化學(xué)物質(zhì)的膠束納米顆粒的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含納米級(jí)膠束的耐熱型固體組合物，所述膠束包含溶解于輔助材料中的難溶性化學(xué)物質(zhì)例如生物學(xué)活性物質(zhì)，并且所述膠束包埋在水溶性載體中。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備耐熱型固體組合物的方法以及用于制備包含這種組合物的藥物劑型的方法。
【專利說明】化學(xué)物質(zhì)的膠束納米顆粒
[0001] 本發(fā)明是申請(qǐng)日為2007年10月9日的中國專利申請(qǐng)200780039046. 2的分案申 請(qǐng)，原申請(qǐng)的發(fā)明名稱為"化學(xué)物質(zhì)的膠束納米顆粒"。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 從藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃中顯露出來的大部分新藥物分子顯示出在水性介質(zhì)中的差的溶 解度，或者它們幾乎不溶于水性介質(zhì)。因此以可以腸胃外或口服施用的方式來配制這些 活性物質(zhì)是非常有挑戰(zhàn)性的。溶解速率以及腸滲透性是關(guān)于生物利用率的關(guān)鍵決定因 素，特別是對(duì)于經(jīng)口施用的藥物（根據(jù)Noyes_Whitney(Jinno等人，Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs, J. of Controlled Release 111(1-2)，56-64,2006) 提出的定律，低溶解度一般與低溶解速率有關(guān)）。依照Biopharmaceutics Classification System(G. L. Amidon,H. Lennernas,V. P. Shah,和 J. R. Crison. A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification ：the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability.Pharm. Res. 12 :413 - 420(1995)),難溶性藥 物屬于BCS II類或BCS IV類。BCS IV類意指藥物同時(shí)顯示差的溶解度和低的滲透性，而 BCV II類藥物的生物利用率通常受到溶出率（dissolution rate)的限制（Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration ：Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system, Colin ff. Pouton, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006,避，278-87)。這意指， BCS II類藥物的生物利用率可以通過改善其溶解速率和/或飽和溶解度cs而得到增加。
[0004] 已應(yīng)用了各種配制策略以改善難溶性藥物的溶解度和溶出率。
[0005] 活性物質(zhì)與環(huán)糊精的包合復(fù)合物的形成可以改善藥物的溶解度（參見例如公開 了使用環(huán)糊精來使THC增溶的W09932107)。環(huán)糊精是葡萄糖或葡萄糖衍生物的環(huán)狀寡聚 物，它可以與難溶性藥物形成可逆的、非共價(jià)的締合以使所述藥物增溶。
[0006] 基于脂質(zhì)的系統(tǒng)例如乳狀液、微乳狀液、自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SEDDS)或自微乳 化藥物遞送系統(tǒng)（SMEDDS)適合于可溶于脂質(zhì)和油的活性物質(zhì)。在這些脂質(zhì)制劑中，活性物 質(zhì)溶解于油或脂質(zhì)中，其形成乳狀液或者在用水稀釋后形成乳狀液系統(tǒng)。
[0007] 在活性物質(zhì)保持固體形式的情況下，已被應(yīng)用于改善難溶性藥物的溶解行為的一 種方法是減少固體無定形或晶狀活性物質(zhì)的顆粒尺寸以產(chǎn)生具有減少的顆粒尺寸的固體 無定形或晶狀材料。顆粒尺寸減少導(dǎo)致表面積增加。由于更大的表面積，藥物顆粒具有改 善的溶解速率。
[0008] -般而言，在具有減少的顆粒尺寸的材料的生產(chǎn)中，在自上而下（top-down)和自 下而上（bottom-up)技術(shù)之間存在差異。自上而下技術(shù)涉及能量輸入以將大顆粒分解成小 顆粒。取決于所使用的技術(shù)，可以獲得平均顆粒尺寸在微米范圍（例如噴射研磨，錘式研 磨）或納米范圍（例如濕球研磨和高壓勻質(zhì)化）內(nèi)的經(jīng)研磨的物質(zhì)。對(duì)于后者，推薦使用 微粉化的起始材料（US 5, 145, 684 ;US 5, 858, 410)。這些技術(shù)的典型缺點(diǎn)是它們需要巨大 的能量來分解起始材料。
[0009] 自下而上技術(shù)用于經(jīng)由沉淀過程來產(chǎn)生藥物納米晶體。這種技術(shù)在舊藥典中描 述為"經(jīng)由humida paratum"。將活性物質(zhì)溶解于溶劑中，將該溶劑加入至非溶劑或抗溶 劑（anti-solvent)(它可與所述溶劑混溶），和活性物質(zhì)以無定形或晶狀納米顆粒的形 式沉淀出來，晶狀納米顆粒也稱為藥物納米晶體。所述顆粒一般通過表面活性劑或聚合 物穩(wěn)定劑來穩(wěn)定。這種原則應(yīng)用于生產(chǎn)所謂的"水溶膠"（US5, 389, 382)。最近描述了這 種沉淀原理的某些修改（US專利申請(qǐng)20050139144)。然而，很難使沉淀的晶體固定在納 米級(jí)范圍中。納米微粒結(jié)構(gòu)通常趨向生長以形成微?；蛭⒕А＝鉀Q這個(gè)問題的一種方法 是立即干燥制備好的懸浮液，例如通過凍干（Sucker, H.，Hydrosole-eine Alternative fiir die parenterale Anwendung von schwer WESS6Tl〇S 1 ichen ffirkstoffen, in ：Miiller, R. H. , Hildebrand, G. E. , (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie ：Moderne Arzneiformen,2. Auflage, 1998, WVG, Stuttgart)。
[0010] 更近期開發(fā)的涉及超臨界流體或噴霧-冷凍干燥的顆粒尺寸減少方法已在關(guān) 于生產(chǎn)固體藥物納米顆粒的文獻(xiàn)中得到描述（Jiahui Hu, Keith P. Johnston,和Robert 0. Williams III,Nanoparticle Engineering Processes for Enhancing the Dissolution Rates of Poorly Water Soluble Drugs, DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, 第 30 卷，No. 3,第 233 - 245 頁，2004)。 toon] 所有顆粒尺寸減少技術(shù)具有一個(gè)共同的缺點(diǎn)；通常藥物需要是溶解的以被腸吸 收。對(duì)于某些極難溶解的藥物，顆粒尺寸的減少可能不足以改善溶解行為和增加生物利用 率。
[0012] 改善難溶性活性物質(zhì)的溶解行為的另一種方法是將所述物質(zhì)摻入無定形系統(tǒng)如 固態(tài)分散體中。術(shù)語"固態(tài)分散體"定義了包含至少2種組分的固態(tài)系統(tǒng)（與液體或氣 體系統(tǒng)相對(duì)），其中一種組分大致平均分散在另外一種或多種組分各處。在化學(xué)和物理上 始終均勻或同質(zhì)或者由如熱力學(xué)中定義的單相構(gòu)成的固態(tài)分散體也可以稱為固溶體（例 如，W097/044014)。固體基質(zhì)可以是晶狀或無定形的。藥物可以分子分散或以無定形顆粒 (簇（clusters))以及晶狀顆粒（固態(tài)分散體）的形式存在。此類固態(tài)分散體的例子是US 5, 281，420中描述的特丁非隆制劑和W0 2005/053727中描述的生物活性肽制劑。
[0013] 固態(tài)分散體可以使用各種方法進(jìn)行制備，例如熔融法、熱熔擠出法、溶劑蒸發(fā)法 或超臨界流體法（D. J. van Drooge "Combining the Incompatible，'，Rijksuniversiteit Groningen，PhD-Thesis 2006)。固態(tài)分散體或固溶體可以包含表面活性劑或其他賦形劑以 增強(qiáng)溶解或穩(wěn)定藥物。用于產(chǎn)生固態(tài)分散體的幾種技術(shù)在美國專利申請(qǐng)20050266088A1中 討論。這個(gè)申請(qǐng)還公開了生產(chǎn)親脂化合物的糖玻璃的方法，其中親脂化合物溶解于助溶劑 優(yōu)選Ci-C；醇中。優(yōu)選的溶劑具有高蒸氣壓和高熔點(diǎn)。然而，使用建議的高蒸氣壓、易燃助 溶劑可能對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)造成困難，特別是當(dāng)應(yīng)用噴霧干燥作為干燥技術(shù)時(shí)。為了保護(hù)整個(gè) 系統(tǒng)免于爆炸，干燥空氣中的氧含量必須減少。此外，親脂化合物在水性助溶劑系統(tǒng)中不夠 穩(wěn)定且趨向沉淀出來。由于這個(gè)原因，建議快速加工以避免出現(xiàn)"混濁"。
