治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物及制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物及其制備方法，其中藥物包括以下原料藥材：生黃芪、炒白術(shù)、干姜、制水蛭、炒車(chē)前子、茯苓、炒枳實(shí)、炒葶藶子和生甘草。本發(fā)明的有益效果為：根據(jù)中醫(yī)“心脾相關(guān)”理論，以溫補(bǔ)心脾、行水逐瘀為治則，依中藥6類(lèi)新藥制備工藝研制的無(wú)糖顆粒劑，與國(guó)際公認(rèn)的西藥雙克、雅施達(dá)治療組比較，可以明顯提高慢性心力衰竭大鼠的LVEF、LVFS，從而明顯改善心氣虛兼血瘀水腫證大鼠左心室整體與半徑收縮功能；可以通過(guò)降低BNP血濃度而具有改善心氣虛兼血瘀水腫證大鼠左心室負(fù)荷之趨勢(shì)，從而改善心氣虛兼血瘀水腫證大鼠左心室舒張功能.具有療效顯著、無(wú)毒副作用等優(yōu)勢(shì)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種用于治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]慢性心力衰竭(CHF)亦稱(chēng)充血性心力衰竭，是指慢性心肌病變和心室因長(zhǎng)期壓力或容量負(fù)荷過(guò)重，使心肌收縮力減弱，不能維持心排血量的一種臨床綜合征。治療心衰的目標(biāo)不僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，而且針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，延緩和防止心肌重構(gòu)的發(fā)展，降低心衰的住院率和死亡率。
[0003]大多數(shù)患者有心臟病病史，針對(duì)病因治療將顯著改善心衰預(yù)后。冠心病、高血壓和老年性退行性心瓣膜病是老年心衰患者的主要病因，風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病、急性重癥心肌炎等病是年輕者心衰的主要原因。收縮性心衰常見(jiàn)病因?yàn)楣谛牟?，積極重建血運(yùn)可防止心衰的發(fā)展和惡化；舒張性(或射血分?jǐn)?shù)保留)的慢性心衰常見(jiàn)病因?yàn)楦哐獕?，控制血壓極其重要，否則心衰進(jìn)展迅速，也可誘發(fā)急性心衰。
[0004]祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心力衰竭屬中醫(yī)“心悸”、“水腫”等病的范疇，現(xiàn)在稱(chēng)之為“心衰病”。發(fā)明人20多年研究證實(shí):慢性心力衰竭中醫(yī)4種證型均具有不同程度的左心室舒張功能障礙，并且隨著心氣虛證一兼陰虛證一兼血瘀證一兼水腫血瘀證的演變規(guī)律而逐漸加重(Α/E比值逐步增高，具有明顯組間差異)；只有心氣虛兼血瘀水腫證患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，平均周緣纖維 縮短速度(mVcf)均明顯降低具有左心室收縮功能障礙。其病機(jī)多因心氣虧虛、氣血津液運(yùn)行不暢,最終形成瘀血、水濕互結(jié)沉痼之疾,其癥狀如下:心悸氣短，或胸悶憋喘，全身浮腫，胸痛作痛，頸脈顯露，脅下積聚；伴有或不伴有痰多體胖，汗出濕冷，四肢厥冷；舌質(zhì)暗淡或絳紫，苔白滑或厚膩或紫暗，脈沉細(xì)或弦緊或滑，甚則脈微欲絕。
[0005]目前，雖然國(guó)內(nèi)外西醫(yī)指南都確定了以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑(ACEI/ARB)為主的治療慢性心力衰竭原則，以降低死亡率和住院率，但其仍然不斷增長(zhǎng)。至今為止，左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(或左心室舒張功能障礙)機(jī)制不明，而且還未出現(xiàn)一種治療左心室舒張功能障礙的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供一種用于治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證(具有左心室收縮衰竭與舒張性心力衰竭)的藥物及其制備方法，該藥物根據(jù)中醫(yī)“心脾相關(guān)”理論，以溫補(bǔ)心脾、行水逐瘀為治則，依中藥6類(lèi)新藥制備工藝研制的無(wú)糖顆粒劑，可以明顯改善慢性心力衰竭大鼠的LVEF、LVFS, BNP值；在治療心氣虛兼血瘀水腫證的證候?qū)W方面，可以明顯改善胸痛、胸悶憋氣、脅下痞塊、浮腫尿少、形寒肢冷與疲勞乏力。
