組合物在制備改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種組合物在制備改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品中的應(yīng)用，該組合物包括海藻類(lèi)物質(zhì)和酶抑制劑。本發(fā)明組合物能夠增加去勢(shì)大鼠的股骨骨密度和股骨中的礦物含量，改善大鼠的骨質(zhì)疏松情況；本發(fā)明的海藻類(lèi)物質(zhì)來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉；用本發(fā)明組合物制備得到的改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品具有增加骨密度和礦物含量、促進(jìn)骨骼發(fā)育的功效，該改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品起效快、吸收好、作用緩和、量效關(guān)系明顯、無(wú)毒無(wú)副作用，可制備成多種口服形式，便于患者使用，為患者提供了一種更-安全有效的改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品。
【專(zhuān)利說(shuō)明】組合物在制備改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥保健領(lǐng)域，特別是涉及一種組合物在制備改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品中的 應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松，也叫骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis, 0P)是由多種原因引起的以單位體積 內(nèi)骨組織量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化或破壞為特點(diǎn)，導(dǎo)致骨脆性增高及骨折危險(xiǎn)性增加 的一種全身性代謝性骨病變。它的基本病理機(jī)理是骨代謝過(guò)程中骨吸收和骨形成的偶聯(lián)出 現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致人體內(nèi)的鈣磷代謝不平衡，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥狀。在多數(shù)骨質(zhì) 疏松中，骨組織的減少主要由于骨吸收增多所致。發(fā)病多緩慢，個(gè)別較快，以骨骼疼痛、易于 骨折為特征，生化檢查基本正常。病理解剖可見(jiàn)骨皮質(zhì)菲薄，骨小梁稀疏萎縮，類(lèi)骨質(zhì)層不 厚。
[0003] 骨質(zhì)疏松癥一般分兩大類(lèi)，即原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。原發(fā)性骨 質(zhì)疏松癥又可分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥。女性的發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性，為 2 一般女性從40歲開(kāi)始，男性從50歲以后，骨吸收大于骨形成。其發(fā)病率在地理 分布上雖有不同，但明顯與人種有關(guān)。該病多見(jiàn)于白種人，其次為黃種人，黑種人較少。寒 冷地帶因日照較少，發(fā)病率也稍高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)骨質(zhì)疏松癥患者約8400萬(wàn)，占總?cè)丝?的6%，老年人患病率男性為60. 72%，女性為90. 47%?；颊咧苌砉峭?，以脊椎、骨盆區(qū)及骨 折處為主，呈持續(xù)性痛，且與骨質(zhì)疏松程度相平行，蹬樓或體位改變時(shí)尤甚。久病下肢肌肉 萎縮，脊椎壓縮性骨折，致身長(zhǎng)縮短；胸廓畸形，肺活量減少，嚴(yán)重的可影響心肺功能。
[0004] 目前防治骨質(zhì)疏松癥的藥物主要有雌激素、降鈣素（如去氫孕嗣、倍美力片和利 維愛(ài)等）、二磷酸鹽（如福善美、骨麟、邦得林和吉力舒寧）、鈣制劑（包括有逸得樂(lè)、凱思 立，鈣爾奇D、樂(lè)力、葡萄糖酸鈣口服液、龍昌鈣+D 口服液、勁得鈣、巨能鈣和超微鈣）及維 生素 D類(lèi)（如法能（1 α -羥基維生素 D3)、羅鈣全（鈣三醇）、萌格旺（阿法骨化醇）、立慶 (阿法骨化醇片））等。其中雌激素服藥時(shí)間較長(zhǎng)，同時(shí)可能引發(fā)乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌，長(zhǎng)期 應(yīng)用毒副作用較大。降鈣素對(duì)骨質(zhì)疏松癥有一定療效，但價(jià)格昂貴，難以為廣大患者接受。 鈣制劑及維生素 D類(lèi)的吸收效果不好，發(fā)揮不了顯著的作用，而且長(zhǎng)期使用或服用不當(dāng)可 能導(dǎo)致結(jié)石。