[0014] 當(dāng)活性物質(zhì)是疏水的而不是親脂的，即不溶于脂質(zhì)和油時(shí)，助溶劑或助溶劑-表 面活性劑混合物可以用于使活性物質(zhì)增溶。為了給不同的增溶系統(tǒng)分類，C.Pouton已提出 脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)（LFCS)。這種方案的新近版本區(qū)分4種不同的制劑類型（Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration ：Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system, Colin W. Pouton, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006，迎，278-87)。LFCS IV 型描述了基于表面活性劑-助溶劑混合物的無油制劑。通常，將這些表面活性劑-助溶劑 混合物填充到軟明膠膠囊或密封的硬明膠膠囊內(nèi)。當(dāng)口服施用時(shí)，藥物在膠囊殼溶解后釋 放。因?yàn)樗幬镆讶芙庠谳d體中，所以它可以被快速吸收（Liquid-Filled and Seal Hard Gelatine Capsule Technologies, Ewart T. Cole, in ：Modified-Release Drug Delivery Technology, eds. M. J. Rathbon, J. Hadgraft, M. S.Roberts, Marcel Dekker, Basel,2003)〇
[0015] 為了從難溶性液態(tài)藥物生產(chǎn)常規(guī)固體劑型，由Spireas等人（Spireas等人， Powdered solution technology ：principles and mechanisms, Pharm. Res. 9No. 10, 1351-1358,1992)提出了"粉狀溶液（powdered solutions)"的生產(chǎn)。"粉狀溶液"通過 將液態(tài)藥物或藥物溶液與所選載體混合來生產(chǎn)。通過這種技術(shù)獲得的產(chǎn)物是藥物/表面 活性劑溶液和所選載體的物理混合物或摻合物。這類制劑的例子在W0 2005/041929、TO 2006/113631和W0 2006/135480中公開。然而，所得到的粉末的通常缺點(diǎn)是其流動(dòng)性差、其 耐熱性差和/或其壓縮性差。
[0016] 本發(fā)明的目的是提供關(guān)于化合物特別是生物學(xué)活性化合物的進(jìn)一步且改善的制 齊IJ，所述制劑可以通過使用商購可得的材料以及標(biāo)準(zhǔn)方法和設(shè)備來制備。在生物學(xué)活性化 合物的情況下，本發(fā)明的進(jìn)一步的目標(biāo)是提供具有良好的生物利用率的制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明涉及具有改善的溶解行為的耐熱型組合物，所述組合物包含納米級(jí)膠束 (nanosized micelle),其中所述膠束包含難溶性化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥 物組合物包含納米級(jí)膠束，其中所述膠束包含含有難溶性化學(xué)物質(zhì)（例如藥物，難溶性藥 物）的表面活性劑或表面活性劑-助溶劑混合物，其中所述膠束包埋在水溶性載體例如藥 學(xué)上可接受的載體的水溶性基質(zhì)中。
[0018] 本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物的制備，其包括制備包含難溶性化合物、輔助 材料（auxiliary material)或輔助材料的混合物以及水溶性基質(zhì)的膠束水溶液；以及 使所述膠束溶液干燥以將這些膠束包埋在載體的水溶性基質(zhì)中，從而獲得耐熱型組合物。 包含難溶性化合物的膠束通過使用一種或多種表面活性劑和任選地一種或多種助溶劑 (co-solvent)來產(chǎn)生。
[0019] 附圖簡(jiǎn)述
[0020] 圖1是根據(jù)本發(fā)明的用于制備組合物例如藥物組合物的一般方法的圖解。
[0021] 圖2是這樣的圖，其圖解說明了在給雄性比格獵犬（beagle dog)施用4種不同的 制劑（包括根據(jù)本發(fā)明的制劑）后獲得的化合物1的血漿濃度。
[0022] 發(fā)明詳述
[0023] 在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含納米級(jí)膠束的耐熱型固體組合物，其中所述膠束 包含溶解于輔助材料中的難溶性化學(xué)物質(zhì)，并且其中所述膠束包埋在水溶性載體中。
[0024] 在另一方面，本發(fā)明涉及包含納米級(jí)膠束的耐熱型固體藥物組合物，其中所述膠 束包含溶解于輔助材料中的難溶性生物活性物質(zhì)，并且其中所述膠束包埋在水溶性的藥學(xué) 上可接受的載體的基質(zhì)中。
[0025] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"耐熱型"意指，當(dāng)加熱超過主要輔助材料的熔點(diǎn)時(shí)制劑 仍是自由流動(dòng)的穩(wěn)定粉末。這意指，當(dāng)加熱超過主要輔助材料的熔點(diǎn)5°C、10°C、20°C、30°C、 40°C或50°C時(shí)制劑仍是物理上穩(wěn)定的。
[0026] 例如，維生素 E TPGS(d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）具有36°C的熔點(diǎn)（參 考：Eastman，Material Safety Data Sheet of Vit E TPGS NF Grade)。本領(lǐng)域技術(shù)人員 將假定，如果維生素 E TPGS是制劑的主要成分，那么這種制劑當(dāng)暴露于遠(yuǎn)高于36°C的溫度 如80°C時(shí)將顯示至少依據(jù)經(jīng)驗(yàn)部分熔化。然而，如果維生素 E TPGS用作本發(fā)明中的輔助材 料，那么維生素 E TPGS形成膠束并且維生素 E TPGS (和活性物質(zhì)）的膠束包埋在熔點(diǎn)超過 36°C的水溶性基質(zhì)材料中。因此，所得到的粉末將不會(huì)顯示粉末形態(tài)和流動(dòng)性的顯著變化。 即使暴露于超過主要輔助材料維生素 ETPGs的熔點(diǎn)5°c、l(rc、2(rc、3(rc、4(rc或5(rc的 溫度時(shí)，它仍是穩(wěn)定的自由流動(dòng)的粉末。
[0027] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"生物學(xué)活性物質(zhì)"、"藥學(xué)活性物質(zhì)"、"藥物"、"活性化合 物"、"活性成分"可互換地用于指，當(dāng)施用給人或動(dòng)物時(shí)誘導(dǎo)藥理學(xué)效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)或化學(xué) 化合物。
[0028] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"難溶性化合物"意指于37°C在水中具有小于33g/L的溶 解度的化合物。特別地對(duì)于藥學(xué)活性化合物，術(shù)語難溶性化合物用于描述在體內(nèi)位點(diǎn)（例 如，胃、腸、皮下）處的條件特別是pH下具有小于33g/L的溶解度的化合物，在所述體內(nèi)位 點(diǎn)中化合物預(yù)期變得可被身體利用（特別是化合物溶解以被身體吸收）。因此，例如期望 在胃中溶解的難溶性化合物在胃液（pH約1 一 3)中具有低于33g/l的溶解度，而待在腸中 溶解的難溶性化合物在腸液（通常高達(dá)約pH 7. 4)中具有低于33g/l的溶解度。（參考US 0050266088, Frijlink)。本發(fā)明對(duì)于更加難溶的化合物特別有用，例如在胃腸液中具有低 于 10g/L、4g/L、lg/L、100mg/L、40mg/L、10mg/L、4mg/L、lmg/L、0. 4mg/L 或 0· lmg/L 的溶解度 的化合物。
[0029] 可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行加工的難溶性化合物可以是液體、半固體、固體無定形、液體 晶狀或固體晶狀的。
[0030] 待根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行加工的難溶性化合物優(yōu)選是藥學(xué)活性劑，且可以選自鎮(zhèn)痛藥、 抗心律失常藥、平喘藥、抗生素、抗蠕蟲藥、抗炎劑、抗病毒劑、抗凝劑、抗抑郁藥、抗糖尿病 藥、抗癲癇藥、抗勃起機(jī)能障礙劑、抗真菌劑、抗痛風(fēng)藥、抗高血壓藥、抗痕藥、抗偏頭痛藥、 抗毒蕈堿藥、抗腫瘤藥、減肥藥、抗震顫麻痹藥、抗原生動(dòng)物藥、抗甲狀腺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗焦慮 齊?、β -受體阻斷劑、催眠藥、免疫抑制劑、精神安定藥、大麻素受體激動(dòng)劑和拮抗劑、心臟正 性肌力藥（cardie inotropic agent)、細(xì)胞粘附抑制劑、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞因子受體活性調(diào) 節(jié)劑、利尿劑、胃腸藥、組胺H-受體拮抗劑、角質(zhì)層分離劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛劑、硝酸 鹽類及其他抗心絞痛劑、非類固醇平喘藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥、性激素和興奮藥。
[0031] 難溶性化合物的一些例子是難溶性大麻素激動(dòng)劑、逆激動(dòng)劑和拮抗劑。這些化 合物的一些例子是 W001/70700、W002/076949、W003/026647、W003/026648、W003/027076、 W02005/074920、W02005/080345、W0 2005/118553 和 W02006/087355 中公開的化合物，例 如TO 03/026648中描述的（4S)-3-(4-氯苯基）-4, 5-二氫-N-甲基-4-苯基-Ν' -(1-哌 啶基-磺酰基）-1Η-吡唑-1-甲脒，以及W0 02/076949中描述的（4S) -3- (4-氯苯 基）4-[(4-氯苯基）磺?；鵠-4,5-二氫4'-甲基-4-苯基-1!1-吡唑-1-甲脒（也稱為 ibipinabant 或 SLV319)和（4S) -3- (4-氯苯基）-4, 5-二氫-N-甲基-4-苯基-Ν' - [ [4-(三 氟甲基）苯基]磺?；鵠-1H-吡唑-1-甲脒。