[0007]為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種用于治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物，其中，包括以下原料藥材:生黃芪、炒白術(shù)、干姜、制水蛭、炒車(chē)前子、茯苓、炒枳實(shí)、炒葶藶子和生甘草。[0008]所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)為:生黃芪20-40重量份、炒白術(shù)20-40重量份、干姜5-15重量份、制水蛭1-10重量份、炒車(chē)前子5-15重量份、茯苓20-40重量份、炒枳實(shí)20-40重量份、炒葶藶子20-40重量份和生甘草1-10重量份。
[0009]所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)優(yōu)選為:生黃芪30重量份、炒白術(shù)30重量份、干姜10重量份、制水蛭5重量份、炒車(chē)前子10重量份、茯苓30重量份、炒枳實(shí)30重量份、炒葶藶子30重量份和生甘草5重量份。
[0010]所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)還可以?xún)?yōu)選為:生黃芪20重量份、炒白術(shù)20重量份、干姜15重量份、制水蛭10重量份、炒車(chē)前子15重量份、茯苓20重量份、炒枳實(shí)40重量份、炒葶藶子40重量份和生甘草10重量份。
[0011]所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)又可以?xún)?yōu)選為:生黃芪40重量份、炒白術(shù)40重量份、干姜5重量份、制水蛭I重量份、炒車(chē)前子15重量份、茯苓40重量份、炒枳實(shí)20重量份、炒葶藶子20重量份和生甘草I重量份。
[0012]為了更好的實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明還提供了一種用于治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物的制備方法，所述藥物的劑型為顆粒劑時(shí)，所述制備方法包括以下步驟:
[0013]步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合，加相對(duì)于混合物8-12倍量的水，煎煮0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，藥渣加7-9倍量水，煎煮0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，兩次藥液合并，在溫度為70~80°C、壓強(qiáng)為-0.07~-0.08MPa的條件下，減壓濃縮至60°C時(shí)相對(duì)密度為1.25~1.30的
稠膏；
[0014]步驟二:在獲得的稠膏中加入相對(duì)于稠膏質(zhì)量0.1-0.5倍的糊精，混和均勻，制成顆粒，在60°C的條件下烘干，整粒，分裝，即得顆粒劑。
[0015]所述藥物的劑型為湯劑時(shí)，所述制備方法包括以下步驟:
[0016]步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合放入紫砂鍋中，加入清水，至清水浸過(guò)藥材上表面2_5cm,浸泡3-10小時(shí)；
[0017]步驟二:將紫砂鍋置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分鐘，過(guò)濾，得濾液a,備用；
[0018]步驟三:將步驟二過(guò)濾得到的藥渣再次加入清水，至清水浸過(guò)藥渣上表面2-3cm，浸泡3-10小時(shí)，將紫砂鍋置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分鐘，過(guò)濾，得濾液b，備用;
[0019]步驟四:將濾液a和濾液b混合即可。
[0020]所述藥物的劑型:片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、蜜丸劑、散劑、丹劑、溶液劑或糖漿劑。
[0021]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明的藥物，根據(jù)中醫(yī)“心脾相關(guān)”理論，以溫補(bǔ)心脾、行水逐瘀為治則，在治療慢性心力衰竭的疾病方面，可以通過(guò)明顯提高慢性心力衰竭大鼠的LVEF, LVFS，從而明顯改善心氣虛兼血瘀水腫證大鼠左心室整體與半徑收縮功能，同時(shí)可以通過(guò)降低BNP血濃度而具有改善心氣虛兼血瘀水腫證大鼠左心室負(fù)荷之趨勢(shì)，從而改善心氣虛兼血瘀水腫證大鼠左心室舒張功能。本發(fā)明的藥物在治療心氣虛兼血瘀水腫證的證候?qū)W方面，可以明顯改善胸痛(心重指數(shù)、心肌病理切片)、胸悶憋氣(肺重指數(shù)、肺臟病理切片)、脅下痞塊(肝重指數(shù)、肝臟病理切片)、浮腫尿少(尿量)、形寒肢冷(耳溫、T3、T4、TSH)與疲勞乏力(力竭性游泳試驗(yàn))，具有療效顯著、無(wú)毒副作用等優(yōu)勢(shì)。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1為治療前，正常組大鼠二維超聲心動(dòng)圖(圖l-Α)及M超聲心動(dòng)圖結(jié)果A:二維超聲心動(dòng)圖(圖1-B)；
