4000體積份。
5.根據(jù)權利要求4所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:它由以下原料制備而成: 鹽酸吉西他濱按吉西他濱計100重量份， 甘露醇85-120重量份， 蘋果酸鹽6-12重量份， 注射用水加至2000-4000體積份。
6.根據(jù)權利要求5所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:它由以下原料制備而成: 鹽酸吉西他濱按吉西他濱計100重量份， 甘露醇90-110重量份， 蘋果酸鹽6.5-10重量份， 注射用水加至2000-4000體積份。
7.根據(jù)權利要求6所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:它由以下原料制備而成: 鹽酸吉西他濱按吉西他濱計100重量份，甘露醇100重量份，蘋果酸鹽7重量份， 注射用水加至2000-4000體積份。
8.—種權利要求1-7中任一所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，其步驟是:(I)、取配方量70-90%的注射用水，溫度為40±5°C，伴隨著攪拌依次加入配方量的甘露醇和蘋果酸鹽至溶解；稱取配方量的鹽酸吉西他濱，邊加邊攪拌使完全溶解，取樣檢測藥液PH值在2.7~3.3范圍內；按照配方的總體積，取0.1%的藥用活性炭，用少量注射用水濕潤后加入配制液中，加注射用水至全量，攪拌混勻；將配制液在40±5°C保溫攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫，用0.45 μ m微孔濾膜過濾脫碳，再用0.22 μ m的微孔濾膜過濾除菌，濾液收集至密封的無菌容器中； (2)、將溶液灌裝于管制注射劑瓶中，半加塞后送入凍干箱； (3)、凍干過程完成后，壓塞、出箱、軋蓋、燈檢、貼簽、包裝后即得。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述凍干的程序如下: A、預凍:首先將溶液降溫至_12°C~-14°C，然后將導熱油以1°C/ (8-12) min的速度降至-18~-22°C，保溫2~3h，待制品溫度降至-16~_20°C后，將導熱油在30min內降溫至-40±2°C，保溫4~5h ； B、升華干燥:箱體內抽真空至7~12Pa，以I~2V /h的速度對導熱油進行升溫，當導熱油溫度升至0°C后保溫，保溫時間不少于30h，樣品和導熱油的溫差小于15~20°C ； C、解析干燥:以每1° C/8^12min的速度對導熱油升溫，將制品升溫至40±2°C，保溫3~5h。
【文檔編號】A61K9/19GK103932994SQ201410100943
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年3月18日 優(yōu)先權日:2014年3月18日
【發(fā)明者】李金屏, 甘周陽 申請人:湖北一半天制藥有限公司