[0032] 本發(fā)明組合物中的難溶性化合物優(yōu)選具有低于10,更優(yōu)選低于5,更加優(yōu)選低于 2. 5的log P，并且可以以組合物總重量的0.05% w/w-至少50% w/w的量存在，優(yōu)選以 0.05%- 10%或 0.05%- 5%或 0.05%- 1 %的量存在。
[0033] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"輔助材料"是當(dāng)其與水接觸時(shí)使得能夠形成膠束的材 料，或當(dāng)膠束已形成時(shí)對(duì)其穩(wěn)定性具有正面影響的材料，例如表面活性劑、助溶劑或者表面 活性劑和助溶劑的混合物。
[0034] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"膠束"意指在水溶液中超過克拉夫特（Krafft)點(diǎn)和 臨界膠束化濃度的表面活性劑分子的締合物（參考R0mpp Online Dictionary) 〇 根據(jù) IUPAC，表面活性劑在溶液中通常形成締合膠體。也就是說，它們趨向形成膠體大小的聚集 物，所述聚集物與分子或離子（由所述分子或離子形成所述聚集物）相平衡地存在。此類 聚集物稱為膠束。
[0035] 克拉夫特點(diǎn)意指這樣的溫度（更精確地，窄溫度范圍），即在該溫度之上表面活性 劑在水中的溶解度急劇上升。在這個(gè)溫度處，表面活性劑的溶解度變得等于臨界膠束濃度。 它可以通過定位溶解度的對(duì)數(shù)對(duì)t或1/T的曲線圖斜率的陡變來測(cè)定。存在相對(duì)較小的表 面活性劑濃度范圍，其隔開了下限和上限，低于所述下限時(shí)幾乎檢測(cè)不到膠束，和高于所述 上限時(shí)幾乎所有額外的表面活性劑分子形成膠束。如果針對(duì)濃度作圖，那么表面活性劑溶 液的許多性質(zhì)看起來在高于和低于這個(gè)范圍時(shí)以不同速率改變。通過外推此類性質(zhì)在這個(gè) 范圍之上和之下的軌跡直至它們相交，可以獲得稱為臨界膠束化濃度（臨界膠束濃度）的 值（IUPAC Compendium of Chemical Terminology, Goldbook)〇
[0036] 在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的膠束具有小于lOOOnm的平均尺寸，優(yōu)選小于500nm， 或小于200nm，或小于100nm。
[0037] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"平均尺寸"是指通過動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)定的有效平均直徑 (例如，光相關(guān)光譜法（PCS)、激光衍射（LD)、小角度激光散射（LALLS)、中等角度激光散射 (MALLS)、光透法（light obscuration methods)(例如庫樂爾特（Coulter)法）、流變學(xué)、 或顯微鏡法（光學(xué)或電子），在上文所述范圍內(nèi)）。"小于約X nm的有效平均顆粒尺寸"意 指，當(dāng)通過上述技術(shù)測(cè)量時(shí)，至少90%的顆粒具有小于約X nm的重量平均顆粒尺寸。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含至少10 %的表面活性劑或者至少30 %、或至少 50 %，并且可以包含高達(dá)99. 95 %的表面活性劑。任選地，組合物還包含一種或多種助溶劑 和/或一種或多種輔助表面活性劑（co-surfactant)。
[0039] 對(duì)于藥物組合物，可以使用的表面活性劑和任選的輔助表面活性劑在 Μ· M. Rieger,"Surfactants",Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Dekker Inc. , (1993) 第8章，第285-359頁中列出。優(yōu)選的表面活性劑是HLB值大于8的表面活性劑。最優(yōu)選的 表面活性劑選自聚氧乙烯硬脂酸酯（例如Solutol? )、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯（例 如Tween? )、聚氧乙烯蓖麻油衍生物（例如Chremophor? )、維生素 e tpgs、非離子 型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物（例如Poloxamer? )、水溶性長鏈有機(jī)磷酸酯（例 如人1：1&1:〇116?)、菊粉月桂基氨基甲酸酯（例如1111^〇8?1?)。
[0040] 對(duì)于藥物組合物，使用的任選的助溶劑優(yōu)選是藥學(xué)上可接受的非揮發(fā)性助溶劑， 這是于25°c具有小于0.50mm Hg的蒸氣壓的物質(zhì)。所述藥物組合物只與脂質(zhì)制劑分類系 統(tǒng)（LFCS)的IV型的增溶混合物有關(guān)，所述LFCS IV型由Pouton (參見段落[0012])定義 為基于表面活性劑和助溶劑的無油制劑，并因而在本發(fā)明中油被特別排除在助溶劑之外。 還排除了 LFCS I型制劑（非散布的；需要消化）、LFCS II型制劑（不具有水溶性組分的 SEDDS)、LFCS IIIA型制劑（具有水溶性組分的SEDDS/SMEDDS)、LFCS IIIB型制劑（具有 水溶性組分和低油含量的SMEDDS)。
[0041] 非揮發(fā)性助溶劑的例子包括但不限于，亞烷基二醇例如聚乙二醇（PEG)、丙二醇、 二乙二醇單乙醚、三乙酸甘油酯、苯甲醇；多元醇例如甘露醇、山梨糖醇和木糖醇；聚氧乙 烯；線性多元醇例如乙二醇、1，6-己二醇、新戊二醇和甲氧基聚乙二醇；及其混合物。
[0042] 特別可用作本發(fā)明中的非揮發(fā)性助溶劑的是PEG(其為環(huán)氧乙烷的聚合物），它一 般遵從式（H0CH 2CH2) n0H，其中η是單元數(shù)目，這個(gè)數(shù)目還是限定了該聚合物的平均分子量 (m. w.)的數(shù)目。
[0043] 在本發(fā)明中有用的PEG類型可以通過其物態(tài)來分類，S卩，所述物質(zhì)在室內(nèi)溫度和 壓力下是以固體還是液體形式存在。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"液體TOG"指PEG具有這樣的分子 量（m. w.)，從而使得該物質(zhì)在室內(nèi)溫度和壓力下是液態(tài)。例如，具有小于800道爾頓的平均 m.w.的 PEG。特別有用的是 PEG 400(m.w.約 380 - 420 道爾頓）、PEG 600(m.w.約 570 - 630 道爾頓）及其混合物。PEGs 從 Dow Chemical (Danbury，Conn.)商購可得，在 CARB0WAX SENTRY產(chǎn)品線下。
[0044] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"固體PEG"指PEG具有這樣的分子量（m. w.)，從而使得該物質(zhì) 在室內(nèi)溫度和壓力下是固態(tài)。例如，平均m.w.為900 - 20, 000道爾頓的PEG是固體PEG。 特別有用的固體PEGs是m.w.為3, 350道爾頓（m.w.約3015-約3685道爾頓）至8, 000 道爾頓（m.w.約 7,000 - 9,000道爾頓）的那些。特別可用作固體PEG的是PEG 3350、PEG 4000 (m. w.約 3, 600 - 4, 400 道爾頓）、PEG 8000 及其混合物。
[0045] 當(dāng)用固體PEG (例如PEG 4000)替代液體PEG (例如PEG 400)時(shí)，所得到的藥 物-表面活性劑-助溶劑混合物必須加熱至80°C。已驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用PEG 4000替代PEG 400時(shí)釋放行為并未改變很多，盡管由PEG 4000產(chǎn)物的冷凍干燥產(chǎn)生的塊狀物比使用PEG 400時(shí)更堅(jiān)硬。
[0046] 當(dāng)存在時(shí)，制劑包含 0· 01 % w/w - 99. 95% w/w，優(yōu)選 10. 0% w/w - 90. 0% w/w, 最優(yōu)選20. 0% w/w - 70. 0% w/w的量的助溶劑。
[0047] 水溶性載體（也稱為基質(zhì)）可以是可溶于水的任何聚合材料。如果至少一份基質(zhì) 材料可以溶解于10 - 30份水中，那么基質(zhì)材料可以視為可溶于水（根據(jù)USP 24,第2254 頁的定義）。
[0048] 對(duì)于藥物組合物，水溶性載體應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可接受的。在本發(fā)明中可使用的藥學(xué) 上可接受的載體的例子選自：
[0049] 一烷基纖維素，例如甲基纖維素；
[0050] 一羥烷基纖維素，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維 素；
[0051] 一羥烷基烷基纖維素，例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；
[0052] -羧烷基纖維素，例如羧甲基纖維素；
[0053] -羧烷基纖維素的堿金屬鹽，例如羧甲基纖維素鈉；
[0054] -羧烷基烷基纖維素，例如羧甲基乙基纖維素；
[0055] 一羧烷基纖維素酯；
[0056] -淀粉；
[0057] -果膠，例如羧甲基支鏈淀粉鈉；
[0058] 一殼多糖衍生物，例如殼聚糖；
[0059] -多糖，例如藻酸、其堿金屬和銨鹽；
[0060] 一角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠；
[0061] 一聚丙烯酸及其鹽；
[0062]-聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物；
[0063] -聚乙烯醇；
[0064] 一聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物；