[0023]圖2為治療前，模型組大鼠治療前二維超聲心動(dòng)圖(圖2-A)及M超聲心動(dòng)圖結(jié)果A: 二維超聲心動(dòng)圖(圖2-B)；
[0024]圖3為治療前，西藥組大鼠治療前二維超聲心動(dòng)圖(圖3-A)及M超聲心動(dòng)圖結(jié)果A: 二維超聲心動(dòng)圖(圖3-B)；
[0025]圖4為治療前，顆粒劑低劑量組大鼠治療前二維超聲心動(dòng)圖(圖4-A)及M超聲心動(dòng)圖結(jié)果A:二維超聲心動(dòng)圖(圖4-B)；
[0026]圖5為治療前，顆粒劑中劑量組大鼠治療前二維超聲心動(dòng)圖(圖5-A)及M超聲心動(dòng)圖結(jié)果A: 二維超聲心動(dòng)圖(圖5-B)；
[0027]圖6為治療前，顆粒劑高劑量組大鼠治療前二維超聲心動(dòng)圖(圖6-A)及M超聲心動(dòng)圖結(jié)果A: 二維超聲心動(dòng)圖(圖6-B)；
[0028]圖7為治療后，正常組大鼠心肌、肺臟、肝臟病理切片結(jié)果A:左心室肌X400倍(圖 7-A)，B:肺臟 X 400 倍(圖 7-B)，C:肝臟 X 400 倍(圖 7-C)；
[0029]圖8為治療后，模 型組大鼠心肌、肺臟、肝臟病理切片結(jié)果A:左心室肌X400倍(圖 8-A)，B:肺臟 X 400 倍(圖 8-B)，C:肝臟 X 400 倍(圖 8-C)；
[0030]圖9為治療后，西藥組大鼠心肌、肺臟、肝臟病理切片結(jié)果A:左心室肌X400倍(圖 9-A)，B:肺臟 X 400 倍(圖 9-B)，C:肝臟 X 400 倍(圖 9-C)；
[0031]圖10為治療后，顆粒劑低劑量組大鼠心肌、肺臟、肝臟病理切片結(jié)果A:左心室肌 X 400 倍(圖 10-A)，B:肺臟 X 400 倍(圖 10-B)，C:肝臟 X 400 倍(圖 10-C)；
[0032]圖11為治療后，顆粒劑中劑量組大鼠心肌、肺臟、肝臟病理切片結(jié)果A:左心室肌 X400 倍(圖 11-A)，B:肺臟 X400 倍(圖 11-B)，C:肝臟 X400 倍(圖 11-C)；
[0033]圖12為治療后，顆粒劑高劑量組大鼠心肌、肺臟、肝臟病理切片結(jié)果A:左心室肌 X 400 倍(圖 12-A)，B:肺臟 X 400 倍(圖 12-B)，C:肝臟 X 400 倍(圖 12-C)。
【具體實(shí)施方式】
[0034]研究證實(shí):脾失健運(yùn)既是慢性心力衰竭中醫(yī)病機(jī)發(fā)展的始動(dòng)環(huán)節(jié)，又為痰瘀、水飲等病理產(chǎn)物生成的關(guān)鍵所在。心氣虛證作為慢性心力衰竭中醫(yī)證候演變的初期表現(xiàn)則貫穿于該病證發(fā)生發(fā)展的全程，發(fā)展至兼陰虛證，兼血瘀證，最終演變?yōu)榧嫜鏊[證。日久漸重，標(biāo)本俱病，虛實(shí)夾雜，互為因果，終致惡性循環(huán)。四期變化互相兼夾，可順轉(zhuǎn)又可逆轉(zhuǎn)。
[0035]心衰病前期應(yīng)補(bǔ)益心氣、補(bǔ)心養(yǎng)陰、交通心腎，防治順轉(zhuǎn)。脾為土臟，灌溉四旁；脾主運(yùn)化，奉心化赤。故健益脾胃可援宗氣而益心氣，榮四末。蓋脾為后天之本，脾氣得安，五臟蒙蔭；脾氣虛弱，將百病叢生。又脾為氣機(jī)升降之樞紐，脾旺則氣機(jī)通達(dá)，血脈和暢，津液敷布。因此從脾論治慢性心力衰竭，是遵循從整體出發(fā)的基本原則，乃“伏其所主而先其所因”的具體運(yùn)用。
[0036]心衰病中后期當(dāng)標(biāo)本兼治，阻斷逆轉(zhuǎn)，治療以溫補(bǔ)心脾、逐瘀行水為法。脾胃運(yùn)化無(wú)權(quán)，氣機(jī)升降失調(diào)，飲食不能化生精微，反而聚為痰飲、水濕，或水飲上凌，痰阻心肺，發(fā)為咳喘；或痰熱內(nèi)擾，心神不安，發(fā)為心悸；或痰阻脈絡(luò)，氣滯血瘀，發(fā)為胸悶、脅下積痞；或水飲溢出脈外，發(fā)為胸水、腹水。因此，瘀血、痰濁、水飲等本不自生，乃由于正虛邪犯，心脾氣虛，病久而成。瘀血、痰濁、水飲為心衰之標(biāo)，心脾功能失調(diào)為心衰之本。
[0037]本發(fā)明以心脾相關(guān)理論指導(dǎo)，以溫補(bǔ)心脾、逐瘀行水為法研制的處方提供了一種用于治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物，其中，包括以下原料藥材:生黃芪、炒白術(shù)、干姜、制水蛭、炒車(chē)前子、茯苓、炒枳實(shí)、炒葶藶子和生甘草。在心衰病后期心氣虛兼血瘀水腫證的臨床辨治中，以生黃芪、炒白術(shù)、生甘草健脾益氣為方中主要用藥，并用運(yùn)脾化痰、活血、利水之品，標(biāo)本兼治，則血不滯，濕不聚，痰難成，選用制水蛭活血化瘀，炒枳實(shí)、炒葶藶子化痰泄?jié)?；茯苓、炒?chē)前子之類(lèi)等利水消飲。另外發(fā)明人在補(bǔ)氣的基礎(chǔ)上配合少量干姜溫陽(yáng)之品，使溫陽(yáng)、益氣相得益彰，以達(dá)到更好的補(bǔ)氣功效，最終使脾得溫則健，血得溫則活，飲得溫則化。
