化合物mean在制備抗hbv的藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及靶向人PTB(polypyrimidinetract-bindingprotein)蛋白的化合物MEAN(6-methoxyethylamino-numonafide)的新的藥用用途，具體涉及靶向人PTB蛋白的新化合物MEAN在制備抗HBV的藥物中的應用。結果表明，所述的MEAN化合物具有較強的抗病毒活性尤其是降低HBsAg表達量活性，和具有靶向PTB蛋白的作用。本發(fā)明的先導化合物具有較好的應用前景；所述的化合物可用于制備抗乙型肝炎病毒的藥物，也可用于制備以PTB蛋白為靶標的藥物。
【專利說明】化合物MEAN在制備抗HBV的藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及革巴向人PTB (polypyrimidine tract-binding protein)蛋白的化合物MEAN (6-methoxyethylamino-numonafide)的新的藥用用途，具體涉 及靶向人PTB蛋白的新化合物MEAN在制備抗HBV的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 已知乙型肝炎是嚴重威脅人類健康的傳染病之一。乙肝病毒Ofepatitis B Virus, HBV)，屬于噬肝性病毒科小DNA病毒。該病毒于1965年被丹娜（Dane)發(fā)現，并將 其命名為丹娜（Dane)顆粒（Seeger and Mason2000)。HBV呈全球性分布，目前世界上約有 3. 5億HBV慢性攜帶者，每年約有100萬人死于HBV引起的疾病。我國屬于HBV感染的高流 行區(qū)域。2012年《中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》顯示，2011年病毒性肝炎的發(fā)病率是102. 34/10萬， 死亡率是0. 06/10萬和病死率是0. 34%，2011年病毒性肝炎發(fā)病人數是1372344人和死亡 人數830人；其中，2007年《中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》顯示乙肝病毒表面抗原攜帶率高達9. 8%， 總人數高達1億多人。核苷類藥物（NAs)及干擾素是目前美國FDA批準可用于臨床治療乙 型肝炎的兩類藥物。治療目標應是最大限度地清除或長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及 肝纖維化，延緩和減少肝臟病理性惡化及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活 時間。HBV的持續(xù)存在和不斷復制是導致病情進展的關鍵因素，因此，抗HBV治療是控制乙 肝病情發(fā)展的關鍵手段。
[0003] 由于慢性乙型肝炎感染需要長期應用，加之NAs耐藥形勢嚴峻，干擾素治療無應 答現象，嚴重地限制了這兩類藥物的使用。由于耐藥性和免疫應答失敗，加之cccDNA無法 清除，這兩類藥物很難根治乙型肝炎。另外，HBV活動與宿主細胞密切相關，HBV在細胞內的 寄生過程及后果既直接或間接影響宿主細胞的功能，也影響機體的整體功能。抑制HBV的 復制循環(huán)過程不可避免地會影響正常細胞的功能，產生副作用。因此，目前醫(yī)藥界迫切的需 求一種針對HBV感染的而且副作用較小的特效藥物問世，以改善HBV相關惡性疾病的治療 效果。
[0004] 開發(fā)新靶標及非核苷類似物是解決上述問題的關鍵。目前尚未有非核苷類抗HBV 小分子藥物被批準用于HBV感染的治療。隨著人們對HBV發(fā)病機理的深入研究，抗HBV藥 物開發(fā)靶標已經從病毒吸附、DNA復制、組裝、釋放各個環(huán)節(jié)相關蛋白、酶等，延伸到人類自 身相應靶標。人體內蛋白如（PTB)是HBV復制重要的輔助因子，體內試驗發(fā)現PTB在黃病 毒科內在性核糖體插入位點（internal ribosome entry sites, IRES)調節(jié)的翻譯起始中 起著重要作用，PTB表達量減少可能是破壞HBV轉錄后調節(jié)元件（posttranscriptional regulatory element, PRE)功能的主要原因，干擾PTB輔助因子的功能，能有效的抑制HBV 復制，因此以PTB為藥物靶點，是開發(fā)新型抗HBV藥物的理想方向。
[0005] 化合物 MEAN(6_methoxyethylamin〇-numonafide)是新合成的一類 numonafide化合物，該化合物的合成路徑文獻已有報道（John T. Norton, Anti-Cancer Drugs2008, 19(11))，但其抗病毒活性未見報道，本發(fā)明提供化合物MEAN(6-methoxyethyla mino-numonafide)抗HBV活性的新用途。
[0006] 化合物 MEAN(6_methoxyethylamin〇-numonafide)的結構式如下：
[0007]
【權利要求】
1. 式（1)所示化合物MEAN在制備抗HBV制劑或藥物中的應用。
(1)
2. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于：所述抗HBV制劑或藥物為抑制細胞分泌 HBsAg的藥物。
3. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于：所述抗HBV制劑或藥物為抑制細胞分泌 HBeAg的藥物。
4. 化合物MEAN在制備治療乙型肝炎的制劑或藥物中的應用。
5. 根據權利要求1或2或3所述的應用，其特征在于：所述藥物或制劑包括濃度為 8μΜ，4μΜ或2μΜ的化合物MEAN。
6. 根據權利要求5所述的制劑，其特征在于：所述制劑中化合物MEAN濃度為8 μ Μ。
7. 化合物MEAN在制備以ΡΤΒ蛋白為靶標的藥物中的應用。
8. 化合物MEAN在制備靶向人ΡΤΒ蛋白的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P29/00GK104208065SQ201410437621
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年8月31日 優(yōu)先權日:2014年8月31日
【發(fā)明者】陳智, 楊英, 劉艷寧, 鄭敏 申請人:浙江大學