[0065] 一聚環(huán)氧烷，例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷，以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物。
[0066] 藥學(xué)上可接受的且具有如上文定義的合適理化性質(zhì)的未列舉的聚合物同樣適合 于在本發(fā)明中作為藥物組合物的載體。
[0067] 在本發(fā)明中可使用的優(yōu)選的水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素和HPMC。HPMC 包含足夠的羥丙基和甲氧基以使得其可溶于水。甲氧基取代程度為約〇. 8 -約2. 5并且羥 丙基摩爾取代為約0. 05 -約3. 0的HPMC -般是水溶性的。甲氧基取代程度指纖維素分子 的每一脫水葡萄糖單元中存在的甲醚基團(tuán)的平均數(shù)目。羥丙基摩爾取代指已與纖維素分子 的每個(gè)脫水葡萄糖單元反應(yīng)的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)目。羥丙甲纖維素（Hypromellose) 是羥丙基甲基纖維素的美國采用的名稱。
[0068] 根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種其他添加劑。在藥物組合物的情況 下，這些添加劑應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可接受的添加劑，例如調(diào)味劑、著色劑、粘合劑、填充劑、填充 劑-粘合劑、潤滑劑、崩解助劑和/或其他藥學(xué)上可接受的添加劑。
[0069] 根據(jù)本發(fā)明的組合物的制備涉及制備難溶性化合物的膠束水溶液，隨后為干燥步 驟以將這些膠束包埋在載體例如藥學(xué)上可接受的載體的水溶性基質(zhì)中。包含難溶性化合物 的膠束通過使用一種或多種表面活性劑來產(chǎn)生。必要時(shí)，還可以包括一種或多種助溶劑。
[0070] 在本發(fā)明的另一方面，包含難溶性化合物的膠束溶液通過將難溶性化合物溶解于 一種或多種表面活性劑中來制備。溶解意指難溶性化合物基本上是以單分子分散的，即，至 少95 %，優(yōu)選至少98 %，更優(yōu)選至少99 %，更加優(yōu)選至少99. 5 %，和最優(yōu)選至少99. 9 %的難 溶性化合物是以單分子分散的。必要時(shí)，可以加入一種或多種助溶劑。在本發(fā)明的一個(gè)方 面，可以施加能量以使得能夠通過加熱、摻合或混合所述組分來達(dá)到完全的分子分散。當(dāng)所 述組分已形成分子分散系統(tǒng)時(shí)，將它們與水相一起混合以形成膠束溶液。水相可以包含載 體例如藥學(xué)上可接受載體的溶解的基質(zhì)，或后來將載體的水溶性基質(zhì)溶解于膠束溶液中。 將這種混合物干燥以獲得固體粉末。粉末可以就這樣使用，或與其他賦形劑相混合并進(jìn)一 步加工。
[0071] 在本發(fā)明的另一方面，根據(jù)本發(fā)明的組合物通過當(dāng)施用所述組合物時(shí)形成藥物的 膠束溶液來促進(jìn)難溶性藥物的吸收。
[0072] 本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步方面是，所述組合物例如固體粉末可以容易地被加工成制 齊U，即使使用已知與硬明膠膠囊不相容的賦形劑（例如PEG 400、甘油、聚氧乙烯（35)蓖麻 油（例如Crem〇ph〇r EL? )、丙二醇、二乙二醇單乙醚（例如Transcutol P? )、山梨聚 糖單油酸酯（例如Span 80? ))也可以加工成粉末以用于膠囊填充。
[0073] 冷凍干燥通常不是用于大規(guī)模生產(chǎn)的生產(chǎn)方法，且一般只應(yīng)用于極度不穩(wěn)定的藥 物例如蛋白質(zhì)。噴霧干燥更方便且更適合于大規(guī)模生產(chǎn)。因此，噴霧干燥作為根據(jù)本發(fā)明 的膠束溶液的干燥方法進(jìn)行測(cè)試，并且發(fā)現(xiàn)非常適合于生產(chǎn)。因?yàn)闆]有使用具有高蒸氣壓 的易燃助溶劑，所以噴霧干燥粉末的生產(chǎn)可以在標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備上進(jìn)行而無需針對(duì)爆炸的特別保 護(hù)。此外，所述膠束溶液在數(shù)小時(shí)內(nèi)是穩(wěn)定的，在某些情況下甚至數(shù)日，藥物不會(huì)沉淀。溶 解測(cè)試已顯示，可以獲得大約相同的溶解速率，與使用的干燥方法無關(guān)。
[0074] 進(jìn)行使用激光衍射的顆粒尺寸分析以便測(cè)試干燥步驟對(duì)膠束顆粒尺寸的影響，并 且顯示了，在噴霧干燥前和在從噴霧干燥的粉末再分散后的顆粒尺寸在同一數(shù)量級(jí)下。從 這個(gè)結(jié)果可以得出結(jié)論，干燥過程不改變所得到的膠束的尺寸。
[0075] 本發(fā)明方法不限于表面活性劑-助溶劑混合物。一旦在溶解的藥學(xué)上可接受載體 的存在下可以獲得難溶性化合物的膠束水溶液，所得到的膠束溶液就可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行 加工。
[0076] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步加工成任何固體劑型以用于任何施用途徑。 特別感興趣的劑型是粒劑、用于口服遞送的壓制（立即釋放）片劑、舌下含片或頰含片以及 填充有粉末或顆粒的硬明膠膠囊或囊劑（sachets)。
[0077] 片劑是通常類型的用于施用藥物組合物的固體劑型。然而，到目前為止難以由 包含增溶（即溶解）形式的難溶性藥物的液體或半固體制劑生產(chǎn)片劑。已用于生產(chǎn)此類 片劑的一種方式是將液體藥物或藥物溶液吸附到所選載體上（Spireas等人，Powdered solution technology ：principles and mechanisms，Pharm. Res. 9Νο· 10,1351-1358， 1992)。然而，所得到的粉末的通常缺點(diǎn)是其流動(dòng)性和壓縮性差。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供 這個(gè)問題的解決方法。根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的粉末，特別是通過噴霧干燥生產(chǎn)的粉末顯示出非 常良好的流動(dòng)性。干粉末可以以干燥狀態(tài)與藥學(xué)賦形劑混合。所得到的粉末混合物可以直 接填充到膠囊中，然而壓制成片劑也是可以的。獲得的片劑已顯示出非?？焖俚乃幬镝尫?， 釋放速率相對(duì)于類似組成的粉末的膠囊制劑的釋放速率。特別是當(dāng)粒狀火成二氧化硅（例 如AER0PERL? 3〇〇)用作本發(fā)明中的填充劑時(shí)，獲得非常快速的片劑崩解和因此良好的 藥物釋放。
[0078] 根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的片劑已顯示出比通過標(biāo)準(zhǔn)方法（例如熔體擠出或液體填充膠 囊）生產(chǎn)的那些好得多的藥物釋放。
[0079] 當(dāng)比較根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的片劑制劑與通過熔體擠出制備的制劑的釋放特性譜時(shí)， 看起來非常難以使通過熔體擠出獲得的凝固團(tuán)塊變成粉末；因此只能獲得不均一的片劑， 并且在20分鐘后只有60%的藥物釋放，比較起來當(dāng)使用根據(jù)本發(fā)明的制劑時(shí)釋放超過 80%。
[0080] 液體填充膠囊（liquid-filled capsule)的生產(chǎn)是另一種用于提供可用于施用藥 物組合物的劑型的現(xiàn)有技術(shù)。當(dāng)將熔化的藥物-表面活性劑-助溶劑（PEG 4000)混合物填 充到硬明膠膠囊中、凝固并提交用于藥物釋放研究時(shí)，看起來熔化的藥物-表面活性劑-助 溶劑混合物與膠囊殼相容。然而，這些膠囊同樣也顯示出相對(duì)緩慢的藥物釋放。20分鐘后， 只有52%的藥物被釋放。因此，從根據(jù)本發(fā)明的制劑中的藥物釋放（其具有超過80%的釋 放）優(yōu)于從本領(lǐng)域已知的常規(guī)填充膠囊中的藥物釋放。
[0081] 盡管冷凍干燥通常不用于大規(guī)模生產(chǎn)，但它也可以根據(jù)本發(fā)明用于生產(chǎn)可壓制成 片劑的粉末。當(dāng)只能獲得有限量的藥物（例如在早期開發(fā)階段中）且需要根據(jù)本發(fā)明的片 劑時(shí)，可以使用冷凍干燥。發(fā)現(xiàn)冷凍干燥的粉末可以成功地壓制成片劑，甚至無需添加任何 另外的賦形劑。這些"未配制的"片劑在20分鐘后顯示出大約62%的有希望的藥物釋放， 這當(dāng)然可以通過添加標(biāo)準(zhǔn)壓片賦形劑而得到提高。
[0082] 本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明組合物的方法。
[0083] 在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的固體藥物組合物的方法，其包括下列 步驟：
[0084] a)將難溶性活性物質(zhì)溶解于輔助材料或輔助材料的混合物中；
[0085] b)任選地向在a)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料；
[0086] c)將在a)或b)中獲得的溶液與水混合以形成納米級(jí)膠束；
[0087] d)將基質(zhì)形成材料（matrix forming material)溶解于在c)中獲得的混合物中； 和
[0088] e)使在d)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在 所述基質(zhì)形成材料中。
[0089] 在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的固體藥物組合物的方法，其包 括下列步驟：
[0090] a)將難溶性活性物質(zhì)溶解于輔助材料或輔助材料的混合物中；
[0091] b)任選地向在a)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料；