[0038]其中，上述原料藥材的藥理如下:
[0039]生黃芪:甘，溫。歸肺、脾經(jīng)。功能主治:補(bǔ)氣固表，利尿托毒，排膿，斂瘡生肌。用于氣虛乏力，食少便溏，中氣下陷，久瀉脫肛，便血崩漏，表虛自汗，氣虛水腫，癰疽難潰，久潰不斂，血虛痿黃，內(nèi)熱消渴；慢性腎炎蛋白尿，糖尿病。黃芪以補(bǔ)虛為主，能補(bǔ)氣固表，利尿托毒，排膿，斂瘡生肌。用于氣血不足、瘡瘍內(nèi)陷、膿成不潰或久潰不斂者。黃芪具有很好的托毒生肌的功能，即久不愈合的膿腫化膿生肌。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黃芪內(nèi)含而多種抗菌有效成分，而且能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，因此還能用于預(yù)防某些傳染病的發(fā)生?！侗静莘暝份d:“黃芪能補(bǔ)五臟諸虛，治脈弦自汗，瀉陰火，去肺熱，無(wú)汗則發(fā)，有汗則止?！笔窃鲞M(jìn)抵抗力和防御疾病的良藥。
[0040]炒白術(shù):苦、甘，溫。歸脾、胃經(jīng)。功能主治:健脾益氣，燥濕利水，止汗，安胎。用于脾虛食少，腹脹泄瀉，痰飲眩悸，水腫，自汗，胎動(dòng)不安。土白術(shù)健脾，和胃，安胎。用于脾虛食少，泄瀉便溏，胎動(dòng)不安。能顯著地增強(qiáng)小腸平滑肌的收縮幅度、收縮頻率，延長(zhǎng)小腸平滑肌在缺氧情況下的收縮時(shí)間，調(diào)整胃腸運(yùn)動(dòng)功能，具有抗?jié)?、保肝和增?qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。白術(shù)對(duì)瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，能降低瘤細(xì)胞的增殖率，減低瘤組織的侵襲性，提高機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)的能力。《藥性論》載其:君,味甘,辛,無(wú)毒。能主大風(fēng)痹,多年氣痢,心腹脹痛，破消宿食，開(kāi)胃，去痰涎，除寒熱，止下泄。主面光悅，駐顏，去黑。治水腫脹滿(mǎn)，吐嘔逆，腹內(nèi)冷痛，吐瀉不住，及胃氣虛冷痢。
[0041]干姜:味辛，性熱。歸脾、胃、心、肺經(jīng)。具有溫中散寒，回陽(yáng)通脈，燥濕消痰，溫肺化飲之功效。主治脘腹冷痛；嘔吐；泄瀉，亡陽(yáng)厥逆；寒飲喘咳；寒濕痹痛?！侗静萁?jīng)疏》記載:炮姜，辛可散邪理結(jié)，溫可除寒通氣，故主胸滿(mǎn)咳逆上氣，溫中出汗，逐風(fēng)濕痹，下痢因于寒冷，止腹痛。其言止血者，蓋血虛則發(fā)熱，熱則血妄行，干姜炒黑，能引諸補(bǔ)血藥入陰分，血得補(bǔ)則陰生而熱退，血不妄行矣。治腸僻，亦其義也。
[0042]制水蛭:咸、苦，平。歸肝經(jīng)。功能主治:破血，逐瘀，通經(jīng)。用于癥瘕痞塊,血瘀經(jīng)閉，跌撲損傷。
[0043]炒車(chē)前子:含多量黏液、車(chē)前子酸、車(chē)前子甙、車(chē)前烯醇酸、琥珀酸、腺嘌呤、膽堿、梓醇、蛋白質(zhì)及各種脂肪酸(棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、油酸、亞油酸、亞麻酸等)，黏液中含酸性黏多糖車(chē)前聚糖(Plantasan)。尚含維生素A、BI。具有明顯的利尿祛痰和鎮(zhèn)咳作用，《藥性淪》載其:能去風(fēng)毒，肝中風(fēng)熱，毒風(fēng)沖眼目，赤痛障翳，腦痛淚出，去心胸?zé)帷?br> [0044]茯苓:甘、淡，平。歸心、肺、脾、腎經(jīng)。功能利水滲濕，健脾寧心。用于水腫尿少，痰飲眩悸，脾虛食少，便溏泄瀉，心神不安，驚悸失眠。滲濕利水，益脾和胃，寧心安神。治小便不利，水腫脹滿(mǎn)，痰飲咳逆，嘔噦，泄瀉，遺精，淋濁，驚悸，健忘?！侗窘?jīng)》載其:“主胸脅逆氣，憂(yōu)恚驚邪恐悸，心下結(jié)痛，寒熱煩滿(mǎn)，咳逆，口焦舌干，利小便?！薄秳e錄》:“止消渴，好睡，大腹，淋浙，膈中痰水，水腫淋結(jié)。開(kāi)胸腑，調(diào)臟氣，伐腎邪，長(zhǎng)陰，益氣力，保神守中?！薄端幮哉摗?“開(kāi)胃，止嘔逆，善安心神。主肺痿痰壅。治小兒驚癇，心腹脹滿(mǎn)，婦人熱淋?！?br> [0045]炒積實(shí):苦、辛、酸，溫。歸脾、胃經(jīng)。功能主治:破氣消積，化痰散痞。用于積滯內(nèi)停，痞滿(mǎn)脹痛，瀉痢后重，大便不通，痰滯氣阻胸痹，結(jié)胸；胃下垂，脫肛，子宮脫垂。
[0046]炒葶藶子:辛、苦，大寒。歸肺、膀胱經(jīng)。功能主治:瀉肺平喘，行水消腫。用于痰涎壅肺，喘咳痰多，胸脅脹滿(mǎn)，不得平臥，胸腹水腫，小便不利。