[0005] 因此，尋找一種組合物能夠安全、有效地應(yīng)用于制備改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品迫在眉睫。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種組合物在制備改善骨 質(zhì)疏松產(chǎn)品中的應(yīng)用。所述組合物包括海藻類(lèi)物質(zhì)和酶抑制劑，所述酶抑制劑在所述組合 物中的質(zhì)量百分含量不低于〇. 001% ;所述海藻類(lèi)物質(zhì)為天然海藻糖類(lèi)或海藻酸或海藻酸 鹽中的一種或幾種的混合物；所述酶抑制劑為分解海藻類(lèi)物質(zhì)的酶的抑制劑。
[0007] 所述天然海藻糖類(lèi)為海藻糖或海藻多糖中的一種或兩種的混合物，還包括所述天 然海藻糖類(lèi)的含水化合物及異構(gòu)體。
[0008] 所述酶抑制劑包括有效霉素、己唑醇、海藻唑啉、2R，5R-二羥甲基-3R，4R-二羥基 批咯、海藻糖抑素、Salbostatin、Suidatrestin或MDL25637中的一種或幾種的混合物。
[0009] 所述海藻酸鹽包括海藻酸鈉、海藻酸鉀或海藻酸鈣中的一種或幾種的混合物。 [0010] 所述產(chǎn)品為改善骨質(zhì)疏松的保健品或藥物，所述組合物為保健活性成分或藥物活 性成分。
[0011] 所述保健品或藥物為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或口服液。
[0012] 所述產(chǎn)品還可以是含有所述組合物的功能食品。
[0013] 所述功能食品為含片、固體飲料或液體飲料。
[0014] 組合物是由粉狀海藻類(lèi)物質(zhì)和酶抑制劑直接混合均勻制成的粉狀組合物。
[0015] 組合物是由海藻類(lèi)物質(zhì)溶液和酶抑制劑溶液混合、或?qū)⒎蹱罱M合物溶解制成的液 體組合物。
[0016] 實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明組合物能夠增加去勢(shì)大鼠的股骨骨密度和股骨中的礦物含量， 改善大鼠的骨質(zhì)疏松情況；本發(fā)明的海藻類(lèi)物質(zhì)來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉，制成多種口服形式產(chǎn) 品的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單；用本發(fā)明的組合物制備得到的改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品具有增加骨密度和礦 物含量、促進(jìn)骨骼發(fā)育的功效，該改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品起效快、吸收好、作用緩和、量效關(guān)系明 顯、無(wú)毒無(wú)副作用，可制備成多種口服形式，便于患者服用，為患者提供了一種更安全有效 的改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品。

【具體實(shí)施方式】
[0017] 本發(fā)明的改善骨質(zhì)疏松組合物包括海藻類(lèi)物質(zhì)和酶抑制劑，組合物中酶抑制劑的 質(zhì)量百分含量不低于0.001%。其中，
[0018] 用于本發(fā)明中的海藻類(lèi)物質(zhì)包括海藻糖、海藻多糖、海藻酸鈉、海藻酸鈣、海藻酸 鉀、海藻酸。其中：
[0019] 海藻糖是由兩個(gè)葡萄糖分子以1，1-糖苷鍵構(gòu)成的非還原性糖，其有三種異構(gòu)體 即海藻糖（α，α )、異海藻糖（β，β )和新海藻糖（α，β )，商購(gòu)的海藻糖為這三種異構(gòu)體 的混合物，可不做區(qū)分，其中主要為海藻糖（α，α)。海藻糖在自然界中許多可食用動(dòng)植物 及微生物體內(nèi)都廣泛存在，如人們?nèi)粘Ｉ钪惺秤玫哪⒐筋?lèi)、海藻類(lèi)、豆類(lèi)、蝦、面包、啤酒 及酵母發(fā)酵食品中海藻糖含量較高。海藻糖對(duì)生物體具有神奇的保護(hù)作用，是由于該化合 物在高溫、高寒、高滲透壓及干燥失水等惡劣環(huán)境條件下在細(xì)胞表面能形成獨(dú)特的保護(hù)膜， 有效地保護(hù)蛋白質(zhì)分子不變性失活，從而維持生命體的生命過(guò)程和生物特征。許多對(duì)外界 惡劣環(huán)境表現(xiàn)出非凡抗逆耐受力的物種，都與它們體內(nèi)存在大量的海藻糖有直接關(guān)系。這 一獨(dú)特的功能特性，使得海藻糖除了可以作為蛋白質(zhì)、酶、疫苗和其他生物制品的優(yōu)良活性 保護(hù)劑以外，還是保持細(xì)胞活性、保濕類(lèi)化妝品的重要成分，更可作為防止食品劣化、保持 食品新鮮風(fēng)味、提升食品品質(zhì)的獨(dú)特食品配料，大大拓展了該化合物作為天然食用甜味糖 的功能。海藻多糖與海藻糖類(lèi)似，均為安全、可靠的天然海藻糖類(lèi)。