[0092] c)將基質(zhì)形成材料溶解于水中；
[0093] d)將在a)或b)中獲得的溶液與在c)中獲得的溶液混合以形成納米級(jí)膠束；和
[0094] e)使在d)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在 所述基質(zhì)形成材料中。
[0095] 在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的固體藥物組合物的方法，其包 括下列步驟：
[0096] a)將難溶性活性物質(zhì)溶解于輔助材料或輔助材料的混合物中；
[0097] b)將在a)中獲得的溶液溶解于水中以形成納米級(jí)膠束；
[0098] c)任選地向在b)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料；
[0099] d)將基質(zhì)形成材料溶解于在b)或c)中獲得的溶液中；和
[0100] e)使在d)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在 所述基質(zhì)形成材料中。
[0101] 在另一方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的固體藥物組合物的方法，其包括下列步 驟：
[0102] a)將輔助材料或輔助材料的混合物溶解于水中以形成納米級(jí)膠束；
[0103] b)將難溶性活性物質(zhì)溶解于在a)中獲得的溶液中，其中所獲得的溶液包含含有 所述難溶性活性物質(zhì)的膠束；
[0104] c)任選地向在b)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料；
[0105] d)將基質(zhì)形成材料溶解于在b)或c)中獲得的溶液中；和
[0106] e)使在d)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在 所述基質(zhì)形成材料中。
[0107] 在另外一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的固體藥物組合物的方法，其包括下 列步驟：
[0108] a)將輔助材料或輔助材料的混合物溶解于水中；
[0109] b)將難溶性活性物質(zhì)溶解于在a)中獲得的溶液中；
[0110] c)向在b)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料，從而形成包含含有 所述難溶性活性物質(zhì)的膠束的溶液；
[0111] d)將基質(zhì)形成材料溶解于在c)中獲得的包含含有所述難溶性活性物質(zhì)的膠束的 溶液中；和
[0112] e)使在d)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在 所述基質(zhì)形成材料中。
[0113] 當(dāng)應(yīng)用上述方法時(shí)，可以在步驟a)、步驟b)、步驟c)或步驟d)中形成膠束。例如， 當(dāng)在步驟a)中所使用的輔助材料或輔助材料的混合物含有表面活性劑并且在步驟a)中使 表面活性劑與水接觸時(shí)，可以在步驟a)中形成膠束。在那種情況下，所述膠束仍未包含難 溶性活性物質(zhì)，和難溶性活性物質(zhì)是在步驟b)中被包括入膠束中的。備選地，當(dāng)在步驟b) 中使表面活性劑與水接觸時(shí)，可以在步驟b)中形成膠束。作為第三種備選方案，當(dāng)在步驟 a)或b)中仍未形成膠束時(shí)，在步驟c)中形成膠束。在這種情況下，在步驟c)中首次添加 表面活性劑和/或在步驟c)中使表面活性劑與水接觸。作為第四種備選方案，當(dāng)在步驟d) 中首次使表面活性劑與水接觸時(shí)，在步驟d)中形成膠束。
[0114] 在另外一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備如上所述的固體藥物組合物的方法，其包括下 列步驟：
[0115] A)合并難溶性活性物質(zhì)、輔助材料或輔助材料的混合物、任選地一種或多種另外 的輔助材料、基質(zhì)形成材料和水，以形成納米級(jí)膠束；和
[0116] B)使在A)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在 所述基質(zhì)形成材料中。
[0117] 上述干燥步驟可以通過冷凍干燥、噴霧干燥或冷凍噴霧干燥來進(jìn)行。最優(yōu)選的干 燥方法是噴霧干燥。
[0118] 通過應(yīng)用上述方法之一形成的粉末是自由流動(dòng)的，并且當(dāng)加熱超過主要輔助材料 的熔化溫度時(shí)保持穩(wěn)定和自由流動(dòng)，甚至當(dāng)基質(zhì)形成材料的量非常低時(shí)，例如低于50%、甚 至低于30%、甚至低于20%或甚至低于10%。在該粉末中，膠束保持如在最初的膠束水溶 液中一樣存在，但它們現(xiàn)在包埋在固體基質(zhì)中，從而被穩(wěn)定化。溶解于水中后再次形成最初 的膠束水溶液（參見圖1)。
[0119] 干燥后的產(chǎn)物可以進(jìn)一步加工成粒劑、壓制片劑、舌下含片或頰含片，或者干燥組 合物可以以粉末的形式或顆粒的形式借助于常規(guī)方法和裝置填充到膠囊或囊劑內(nèi)。
[0120] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是可以獲得難溶性活性化合物的耐熱型固體組合物，其具有非常高 的生物利用率。進(jìn)行包含難溶性化合物（化合物1(SLV330))的制劑的生物利用率研究（在 雄性比格獵犬中）。發(fā)現(xiàn)，與包含微粉化的（micronized)活性化合物的組合物的相對(duì)生物 利用率相比較，根據(jù)本發(fā)明的組合物在雄性比格獵犬中的相對(duì)生物利用率是大約6倍（參 見下面的圖2)。
[0121] 盡管本發(fā)明基于可以在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中使用的活性物質(zhì)而發(fā)展出來，但該原理可以在 其中納米級(jí)顆粒具有優(yōu)勢(shì)的其他【技術(shù)領(lǐng)域】中使用，因此本發(fā)明的用途不限于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
[0122] 下列實(shí)施例只希望更詳細(xì)地進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，因此此處所提供的這些實(shí)施 例不視為以任何方式限制了本發(fā)明的范圍。

【具體實(shí)施方式】
[0123] 實(shí)施例1.材料和方法。
[0124] 材料：聚乙二醇（例如PEG 400和PEG 4000)、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯（例 如Polysorbat 80? )、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯（例如S〇lut〇l? HS 15)、無水檸檬 酸、甘露醇、羧丙基甲基纖維素（例如HPMC E5? )、d-a-生育酚聚乙二醇1〇〇〇(維生素 E TPGS)、十二烷基硫酸鈉（SDS)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP-CL)、硬脂醇富馬酸鈉（例如Pruv? )、微晶纖維素（MCC)和粒狀火成二氧化硅（例如Aeropearl 300? )從商業(yè)來源獲得。
[0125] 化合物1 :(4S)-3-(4-氯苯基）-4,5-二氫-N-甲基-4-苯基-Ν'-(1-哌啶基-磺 ?；?1Η-吡唑-1-甲脒如W0 03/026648中所述進(jìn)行制備。
[0126] 化合物2:(45)-3-(4-氯苯基）4-[(4-氯苯基）磺?；鵠-4,5-二氫4'-甲 基-4-苯基-1Η-吡唑-1-甲脒如W0 02/076949中所述進(jìn)行制備。
[0127] 化合物3 :(4S)-3-(4-氯苯基）-4,5-二氫-Ν-甲基-4-苯基-Ν'-[[4-(三氟甲 基）苯基]磺?；鵠-1Η-吡唑-1-甲脒如W0 02/076949中所述進(jìn)行制備。
[0128] 方法
[0129] 血漿樣品根據(jù)下列操作過程進(jìn)行分析。將內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)（20yL，250ng/mL)加入解凍 的血漿樣品（20 μ L)中。然后使用甲醇（210 μ L)對(duì)樣品實(shí)施蛋白質(zhì)沉淀。將樣品混合，離心 (5分鐘，3400rpm，室溫），并將50 μ L所得到的上清液轉(zhuǎn)移到96孔平板中。將甲酸（0. 2%， 150 μ L)加入每個(gè)孔中。將提取物混合并離心（5分鐘，3400rpm，標(biāo)定的4°C )，隨后提交用 于在與 Applied Biosystems API 4000 連接的 Waters Acquity UPLC 上進(jìn)行 LC-MS/MS 分 析。質(zhì)譜儀操作模式是 Turbo IonSpray+，分析柱是 Waters Acquity BEH phenyl 1.7um， 100mmx2. 1mm(id)。校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)和QC樣品中的化合物1的濃度采用二次回歸，用濃度的倒數(shù) (1/x)作為加權(quán)來進(jìn)行確定。使用 Applied Biosystems/MDS Sciex Analyst? 軟件 1.4.1 來收集和加工數(shù)據(jù)。
[0130] 實(shí)施例2.化合物1制劑（FD PEG 400)的制備。
[0131] 在玻璃注射瓶中稱重50mg難溶性藥物化合物1。然后向這個(gè)瓶中加入包含 66.34% (w/w)PEG 400U6. 58% (w/w)Polysorbat 80U6. 58% (w/w) Solutol? HS 15 和0. 5%無水檸檬酸（w/w)的950mg表面活性劑-助溶劑混合物。藥物完全溶解后，向瓶 中加入4ml甘露醇水溶液（10% w/w)，并使內(nèi)含物充分混合。在接下來的5秒鐘內(nèi)，將瓶放 入液氮浴中以快速冷凍混合物。最后，冷凍的混合物在實(shí)驗(yàn)室冷凍干燥器（Christ Alpha 2_4，Salm and Kipp，The Netherlands)中于 _80°C和 0.050mbar 下凍干 48 小時(shí)。獲得松 散的塊狀物。