[0047]生甘草:性平，味甘，歸十二經(jīng)。補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥。用于脾胃虛弱，倦怠乏力，心悸氣短，咳嗽痰多，脘腹、四肢攣急疼痛，癰腫瘡毒，緩解藥物毒性、烈性有解毒、祛痰、止痛、解痙以至抗癌等藥理作用，甘草具有降血脂、抗氧化的作用。
[0048]所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)為:生黃芪20-40重量份、炒白術(shù)20-40重量份、干姜5-15重量份、制水蛭1-10重量份、炒車(chē)前子5-15重量份、茯苓20-40重量份、炒枳實(shí)20-40重量份、炒 葶藶子20-40重量份和生甘草1-10重量份。
[0049]所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)優(yōu)選為:生黃芪30重量份、炒白術(shù)30重量份、干姜10重量份、制水蛭5重量份、炒車(chē)前子10重量份、茯苓30重量份、炒枳實(shí)30重量份、炒葶藶子30重量份和生甘草5重量份。
[0050]所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)還可以?xún)?yōu)選為:生黃芪20重量份、炒白術(shù)20重量份、干姜15重量份、制水蛭10重量份、炒車(chē)前子15重量份、茯苓20重量份、炒枳實(shí)40重量份、炒葶藶子40重量份和生甘草10重量份。
[0051]所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)又可以?xún)?yōu)選為:生黃芪40重量份、炒白術(shù)40重量份、干姜5重量份、制水蛭I重量份、炒車(chē)前子15重量份、茯苓40重量份、炒枳實(shí)20重量份、炒葶藶子20重量份和生甘草I重量份。
[0052]當(dāng)所述藥物的劑型為顆粒劑時(shí)，所述制備方法包括以下步驟:
[0053]步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合，加相對(duì)于混合物8-12倍量的水，煎煮0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，藥渣加7-9倍量水，煎煮0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，兩次藥液合并，在溫度為70~80°C、壓強(qiáng)為-0.07~-0.08MPa的條件下，減壓濃縮至60 °C時(shí)相對(duì)密度為1.25~1.30的
稠膏；
[0054]步驟二:在獲得的稠膏中加入相對(duì)于稠膏質(zhì)量0.1-0.5倍的糊精，混和均勻，制成顆粒，在60°C的條件下烘干，整粒，分裝，即得顆粒劑。
[0055]所述藥物的劑型為湯劑時(shí)，所述制備方法包括以下步驟:
[0056]步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合放入紫砂鍋中，加入清水，至清水浸過(guò)藥材上表面2_5cm,浸泡3-10小時(shí)；
[0057]步驟二:將紫砂鍋置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分鐘，過(guò)濾，得濾液a,備用；[0058]步驟三:將步驟二過(guò)濾得到的藥渣再次加入清水，至清水浸過(guò)藥渣上表面2-3cm，浸泡3-10小時(shí)，將紫砂鍋置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分鐘，過(guò)濾，得濾液b，備用;
[0059]步驟四:將濾液a和濾液b混合即可。
[0060]所述藥物的劑型:片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、蜜丸劑、散劑、丹劑、溶液劑或糖漿劑。
[0061]實(shí)施例1顆粒劑
[0062]本發(fā)明實(shí)施例提供了一種用于治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物，其各原料藥材的重量份數(shù)為:生黃芪30重量份、炒白術(shù)30重量份、干姜10重量份、制水蛭5重量份、炒車(chē)前子10重量份、茯苓30重量份、炒枳實(shí)30重量份、炒葶藶子30重量份和生甘
草5重量份。
[0063]藥物劑型為顆粒劑，其制備方法包括以下步驟:
[0064]步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合，加相對(duì)于混合物10倍量的水，煎煮I小時(shí)，過(guò)濾，藥渣加8倍量水，煎煮I小時(shí)，過(guò)濾，兩次藥液合并，在溫度為75°C、壓強(qiáng)為-0.07MPa的條件下，減壓濃縮至60°C時(shí)相對(duì)密 度為1.27的稠膏；