[0020] 海藻酸（Alginic acid)為淡黃色粉末，幾乎無(wú)味。是由單糖醛酸線性聚合而成的 多糖。海藻酸主要來(lái)源于褐藻，如海帶、馬尾藻、泡葉藻、巨藻等。海藻酸目前用于制藥領(lǐng)域 的粘合劑和崩解劑。海藻酸鈉、海藻酸鈣、海藻酸鉀等與海藻酸類(lèi)似，為海藻酸的無(wú)機(jī)鹽。
[0021] 在本發(fā)明中含水或不含水的上述海藻類(lèi)物質(zhì)均可使用。在本發(fā)明中，可以使用所 羅列的海藻類(lèi)物質(zhì)中的一種，也可以將多種混合使用。
[0022] 可用于本發(fā)明中的酶抑制劑包括有效霉素、己唑醇、海藻唑啉（trehazolin)、 2R, 5R-二輕甲基，3R, 4R-二輕基批咯（DMDP)、海藻糖抑素（trehalostatin)、Salbostatin、 Suidatrestin、Trehalin和MDL25637中的任一種或多種物質(zhì)的組合，或是這些物質(zhì)的類(lèi)似 物及其混合物，或是能夠產(chǎn)生所述物質(zhì)的可直接利用的本體（包括微生物、植物），如能產(chǎn) 生有效霉素的吸水鏈霉菌，可產(chǎn)生己唑醇的生物體。其中：
[0023] 有效霉素（Validamycin，即井岡霉素，有八種有效霉素 A-Η異構(gòu)體存在）是一種放 線菌產(chǎn)生的化合物，是具有選擇作用的殺菌抗生素，易被菌體細(xì)胞吸收并在其內(nèi)迅速傳導(dǎo)， 通過(guò)抑制某種酶影響糖類(lèi)在細(xì)菌體內(nèi)的代謝，干擾和抑制菌體細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育。由吸水鏈 霉菌井R變種（Streptomyces hygroscopicus var. jinggangensis)產(chǎn)生的水溶性葡萄糖苷 類(lèi)混合物，對(duì)水稻紋枯菌活性最強(qiáng)。其中有效霉素 A異構(gòu)體純品為白色粉末，無(wú)一定熔點(diǎn)， 95?100°C軟化，130?135°C分解，易溶于水，對(duì)大鼠急性口服LD5(l>20g/kg，對(duì)蜜蜂和其他 益蟲(chóng)無(wú)毒，易被菌體細(xì)胞吸收并在菌體內(nèi)傳導(dǎo)，干擾和抑制菌體細(xì)胞正常生長(zhǎng)發(fā)育，從而起 到治療作用。在本發(fā)明中，可以使用某一種異構(gòu)體或幾種異構(gòu)體的混合物，商購(gòu)的有效霉素 中主要是有效霉素 A。
[0024] 己唑醇具有內(nèi)吸性，能有效防治子囊菌、擔(dān)子菌和半知菌引起的病害，尤其對(duì)擔(dān)子 菌和子囊菌引起的病害如白粉病、銹病、黑星病、褐斑病、炭疽病、紋枯病、稻曲病等有較好 的預(yù)防和治療作用。海藻唑啉有殺蟲(chóng)、抗真菌活性，是海藻糖苷酶強(qiáng)的特異性抑制劑。有效 霉素、己唑醇和海藻唑啉及其他幾種都是酶抑制劑，目前用于防治水稻紋枯病和稻曲病，麥 類(lèi)紋枯病，棉花、人參、豆類(lèi)和瓜類(lèi)立枯病，玉米大斑病、小斑病；同時(shí)可用于蝗蟲(chóng)等有害昆 蟲(chóng)的防治。
[0025] 以上海藻類(lèi)物質(zhì)和酶抑制劑均可商購(gòu)獲得。
[0026] 在本發(fā)明中，雖然該海藻類(lèi)物質(zhì)普遍存在于日常食用的食物中，也作為一種安全 可靠的天然糖類(lèi)用來(lái)為食品調(diào)味，但發(fā)明人還是意外地發(fā)現(xiàn)了其不同以往的功用，即該海 藻類(lèi)物質(zhì)具有改善骨質(zhì)疏松的功效。通常該海藻類(lèi)物質(zhì)被食入人體后，在胃和腸道中的酶 的作用下會(huì)被分解為葡萄糖，進(jìn)而通過(guò)腸道被人體吸收；然而本發(fā)明將海藻類(lèi)物質(zhì)和這種 酶（分解海藻類(lèi)物質(zhì)的酶）的酶抑制劑組合使用，該組合物被服入人體內(nèi)，酶抑制劑首先與 胃腸中該酶結(jié)合以保證海藻類(lèi)物質(zhì)不被分解，從而使海藻類(lèi)物質(zhì)以其自身形式（而不是被 分解后的形式）進(jìn)入腸道發(fā)揮改善骨質(zhì)疏松的作用。
[0027] 本發(fā)明中，可將粉狀海藻類(lèi)物質(zhì)與酶抑制劑直接混合均勻形成粉狀組合物，或由 海藻類(lèi)物質(zhì)溶液和酶抑制劑溶液混合制成液體組合物，或?qū)⒎蹱罱M合物溶解制成液體組合 物。進(jìn)一步可按常規(guī)方法利用該粉狀組合物或液體組合物制成片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、 口服液等保健品或藥品，還可以制成含片、固體飲料和液體飲料等功能食品。