[0132] 實(shí)施例3.化合物1制劑（FD PEG 4000)的制備。
[0133] 在玻璃注射瓶中稱重50mg難溶性藥物（化合物1)。然后向這個(gè)瓶中加入包含 66.34% (w/w)PEG 4000U6. 58% (w/w)Polysorbat80U6. 58% (w/w) S〇lut〇l? HS 15 和0.5%無水檸檬酸（w/w)的950mg表面活性劑-助溶劑混合物。將該混合物貯存于80°C 的烘箱中直至藥物完全溶解。然后向瓶中加入4ml加熱的（80°C )甘露醇水溶液（10% w/ w)，并使內(nèi)含物充分混合直至任何固體內(nèi)含物溶解。在接下來的5秒鐘內(nèi)，將瓶放入液氮浴 中以快速冷凍混合物。最后，冷凍的混合物在實(shí)驗(yàn)室冷凍干燥器（Christ Alpha 2-4, Salm and Kipp，The Netherlands)中于_80°C和0.050mbar下凍干48小時(shí)。獲得可以用刮伊容 易地研成粉末的塊狀物。
[0134] 實(shí)施例4.化合物1制劑（SD PEG 4000)的制備。
[0135] 在玻璃燒瓶中稱重13. 7g難溶性藥物（化合物1)。然后向這個(gè)燒瓶中加入包 含 66.34% (w/w)PEG 400CK16.581% (w/wOPolysorbatSCKlG.SS% (w/w) Sollltol? HS 15和0.5%無水檸檬酸（w/w)的260g表面活性劑-助溶劑混合物。將該混合物貯存于 80°C的烘箱中直至藥物完全溶解。將lg這種熔化的溶液與250ml羥丙基甲基纖維素水溶 液（HPMC Grad Ε5,0· 016% w/w)混合。然后，使用 Mini Spray Dryer Biichi 191 (Biichi， Switzerland)來噴霧干燥所得到的溶液。氣流為6001/小時(shí)，進(jìn)口溫度為150°C，抽吸器設(shè) 定成80%，給料流速為約5. 5g/分鐘，和在這些條件下的出口溫度為約90°C。獲得可自由 流動(dòng)的粉末。
[0136] 實(shí)施例5.化合物1制劑（SD TPGS)的制備。
[0137] 在燒瓶中稱重l.Og難溶性藥物（化合物1)。然后向這個(gè)燒瓶中加入包含0.5% (w/w)無水檸檬酸的20.0g加熱的（80°C)維生素 E TPGS。將該混合物貯存于80°C的烘箱 中直至藥物完全溶解。將lg這種熔化的溶液與25ml羥丙基甲基纖維素水溶液（HPMC Grad Ε5,0· 16% w/w)混合。然后，使用 Mini Spray Dryer Biichi 191(Biichi，Switzerland)來 噴霧干燥所得到的溶液。氣流為600 1/小時(shí)，進(jìn)口溫度為150°C，抽吸器設(shè)定成80%，給料 流速為約5. 5g/分鐘，在這些條件下的出口溫度為約90°C。獲得可自由流動(dòng)的粉末。這個(gè) 實(shí)施例顯示，本發(fā)明不限于表面活性劑-助溶劑混合物。一旦在溶解的藥學(xué)上可接受載體 存在下獲得了難溶性化合物的膠束水溶液，就將所得到的膠束溶液根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行加工。
[0138] 實(shí)施例6.化合物1制劑的顆粒尺寸（SD PEG 4000之前和之后）。
[0139] 使用配備有 Coulter Aqueous Liquid Module 的激光衍射儀 Coulter LS 13 320 (Beckman Coulter，F(xiàn)ullerton，CA，USA)在進(jìn)行噴霧干燥之前和之后測(cè)定藥物膠束的顆 粒尺寸。對(duì)于流體將真實(shí)折射率設(shè)定為1.33(水）。對(duì)于樣品，將真實(shí)折射率設(shè)定為1.46， 和將虛折射率設(shè)定為0. 01。在玻璃注射瓶中稱重50mg難溶性藥物（化合物1)。然后向 這個(gè)瓶中加入包含 66.67% (w/w)PEG 4000、16.67% (w/w)Polysorbat 80 和 16.67% (w/ w) S〇lut〇l? HS 15的950mg加熱的（80°C)表面活性劑-助溶劑混合物。將該混合物 貯存于80°C的烘箱中直至藥物完全溶解。將lg這種熔化的溶液與250ml羥丙基甲基纖維 素水溶液（HPMC Grad E5,0.016% w/w)混合。所得到的膠束溶液的顆粒尺寸通過激光衍 射測(cè)定為體積加權(quán)直徑d 95%，其為345nm。將1. 4g根據(jù)實(shí)施例3產(chǎn)生的含有藥物的粉末 (包含50mg化合物1)溶解于250ml水中。所得到的膠束溶液的顆粒尺寸通過激光衍射測(cè) 定為體積加權(quán)直徑d 95%，其為254nm。
[0140] 實(shí)施例7.化合物1的FD粉末的壓片。
[0141] 通過使用實(shí)驗(yàn)性水壓機(jī)和施加100巴的壓緊壓強(qiáng)40秒，將由實(shí)施例3得到的粉末 壓制成直徑12. 5mm的兩面片劑。
[0142] 實(shí)施例8.化合物1的SD粉末的壓片。
[0143] 將325mg根據(jù)實(shí)施例4產(chǎn)生的粉末與325mg粒狀親水火成二氧化硅 (AEROPERL? 300/30，Degussa AG，Germany)和 125mg聚乙烯批咯燒酮（K〇llid〇n? CL，BASF，Germany)混合。然后，通過使用實(shí)驗(yàn)性水壓機(jī)和施加40巴的壓緊壓強(qiáng)2秒，將所 述混合物壓制成直徑12. 5mm的兩面片劑。
[0144] 實(shí)施例9.化合物1的PEG 400膠囊（FD)的釋放特性譜。
[0145] 將根據(jù)實(shí)施例2產(chǎn)生的粉末填充到硬明膠膠囊內(nèi)。一個(gè)膠囊中的藥物含量為 25mg。根據(jù)USP II進(jìn)行溶解測(cè)試。于37. 5°C，容器裝滿900mL包含0. 5%w/v十二烷基硫 酸鈉的0. 1M HC1。攪拌槳速度在第一個(gè)90分鐘期間設(shè)定為50rpm，這之后在另外30分鐘 內(nèi)攪拌槳速度增加到150rpm。通過0. 22μπι過濾器過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120 分鐘后獲取的10mL樣品。所有實(shí)驗(yàn)一式三份地進(jìn)行，并將這3次實(shí)驗(yàn)的平均值土協(xié)方差 作為時(shí)間函數(shù)進(jìn)行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測(cè)定。20分鐘后大約95%的藥物被 釋放。
[0146] 實(shí)施例10.化合物1的PEG 4000膠囊（FD)的釋放特性譜。
[0147] 將由實(shí)施例3得到的粉末填充到硬明膠膠囊內(nèi)。一個(gè)膠囊中的藥物含量為25mg。 根據(jù)USP II進(jìn)行溶解測(cè)試。于37. 5°C，容器裝滿900mL包含0. 5% w/v十二烷基硫酸鈉的 0. 1M HC1。攪拌槳速度在第一個(gè)90分鐘期間設(shè)定為50rpm，這之后在另外30分鐘內(nèi)攪拌槳 速度增加到150rpm。通過0. 22μπι過濾器過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120分鐘后獲 取的10mL樣品。所有實(shí)驗(yàn)一式三份地進(jìn)行，并將這3次實(shí)驗(yàn)的平均值土協(xié)方差作為時(shí)間 函數(shù)進(jìn)行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測(cè)定。20分鐘后大約85%的藥物被釋放。
[0148] 實(shí)施例11.化合物1的PEG 4000膠囊（SD)的釋放特性譜。
[0149] 將650mg根據(jù)實(shí)施例4產(chǎn)生的粉末填充到硬明膠膠囊內(nèi)。一個(gè)膠囊中的藥物含量 為25mg。根據(jù)USP II進(jìn)行溶解測(cè)試。于37. 5°C，容器裝滿900mL包含0. 5% w/v十二烷基 硫酸鈉的〇. 1M HC1。攪拌槳速度在第一個(gè)90分鐘期間設(shè)定為50rpm，這之后在另外30分 鐘內(nèi)攪拌槳速度增加到150rpm。通過0. 22 μ m過濾器過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和 120分鐘后獲取的10mL樣品。所有實(shí)驗(yàn)一式三份地進(jìn)行，并將這3次實(shí)驗(yàn)的平均值土協(xié)方 差作為時(shí)間函數(shù)進(jìn)行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測(cè)定。20分鐘后大約85%的藥物 被釋放。
[0150] 實(shí)施例12.化合物1的PEG 4000片劑（SD)的釋放特性譜。
[0151] 對(duì)從根據(jù)實(shí)施例8生產(chǎn)的片劑中的藥物釋放進(jìn)行測(cè)試。每個(gè)片劑的藥物含量為 25mg。根據(jù)USP II進(jìn)行溶解測(cè)試。于37. 5°C，容器裝滿900mL包含0. 5%w/v十二烷基硫 酸鈉的0. 1M HC1。攪拌槳速度在第一個(gè)90分鐘期間設(shè)定為50rpm，這之后在另外30分鐘 內(nèi)攪拌槳速度增加到150rpm。通過0. 22μπι過濾器過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120 分鐘后獲取的lOmL樣品。所有實(shí)驗(yàn)一式三份地進(jìn)行，并將這3次實(shí)驗(yàn)的平均值土協(xié)方差 作為時(shí)間函數(shù)進(jìn)行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測(cè)定。20分鐘后大約82%的藥物被 釋放。
[0152] 實(shí)施例13.沒有進(jìn)行噴霧干燥的化合物1的PEG 4000片劑。