[0065]步驟二:在獲得的稠膏中加入相對(duì)于稠膏質(zhì)量0.3倍的糊精，混和均勻，制成顆粒，在60°C的條件下烘干，整粒，分裝，即得顆粒劑。
[0066]實(shí)施例2湯劑
[0067]本發(fā)明實(shí)施例提供了一種用于治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物，其各原料藥材的重量份數(shù)為:生黃芪20重量份、炒白術(shù)20重量份、干姜15重量份、制水蛭10重量份、炒車(chē)前子15重量份、茯苓20重量份、炒枳實(shí)40重量份、炒葶藶子40重量份和生甘草10重量份。
[0068]藥物劑型為湯劑時(shí)，所述制備方法包括以下步驟:
[0069]步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合放入紫砂鍋中，加入清水，至清水浸過(guò)藥材上表面3cm,浸泡5小時(shí)；
[0070]步驟二:將紫砂鍋置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎60分鐘，過(guò)濾，得濾液a，備用;
[0071]步驟三:將步驟二過(guò)濾得到的藥渣再次加入清水，至清水浸過(guò)藥渣上表面2cm，浸泡5小時(shí)，將紫砂鍋置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎60分鐘，過(guò)濾，得濾液b，備用；
[0072]步驟四:將濾液a和濾液b混合即可。
[0073]證候是中醫(yī)的核心和靈魂，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)又是連接醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與臨床的橋梁與紐帶，因此開(kāi)展以病證結(jié)合原則為指導(dǎo)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是中醫(yī)基礎(chǔ)研究的必經(jīng)之路。但是由于動(dòng)物和人體之間的差異性(如語(yǔ)言表述癥狀、舌象、脈象、膚色和情志癥狀等)，決定了中醫(yī)證候在動(dòng)物身上模擬與判斷的難度較大。因此，以中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)為綱，與動(dòng)物身上特有的具有診斷意義的信息特征進(jìn)行整合對(duì)比、等效關(guān)聯(lián)，并結(jié)合精確、量化的現(xiàn)代生理病理生化指標(biāo)，是評(píng)價(jià)中藥對(duì)動(dòng)物疾病與證候療效的有效途徑。因此，本發(fā)明通過(guò)動(dòng)物模型進(jìn)行以下對(duì)比試驗(yàn)，用于證明本發(fā)明的藥物在治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫癥可以明顯改善胸痛(心重指數(shù)、心肌病理切片)、胸悶憋氣(肺重指數(shù)、肺臟病理切片)、脅下痞塊(肝重指數(shù)、肝臟病理切片)、浮腫尿少(尿量)、形寒肢冷(耳溫、T3、T4、TSH)與疲勞乏力(力竭性游泳試驗(yàn))，并且與國(guó)際公認(rèn)的西藥雙克2.57mg/kg、雅施達(dá)0.82mg/kg治療組合相比也表現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢(shì)。
[0074]對(duì)比試驗(yàn)
[0075]I材料與方法
[0076]1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:清潔級(jí)雄性Spraque-Dawley (SD)大鼠72只，3-4周齡體重(200±15) g，購(gòu)自北京維通利華動(dòng)物實(shí)驗(yàn)公司，動(dòng)物合格證號(hào):SCXK (京)2012-0001。
[0077]1.2造模及治療藥物
[0078]1.2.1造模藥物:阿霉素1mg/瓶，浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H33021980 ;丙基硫氧嘧啶片50mg/片，蘇州東瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字 H20013331。
[0079]1.2.2治療藥物:本發(fā)明實(shí)施例1的顆粒劑；培哚普利8mg/片，施維雅天津制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20034053 ;氫氯噻嗪25mg/片，山西云鵬制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20058629。
