專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，吉西他濱鹽酸鹽的分子結(jié)構(gòu)式見(jiàn)式V。
權(quán)利要求
1.-種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，該方法以式(I)端基異構(gòu)體混合物為起始原料，包括a、從式(I)中轉(zhuǎn)化提取式(II)α端基異構(gòu)體的步驟；b、式(II)與式(III)耦合得到式(IV)的步驟；C、獲取式(V)吉西他濱鹽酸鹽的步驟；所述Rp R2及R4均為保護(hù)基，各自為甲酰基、2-氯乙酰基、苯甲酰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基、二苯甲基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙?；?、苯氧基乙酰基、異丁?；⒁已趸驶?、甲磺酰基、三甲基硅烷基、異丙基二甲基硅烷基、甲基 ~■異丙基娃燒基、二異丙基娃燒、叔丁基~■甲基娃燒中的任意一種；所述R3為氟；所述a步驟包括①、將式(I)溶于至少含有R1OH及與R1OH成鹽的三級(jí)有機(jī)胺的非質(zhì)子溶劑中，加熱回流，隨后降溫，以提高式(II) α端基異構(gòu)體在式⑴端基異構(gòu)體混合物中的摩爾比例；②、萃取式(I)，在重結(jié)晶液下降溫使萃取產(chǎn)物重結(jié)晶，得到固體式(II)α端基異構(gòu)體及式(I)重結(jié)晶溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備吉西他濱鹽酸的方法，其特征在于所述R1為甲磺?；?，R2為苯甲?；?，甲基磺酸與三級(jí)有機(jī)胺的摩爾比為I : O. 9 1.1，所述三級(jí)有機(jī)胺與非質(zhì)子溶劑的摩爾比為I : 10 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述重結(jié)晶液由 A組分與B組分組成；所述A組分為無(wú)水甲醇；B組分為異丙醚、乙醚、甲基叔丁醚、石油醚或環(huán)己烷中的一種；所述A組分與B組分的重量比為I : O. 5 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述B組分為異丙醚，所述A組分與B組分的重量比為I : I 2。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于②步驟降溫至 1 5 。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4或5所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述①步驟中的有機(jī)溶劑為非質(zhì)子溶劑，所述非質(zhì)子溶劑為乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、 丙酮、丁酮中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述非質(zhì)子溶劑為乙腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述①步驟中式(II)α端基異構(gòu)體在式(I)端基異構(gòu)體混合物中的摩爾比例大于等于5 7。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于將②步驟中的式(I)重結(jié)晶溶液中的式(I)作為①步驟的式(I)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于該方法還包括d、對(duì)式(VI)進(jìn)行端基構(gòu)型轉(zhuǎn)化，以生成式(V)吉西他濱鹽酸鹽并提取式(V)吉西他濱鹽酸鹽的步驟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述d步驟包括將C步驟產(chǎn)物中的式(VI)置于堿性氛圍中，在64°C 67°C條件下進(jìn)行端基構(gòu)型轉(zhuǎn)化， 隨后酸化，并于0°C 5°C結(jié)晶分離，得到(V)吉西他濱鹽酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述c步驟包括式(V)吉西他濱鹽酸鹽形成步驟以及式(V)吉西他濱鹽酸鹽的提取步驟，所述式(V)吉西他濱鹽酸鹽形成步驟包括將b步驟得到的式(IV)在堿性氛圍下，5°C 10°C脫保護(hù)，隨后由鹽酸酸化。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述式(V)吉西他濱鹽酸鹽的提取步驟至少包括第一提取步驟及第二提取步驟；所述第一提取步驟包括將式(V)吉西他濱鹽酸鹽形成步驟中的鹽酸酸化產(chǎn)物在至少低于o°c條件下結(jié)晶分離得到式(V)吉西他濱鹽酸鹽及第一結(jié)晶液；所述第二提取步驟包括將第一結(jié)晶液在5°c 10°C條件下結(jié)晶分離得到式(V)吉西他濱鹽酸鹽及含有式(VI)第二結(jié)晶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述d步驟包括將第二結(jié)晶液中的式(VI)置于堿性氛圍中，在64°C 67°C條件下進(jìn)行端基構(gòu)型轉(zhuǎn)化，隨后酸化，并于0°C 5°C結(jié)晶分離，得到(V)吉西他濱鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，為了解決吉西他濱鹽酸鹽的制備方法產(chǎn)業(yè)化成本較高，總體產(chǎn)率較低的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，該方法包括a、從式(I)中轉(zhuǎn)化提取式(II)α端基異構(gòu)體的步驟；b、式(II)與式(III)耦合得到式(IV)的步驟；c、獲取式(V)吉西他濱鹽酸鹽的步驟；a步驟包括①將式(I)溶于至少含有R1OH及與R1OH成鹽的三級(jí)有機(jī)胺的非質(zhì)子溶劑中，加熱回流，隨后降溫，以提高式(II)α端基異構(gòu)體在式(I)端基異構(gòu)體混合物中的摩爾比例；②萃取式(I)，在重結(jié)晶液下降溫使萃取產(chǎn)物重結(jié)晶，得到固體式(II)α端基異構(gòu)體及式(I)重結(jié)晶溶液。
文檔編號(hào)C07H19/073GK102603838SQ20121003227
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月14日
發(fā)明者俞恒, 吳金躍, 姚小勇, 徐斌, 徐漢青, 李正波 申請(qǐng)人:臺(tái)州市知青化工有限公司