[0153] 在本實(shí)施例中，制備了比較制劑，以便比較根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的制劑的釋放特性譜 與標(biāo)準(zhǔn)方法（例如熔體擠出）的那些，生產(chǎn)了其他制劑。因此，在玻璃注射瓶中稱重150mg 難溶性藥物（化合物1)。然后向這個(gè)瓶中加入包含66.67% (w/w)PEG 4000、16.67% (w/ w)Polysorbat 80 和 16.67% (w/w) S〇lut〇l? HS 15 的 2850mg 加熱的（80°C )表面活 性劑-助溶劑混合物。將該混合物貯存于80°C的烘箱中直至藥物完全溶解。將所得到的溶 液倒在玻璃板上并冷卻至25°C以進(jìn)行凝固。然后用刮鏟將固體團(tuán)塊壓碎成直徑約2mm - 5mm的不規(guī)則顆粒。通過使用實(shí)驗(yàn)性水壓機(jī)和施加40巴的壓緊壓強(qiáng)2秒，壓制出3片直 徑12.5臟的兩面片劑，其由3251^壓碎的固體團(tuán)塊（包含12.51^藥物）、32511^粒狀親水 火成二氧化娃（AER0PERL? 300/30, Degussa AG, Germany)和 125mg 聚乙烯批咯燒酮 (K〇l 1 id〇H? CL, BASF, Germany)組成。
[0154] 實(shí)施例14.沒有進(jìn)行噴霧干燥的PEG 4000化合物1片劑的溶解。
[0155] 對(duì)從根據(jù)實(shí)施例13生產(chǎn)的片劑中的藥物釋放進(jìn)行測(cè)試。每個(gè)片劑的藥物含量為 12. 5mg。根據(jù)USP II進(jìn)行溶解測(cè)試。于37. 5°C，容器裝滿900mL包含0. 5%w/v十二烷基 硫酸鈉的〇. 1M HC1。攪拌槳速度在第一個(gè)90分鐘期間設(shè)定為50rpm，這之后在另外30分 鐘內(nèi)攪拌槳速度增加到150rpm。通過0. 22μπι過濾器過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和 120分鐘后獲取的10mL樣品。所有實(shí)驗(yàn)一式三份地進(jìn)行，并將這3次實(shí)驗(yàn)的平均值土協(xié)方 差作為時(shí)間函數(shù)進(jìn)行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測(cè)定。20分鐘后大約60%的藥物 被釋放。
[0156] 實(shí)施例15.基于PEG 4000的化合物1的液體填充膠囊。
[0157] 在本實(shí)施例中，制備了比較制劑，以便比較根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的制劑的釋放特性譜 與標(biāo)準(zhǔn)方法（例如液體填充膠囊）的那些，生產(chǎn)了其他樣品。因此，在玻璃注射瓶中稱重 150mg難溶性藥物（化合物1)。然后向這個(gè)瓶中加入包含66. 67 % (w/w) PEG 4000、16. 67 % (w/w)Polysorbat 80 和 16.67% (w/w) S〇lut〇l? HS 15 的 2850mg 加熱的（80°C)表面 活性劑-助溶劑混合物。將該混合物貯存于80°C的烘箱中直至藥物完全溶解。將所得到的 溶液填充到硬明膠膠囊（Licaps尺寸0，Capsugel，Belgium)中并冷卻至25?以進(jìn)行凝固。 每個(gè)膠囊裝入500mg熔化的團(tuán)塊（包含25mg化合物1)。
[0158] 實(shí)施例16.基于PEG 4000的化合物1的液體填充膠囊的溶解。
[0159] 對(duì)從根據(jù)實(shí)施例15生產(chǎn)的膠囊中的藥物釋放進(jìn)行測(cè)試。每個(gè)片劑的藥物含量為 25mg。根據(jù)USP II進(jìn)行溶解測(cè)試。于37. 5°C，容器裝滿900mL包含0. 5% w/v十二烷基硫 酸鈉的0. 1M HC1。攪拌槳速度在第一個(gè)90分鐘期間設(shè)定為50rpm，這之后在另外30分鐘 內(nèi)攪拌槳速度增加到150rpm。通過0. 22μπι過濾器過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和120 分鐘后獲取的10mL樣品。所有實(shí)驗(yàn)一式三份地進(jìn)行，并將這3次實(shí)驗(yàn)的平均值土協(xié)方差 作為時(shí)間函數(shù)進(jìn)行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測(cè)定。20分鐘后大約52%的藥物被 釋放。
[0160] 實(shí)施例17.化合物2制劑（SD)的制備。
[0161] 在玻璃燒瓶中稱重250mg難溶性藥物化合物2。然后向這個(gè)燒瓶中加入包含 66.34% (w/w)PEG 4000、16.58% (w/w)Polysorbat 80、16.58% (w/w)維生素 E TPGS 和 0.5%無水檸檬酸（w/w)的9. 75g表面活性劑-助溶劑混合物。將該混合物貯存于80°C 的烘箱中直至藥物完全溶解。將lg這種熔化的溶液與l〇〇ml羥丙基甲基纖維素水溶液 (HPMC Grad Ε5,0· 016% w/w)混合。然后，使用 Mini Spray Dryer Biichi 191(Biichi, Switzerland)來噴霧干燥所得到的溶液。氣流為6001/小時(shí)，進(jìn)口溫度為150°C，抽吸器設(shè) 定成80%，給料流速為約5. 5g/分鐘，在這些條件下的出口溫度為約90°C。重復(fù)這個(gè)過程 直至全部的藥物-表面活性劑-助溶劑混合物被加工。獲得可自由流動(dòng)的粉末。
[0162] 實(shí)施例18.化合物2的SD粉末的壓片。
[0163] 將650mg根據(jù)實(shí)施例17產(chǎn)生的粉末與450mg粒狀親水火成二氧化硅 (AEROPERL? 300/30，Degussa AG，Germany)和 200mg 聚乙烯卩比咯:院酮（K〇llid〇n? CL，BASF，Germany)混合。然后，通過使用實(shí)驗(yàn)性水壓機(jī)和施加40巴的壓緊壓強(qiáng)2秒，將所 述混合物壓制成直徑12. 5mm的兩面片劑。
[0164] 實(shí)施例19.化合物2的PEG 4000膠囊（SD)的釋放特性譜。
[0165] 對(duì)從根據(jù)實(shí)施例18生產(chǎn)的片劑中的藥物釋放進(jìn)行測(cè)試。每個(gè)片劑的藥物含量為 12. 5mg。根據(jù)USP II進(jìn)行溶解測(cè)試。于37. 5°C，容器裝滿900mL包含0. 5%w/v十二烷基 硫酸鈉的〇. 1M HC1。攪拌槳速度在第一個(gè)90分鐘期間設(shè)定為50rpm，這之后在另外30分 鐘內(nèi)攪拌槳速度增加到150rpm。通過0. 22μπι過濾器過濾在0、5、10、20、30、45、60、90和 120分鐘后獲取的10mL樣品。所有實(shí)驗(yàn)一式三份地進(jìn)行，并將這3次實(shí)驗(yàn)的平均值土協(xié)方 差作為時(shí)間函數(shù)進(jìn)行繪圖。樣品中的藥物含量使用HPLC測(cè)定。20分鐘后大約92%的藥物 被釋放。
[0166] 實(shí)施例20.化合物3制劑（SD TPGS)的制備。
[0167] 在燒瓶中稱重0.2g難溶性藥物（化合物3)。然后向這個(gè)燒瓶中加入包含0.5% (w/w)無水檸檬酸的1. 8g加熱的（80°C )維生素 E TPGS。將該混合物貯存于80°C的烘箱中 直至藥物完全溶解。將2g這種熔化的溶液與100ml羥丙基甲基纖維素水溶液（HPMC Grad Ε5,0· 6% w/w)混合。然后，使用 Mini Spray Dryer Biichi 191 (Biichi，Switzerland)來噴 霧干燥所得到的溶液。氣流為6001/小時(shí)，進(jìn)口溫度為120°C，抽吸器設(shè)定成80%，給料流 速為約5. 5g/分鐘，在這些條件下的出口溫度為約80°C。獲得可自由流動(dòng)的粉末。這個(gè)實(shí) 施例顯示，本發(fā)明不限于表面活性劑-助溶劑混合物。一旦在溶解的藥學(xué)上可接受的水溶 性載體存在下獲得了難溶性化合物的膠束水溶液，就將所得到的膠束溶液根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行 加工。
[0168] 實(shí)施例21.化合物1制劑（SD TPGS)的擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)。
[0169] 在燒瓶中稱重100. 0g難溶性藥物（化合物1)。然后向這個(gè)燒瓶中加入包含0. 5% (w/w)無水檸檬酸的1900. 0g加熱的（80°C )維生素 E TPGS。將該混合物貯存于80°C的烘箱 中并攪拌直至藥物完全溶解。將2kg這種熔化的溶液（2000. 0g)與18. 0L羥丙基甲基纖維 素水溶液（HPMC Grad E5,3. 33% w/w)混合。然后使用噴霧干燥機(jī)Niro Atomizer Mobile Minor (Niro Inc.)來噴霧干燥所得到的膠束溶液。進(jìn)口溫度為250°C，給料流速為約50g/ 分鐘，在這些條件下的出口溫度為約80°C。獲得可自由流動(dòng)的粉末。這個(gè)實(shí)施例顯示，擴(kuò)大 至更大設(shè)備也是可以的，并且所得到的粉末具有與以小型實(shí)驗(yàn)室規(guī)模生產(chǎn)的粉末相同的性 質(zhì)。
[0170] 實(shí)施例22.測(cè)量實(shí)施例21 (SD TPGS)中獲得的粉末的溫度穩(wěn)定性。
[0171] 將實(shí)施例21的產(chǎn)物（大規(guī)模生產(chǎn)化合物1SD TPGS)置于80°C的烘箱中，并于80°C 維持4周。沒有觀察到關(guān)于粉末形態(tài)的重大變化。即使在80°C貯存4周后仍保持可自由流 動(dòng)的粉末。相反地，具有相同組成的物理混合物在相同烘箱中于80°C貯存1小時(shí)后就已經(jīng) 完全熔化了。
[0172] 實(shí)施例23.化合物1的4種不同制劑在雄性比格獵犬中的比較生物利用率數(shù)據(jù)。