[0080]1.3儀器:VisualSonics Vevo770型小動(dòng)物心臟超聲成像系統(tǒng)，加拿大VisualSonics公司生產(chǎn)。Softron BP-2010A大鼠智能無(wú)創(chuàng)心率儀，北京軟隆生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。德國(guó)Braun IRT4520耳溫計(jì)，德國(guó)博朗公司生產(chǎn)。Multiskan MK3酶標(biāo)儀，美國(guó)Thermo公司生產(chǎn)。Lica DM4000B正置生物顯微鏡，德國(guó)Leica儀器有限公司生產(chǎn)。
[0081]1.4試劑:B 型腦鈉肽(BNP)ELISA試劑盒、三碘甲腺原氨酸(T3)ELISA試劑盒、四碘甲腺原氨酸(T4)ELISA試劑盒、促甲狀腺激素(TSH)ELISA試劑盒、血管緊張素II (AngII)ELISA試劑盒、超敏C反應(yīng)蛋白(HS-CRP) ELISA試劑盒、糖類(lèi)抗原CA125ELISA試劑盒，購(gòu)自美國(guó)R&D公司。
[0082]1.5造模方法:用丙基硫氧嘧啶以每只大鼠每日所給飼料重量的0.2%進(jìn)行灌胃，同時(shí)腹腔注射阿霉素(3.5mg/kg)，每周I次，連續(xù)6周。正常組同體積生理鹽水注射并灌胃6周。
[0083]1.6分組及給藥:按體質(zhì)量隨機(jī)選取10只大鼠作為正常組，其余62只大鼠復(fù)制成慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證大鼠模型，成模后隨機(jī)分為模型組、顆粒劑低劑量組、顆粒劑中劑量組、顆粒劑高劑量組與西藥對(duì)照組。西藥組每天以雙克2.57mg/kg、雅施達(dá)0.82mg/kg的混合藥液灌胃，顆粒劑低劑量組每天以3.70g/kg生藥劑量灌胃，顆粒劑中劑量組每天以18.52g/kg生藥劑量灌胃，顆粒劑高劑量組每天以37.04g/kg生藥劑量灌胃，正常組、模型組每天以生理鹽水12.5mL/kg灌胃，共干預(yù)4周。
[0084]2.檢測(cè)指標(biāo)及方法
[0085]2.1證候指標(biāo)整合判定策略采用大鼠生理病理指標(biāo)檢測(cè)的方法對(duì)各組大鼠診斷信息進(jìn)行整合判定，中醫(yī)慢性心力衰竭心氣虛兼血虛水腫證辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2003年版《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定。將該辨證標(biāo)準(zhǔn)與大鼠診斷信息進(jìn)行整合對(duì)比、等效關(guān)聯(lián)，見(jiàn)表1。
[0086]表1慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證辨證標(biāo)準(zhǔn)與大鼠診斷信息整合對(duì)應(yīng)表
[0087]
【權(quán)利要求】
1.治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物，其特征在于，所述藥物包括以下原料藥材:生黃芪、炒白術(shù)、干姜、制水蛭、炒車(chē)前子、茯苓、炒枳實(shí)、炒葶藶子和生甘草。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物，其特征在于，所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)為:生黃芪20-40重量份、炒白術(shù)20-40重量份、干姜5-15重量份、制水蛭1-10重量份、炒車(chē)前子5-15重量份、茯苓20-40重量份、炒枳實(shí)20-40重量份、炒葶藶子20-40重量份和生甘草1-10重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物，其特征在于，所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)為:生黃芪30重量份、炒白術(shù)30重量份、干姜10重量份、制水蛭5重量份、炒車(chē)前子10重量份、茯苓30重量份、炒枳實(shí)30重量份、炒葶藶子30重量份和生甘草5重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物，其特征在于，所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)為:生黃芪20重量份、炒白術(shù)20重量份、干姜15重量份、制水蛭10重量份、炒車(chē)前子15重量份、茯苓20重量份、炒枳實(shí)40重量份、炒葶藶子40重量份和生甘草10重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的治療慢性心力衰竭心氣虛兼血瘀水腫證的藥物，其特征在于，所述藥物中各原料藥材的重量份數(shù)為:生黃芪40重量份、炒白術(shù)40重量份、干姜5重量份、制水蛭I重量份、炒車(chē)前子15重量份、茯苓40重量份、炒枳實(shí)20重量份、炒葶藶子20重量份和生甘草I重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的用于治療慢性心力衰竭的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型為顆粒劑 ，所述藥物的制備方法包括以下步驟: 步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合，加相對(duì)于混合物8-12倍量的水，煎煮0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，藥渣加7-9倍量水，煎煮0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，兩次藥液合并，在溫度為70~80°C、壓強(qiáng)為-0.07~-0.08MPa的條件下，減壓濃縮至60°C時(shí)相對(duì)密度為1.25~1.30的稠膏； 步驟二:在獲得的稠膏中加入相對(duì)于稠膏質(zhì)量0.1-0.5倍的糊精，混和均勻，制成顆粒，在60°C的條件下烘干，整粒，分裝，即得顆粒劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的用于治療慢性心力衰竭的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型為湯劑，所述藥物的制備方法包括以下步驟: 步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合放入紫砂鍋中，加入清水，至清水浸過(guò)藥材上表面2_5cm,浸泡3-10小時(shí)； 步驟二:將紫砂鍋置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分鐘，過(guò)濾，得濾液a，備用； 步驟三:將步驟二過(guò)濾得到的藥渣再次加入清水，至清水浸過(guò)藥渣上表面2-3cm，浸泡3-10小時(shí)，將紫砂鍋置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分鐘，過(guò)濾，得濾液b，備用； 步驟四:將濾液a和濾液b混合即可。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的用于治療慢性心力衰竭的藥物的制備方法，其特征在于，所述藥物的劑型為顆粒劑，所述制備方法包括以下步驟: 步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合，加相對(duì)于混合物8-12倍量的水，煎煮0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，藥渣加7-9倍量水，煎煮0.5-2小時(shí)，過(guò)濾，兩次藥液合并，在溫度為70~80°C、壓強(qiáng)為-0.07~-0.08MPa的條件下，減壓濃縮至60°C時(shí)相對(duì)密度為1.25~1.30的稠膏；步驟二:在獲得的稠膏中加入相對(duì)于稠膏質(zhì)量0.1-0.5倍的糊精，混和均勻，制成顆粒，在60°C的條件下烘干，整粒，分裝，即得顆粒劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的用于治療慢性心力衰竭的藥物的制備方法，其特征在于，所述藥物的劑型為湯劑，所述制備方法包括以下步驟: 步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合放入紫砂鍋中，加入清水，至清水浸過(guò)藥材上表面2_5cm,浸泡3-10小時(shí)； 步驟二:將紫砂鍋置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分鐘，過(guò)濾，得濾液a，備用； 步驟三:將步驟二過(guò)濾得到的藥渣再次加入清水，至清水浸過(guò)藥渣上表面2-3cm，浸泡3-10小時(shí)，將紫砂鍋置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分鐘，過(guò)濾，得濾液b，備用； 步驟四:將濾液a和濾液b混合即可。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的用于治療慢性心力衰竭的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型:片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、蜜丸劑、散劑、丹劑、溶液劑或糖漿劑。
【文檔編號(hào)】A61P7/10GK104027767SQ201410273105
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2014年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月18日
【發(fā)明者】周杰, 劉健 申請(qǐng)人:周杰