[0028] 以下結(jié)合具體實(shí)施例，更具體地說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，并對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但 這些實(shí)施例絕非對(duì)本發(fā)明有任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本說(shuō)明書(shū)的啟示下對(duì)本發(fā)明實(shí)施 例中所作的任何變動(dòng)都將屬于本發(fā)明權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
[0029] 實(shí)施例中所用到的生物材料的來(lái)源是廣泛的，任何不違反法律和道德倫理能夠獲 取的生物材料都可以按照實(shí)施例中的提示替換使用。所用方法如無(wú)特別說(shuō)明均為常規(guī)方 法。如無(wú)特別說(shuō)明，各實(shí)施例中相同名稱的材料或試劑內(nèi)容相同。
[0030] 實(shí)施例1、本發(fā)明組合物的組合方式
[0031] 分別按表1中海藻類(lèi)物質(zhì)和酶抑制劑的重量配比稱取相應(yīng)的原料，直接混合形成 粉狀組合物，或混合后再溶于水制成組合物溶液。實(shí)施例的有效霉素可以是有效霉素 A-H 中的一種或多種的混合物（使用不同異構(gòu)體對(duì)酶的抑制效果無(wú)差異），主要是有效霉素 A ; 海藻糖為海藻糖（α，α )、異海藻糖（β，β )和新海藻糖（α，β )的混合物。
[0032] 表1本發(fā)明組合物的組合方式
[0033]

【權(quán)利要求】
1. 組合物在制備改善骨質(zhì)疏松產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述組合物包括海藻類(lèi)物質(zhì)和酶抑制 齊IJ，所述酶抑制劑在所述組合物中的質(zhì)量百分含量不低于〇. 001 % ;所述海藻類(lèi)物質(zhì)為天然 海藻糖類(lèi)或海藻酸或海藻酸鹽中的一種或幾種的混合物；所述酶抑制劑為分解海藻類(lèi)物質(zhì) 的酶的抑制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應(yīng)用，其特征在于，所述天然海藻糖類(lèi)為海藻糖或海藻多糖中 的一種或兩種的混合物，還包括所述天然海藻糖類(lèi)的含水化合物及異構(gòu)體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述應(yīng)用，其特征在于，所述酶抑制劑包括有效霉素、己唑醇、 海藻唑啉、2R, 5R-二輕甲基-3R, 4R-二輕基批咯、海藻糖抑素、Salbostatin、Suidatrestin 或MDL25637中的一種或幾種的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述應(yīng)用，其特征在于，所述海藻酸鹽包括海藻酸鈉、海藻 酸鉀或海藻酸鈣中的一種或幾種的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一所述應(yīng)用，其特征在于，所述產(chǎn)品為改善骨質(zhì)疏松的保健品 或藥物，所述組合物為保健活性成分或藥物活性成分。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述應(yīng)用，其特征在于，所述保健品或藥物為片劑、膠囊劑、散劑、顆 粒劑或口服液。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一所述應(yīng)用，其特征在于，所述產(chǎn)品還可以是含有所述組合物 的功能食品。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述應(yīng)用，其特征在于，所述功能食品為含片、固體飲料或液體飲 料。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一所述應(yīng)用，其特征在于，組合物是由粉狀海藻類(lèi)物質(zhì)和酶抑 制劑直接混合均勻制成的粉狀組合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9任一所述應(yīng)用，其特征在于，組合物是由海藻類(lèi)物質(zhì)溶液和酶 抑制劑溶液混合、或?qū)⒎蹱罱M合物溶解制成的液體組合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/734GK104208696SQ201410240055
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月30日
【發(fā)明者】張成崗, 李志慧, 李 雨 申請(qǐng)人:蘇州科景生物醫(yī)藥科技有限公司, 平湖科景生物醫(yī)藥科技有限公司, 北京百樂(lè)寧生物技術(shù)有限公司