[0173] 進(jìn)行采用交叉設(shè)計(jì)的比較生物利用率研究，以相對(duì)于其他制劑類型測(cè)試根據(jù)本發(fā) 明的包含經(jīng)包埋的膠束的最終劑型的生物利用率。給4只雄性比格獵犬施用配制在如下面 表1中所示組成的幾種劑型中的50mg化合物1。
[0174] 表1.所研究的制劑的組成
[0175]

【權(quán)利要求】
1. 包含納米級(jí)膠束的耐熱型固體組合物，其中所述膠束包含溶解于輔助材料中的難溶 性化學(xué)物質(zhì)，并且其中所述膠束包埋在水溶性載體中。
2. 包含納米級(jí)膠束的耐熱型固體藥物組合物，其中所述膠束包含溶解于輔助材料中的 難溶性活性物質(zhì)，并且其中所述膠束包埋在水溶性的藥學(xué)上可接受的載體的基質(zhì)中。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述膠束具有小于約lOOOnm的有效平均顆粒尺 寸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述膠束具有小于約500nm的有效平均顆粒尺寸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 4的組合物，其中所述輔助材料包含至少10% w/w的表面活性劑， 以及任選地一種或多種助溶劑和/或一種或多種輔助表面活性劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 5的組合物，其中所述輔助材料選自聚氧乙烯硬脂酸酯（例如 Solutol? )、聚氣乙烯山梨聚糖脂肪酸酯（例如Tween? )、聚氧乙烯蓖麻油衍生物 (例如Chremophor? )、維生素 e tpgs、非離子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物（例 如？〇1〇又壓11161?)、水溶性長鏈有機(jī)磷酸酯（例如友1：1&1：0116?)、菊粉月桂基氨基甲 酸酯（例如 Inutec SP1? )。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6的組合物，其中所述助溶劑選自亞烷基二醇例如PEG、丙二醇； 多元醇例如甘露醇、山梨糖醇和木糖醇；聚氧乙烯；線性多元醇例如乙二醇、1，6-己二醇、 新戊二醇和甲氧基聚乙二醇；及其混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述助溶劑是分子量等于或小于800道爾頓的聚乙 二醇（PEG)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中所述助溶劑選自PEG 200、PEG400和PEG 800。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述助溶劑是分子量為950 - 20, 000道爾頓的聚 乙二醇（PEG)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所述助溶劑選自PEG 2000、PEG 3350、PEG 4000 和 PEG 8000。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2 - 11的組合物，其中所述水溶性藥學(xué)上可接受的載體選自： 一烷基纖維素，例如甲基纖維素； 一羥烷基纖維素，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素； 一羥烷基烷基纖維素，例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素； 一羧烷基纖維素，例如羧甲基纖維素； 一羧烷基纖維素的堿金屬鹽，例如羧甲基纖維素鈉； 一羧烷基烷基纖維素，例如羧甲基乙基纖維素； 一羧烷基纖維素酯； 一淀粉； 一果膠，例如羧甲基支鏈淀粉鈉； 一殼多糖衍生物，例如殼聚糖； 一多糖，例如藻酸、其堿金屬和銨鹽； 一角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠； 一聚丙烯酸及其鹽； 一聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物； 一聚乙烯醇； 一聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物； 一聚環(huán)氧烷，例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷，以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 12的組合物，其中所述組合物的形式為粉劑、粒劑、壓制片劑、舌 下含片、頰含片、填充膠囊或填充囊劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 13的組合物，其中所述難溶性活性物質(zhì)選自大麻素激動(dòng)劑、大麻 素逆激動(dòng)劑和大麻素拮抗劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述難溶性活性物質(zhì)是（4S)-3-(4-氯苯 基）-4, 5-二氫-N-甲基-4-苯基-Ν' -(1-哌啶基-磺?；?1Η-吡唑-1-甲脒。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述難溶性活性物質(zhì)是（4S)-3-(4-氯苯 基）-N_[ (4-氯苯基）磺酰基]-4, 5-二氫-Ν' -甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述難溶性活性物質(zhì)是（4S)-3-(4-氯苯 基）-4,5-二氫-N-甲基-4-苯基-N'-[[4-(三氟甲基）-苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-甲 脒。
18. 制備根據(jù)權(quán)利要求2 - 17的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟： a) 將難溶性活性物質(zhì)溶解于輔助材料或輔助材料的混合物中； b) 任選地向在a)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料； c) 將在a)或b)中獲得的溶液與水混合以形成納米級(jí)膠束； d) 將基質(zhì)形成材料溶解于在c)中獲得的混合物中；和 e) 使在d)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在所述 基質(zhì)形成材料中。
19. 制備根據(jù)權(quán)利要求2 - 17的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟： a) 將難溶性活性物質(zhì)溶解于輔助材料或輔助材料的混合物中； b) 任選地向在a)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料； c) 將基質(zhì)形成材料溶解于水中； d) 將在a)或b)中獲得的溶液與在c)中獲得的溶液混合以形成納米級(jí)膠束；和 e) 使在d)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在所述 基質(zhì)形成材料中。
20. 制備根據(jù)權(quán)利要求2 - 17的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟： a) 將難溶性活性物質(zhì)溶解于輔助材料或輔助材料的混合物中； b) 將在a)中獲得的溶液溶解于水中以形成納米級(jí)膠束； c) 任選地向在b)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料； d) 將基質(zhì)形成材料溶解于在b)或c)中獲得的溶液中；和 e) 使在d)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在所述 基質(zhì)形成材料中。
21. 制備根據(jù)權(quán)利要求2 - 17的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟： a)將輔助材料或輔助材料的混合物溶解于水中以形成納米級(jí)膠束； b) 將難溶性活性物質(zhì)溶解于在a)中獲得的溶液中，其中所獲得的溶液包含含有所述 難溶性活性物質(zhì)的膠束； c) 任選地向在b)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料； d) 將基質(zhì)形成材料溶解于在b)或c)中獲得的溶液中；和 e) 使在d)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在所述 基質(zhì)形成材料中。
22. 制備根據(jù)權(quán)利要求2 - 17的固體藥物組合物的方法，其包括下列步驟： a) 將輔助材料或輔助材料的混合物溶解于水中； b) 將難溶性活性物質(zhì)溶解于在a)中獲得的溶液中； c) 向在b)中獲得的溶液中加入一種或多種另外的輔助材料，從而形成包含含有所述 難溶性活性物質(zhì)的膠束的溶液； d) 將基質(zhì)形成材料溶解于在c)中獲得的包含含有所述難溶性活性物質(zhì)的膠束的溶液 中；和 e) 使在d)中獲得的混合物干燥，從而獲得固體藥物組合物，其中所述膠束包埋在所述 基質(zhì)形成材料中。
23. 根據(jù)權(quán)利要求18 - 22的方法，其中所述干燥步驟通過冷凍干燥、噴霧干燥、冷凍噴 霧干燥、真空干燥或其組合來進(jìn)行。
24. 根據(jù)權(quán)利要求18 - 23的方法，其進(jìn)一步包括將所述固體藥物組合物加工成粒劑、 壓制片劑、舌下含片或頰含片。
25. 根據(jù)權(quán)利要求18 - 23的方法，其進(jìn)一步包括將所述固體藥物組合物填充入膠囊或 囊劑中。
【文檔編號(hào)】A61K9/48GK104188926SQ201410439157
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2007年10月19日 優(yōu)先權(quán)日:2006年10月20日
【發(fā)明者】J·P·莫斯科維澤 申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司