(6s)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽的穩(wěn)定藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定藥物組合物，包含(6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽結(jié)晶和/或藥學上可接受的還原性物質(zhì)，以及藥學上可接受的輔料；其中所述還原性物質(zhì)能夠保護(6S)-5-甲基-四氫葉酸及其鹽不被氧化，選自維生素C及其鹽、異維生素C及其鹽，巰基乙醇、半胱氨酸、巰乙基磺酸、二硫蘇糖醇、還原型谷胱甘肽、硫辛酸。本發(fā)明的穩(wěn)定藥物組合物在加工貯存時的良好穩(wěn)定性，規(guī)避由于降解造成的用藥風險，同時確保所述組合物中(6S)-5-甲基-四氫葉酸的快速而可靠的釋放。
【專利說明】(6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽的穩(wěn)定藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及C型（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽的穩(wěn) 定藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] ^S)-5-甲基-四氫葉酸是葉酸的天然活性形式，它在體內(nèi)可以不經(jīng)過任何代謝 而直接跨越血腦屏障。更重要的是，服用（6S)-5-甲基-四氫葉酸可以避免單純服用葉酸 造成的維生素 B12缺乏掩蔽而產(chǎn)生的重大風險。
[0003] 眾所周知，5-甲基四氫葉酸類產(chǎn)品非常不穩(wěn)定，極易降解，特別是對氧和水分高度 敏感（A. L. Fitzhugh, Pteridines, 1993, 4 (4)，187-191)。而制劑產(chǎn)品不僅需要其制備過程 確保產(chǎn)品質(zhì)量，在貯存時同樣需要令人滿意的穩(wěn)定性。因此，從制劑角度看，將5-甲基四氫 葉酸類產(chǎn)品制成制劑或摻加到固體口服藥物包括口服避孕藥中表現(xiàn)了巨大的挑戰(zhàn)。
[0004] 專利US6441168報道了四種結(jié)晶5-甲基四氫葉酸鈣，大大提高了 5-甲基四氫葉 酸鈣的穩(wěn)定性，使之能夠被應(yīng)用于醫(yī)藥或者保健食品。結(jié)晶5-甲基四氫葉酸鈣雖然穩(wěn)定性 大為提高，但是仍然不可避免的會被氧化。對市售制劑的調(diào)查來看，相對于5-甲基四氫葉 酸鈣，其氧化雜質(zhì)至少含有〇. 4%，甚至可達1 %。
[0005] 關(guān)于5-甲基四氫葉酸的氧化降解，已經(jīng)有非常多的研宄（J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 6190 - 6199, Biochem. J. (1982)206, 373-378 和 EFSA(2004)EFSA Journal 135, 1-20。）他們的共同結(jié)論是：5-甲基四氫葉酸的初級氧化產(chǎn)物是5-甲基二氫葉酸，該 物質(zhì)對人體沒有影響。
[0006] 本發(fā)明人的另外一項研宄推翻了這個結(jié)論：5-甲基四氫葉酸的氧化產(chǎn)物首先是 JK12A，其結(jié)構(gòu)如下：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種穩(wěn)定的藥物組合物，其包含結(jié)晶（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽，和/或藥學上 可接受的還原性物質(zhì)，以及藥學上可接受的輔料；其特征在于，所述還原性物質(zhì)能夠保護 (6S)-5-甲基-四氫葉酸及其鹽不被氧化，所述還原性物質(zhì)選自維生素 C及其鹽、異維生素 C及其鹽，巰基乙醇、半胱氨酸、巰乙基磺酸、二硫蘇糖醇、還原型谷胱甘肽、硫辛酸；優(yōu)選維 生素 C，異維生素 C和他們的鹽，更優(yōu)選維生素 C和它的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，最優(yōu)選維生素 C和 異維生素 C。
2. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含結(jié)晶（6S)-5-甲 基-四氫葉酸鈣、維生素 C，雌激素，孕激素；結(jié)晶（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣優(yōu)選C晶型。
3. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物其特征在于所述雌激素選自：炔雌醇、美雌醇、奎雌 醇、雌二醇、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇和結(jié)合馬雌激素；優(yōu)選炔雌醇。
4. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述孕激素選自：左炔諾孕酮、諾孕酯、 去甲脫氫羥孕酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-0 -羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯（=依托孕烯）、 17-去乙酰基諾孕醋、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕稀醇酮、稀丙雌醇、amgestone、氯地孕酮、 環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮、地美炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾醇、醋酸 氟孕酮、gastrinone、孕二稀酮、孕三稀酮、輕甲基孕酮、輕孕酮、利奈孕酮（=炔雌稀醇）、 mecirogestone、甲輕孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮（=去甲脫氫輕孕酮）、 異炔諾酮、炔諾孕酮（包括d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮）、諾孕烯酮、甲諾酮、孕酮、奎孕醇、 (17 a ) -17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4,15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龍、曲美孕 酮、醋苯阿爾孕酮、奈甾酮、普美孕酮、17-輕孕酮醋、19-去甲-17輕孕酮、17 a -乙炔睪酮、 17 a -乙炔基-19-去甲睪酮、d-17 0 -乙酰氧基-13 0 -乙基-17 a -乙炔基甾-4-烯-3-酮 月虧或W0 00/66570中公開的化合物特別是tanaproget ;優(yōu)選屈螺酮。
5. 權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于包含含量為0. 1至10mg的C型 (6S)-5-甲基-四氫葉酸媽；優(yōu)選包含含量為0. 4至lmg的C型（6S)-5-甲基-四氫葉酸 鈣；更優(yōu)選包含含量為451 yg的C型（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣。
6. 權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于包含含量為0. 1至200mg的還原性 物質(zhì)維生素 C ;優(yōu)選含量為1至100mg的還原性物質(zhì)維生素 C ;更優(yōu)選含量為5至50mg的還 原性物質(zhì)維生素 C。
7. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于包含含量為10至50 y g的炔雌醇；優(yōu)選 含量為10至30 y g的炔雌醇；更優(yōu)選含量為20 y g的炔雌醇或含量為30 y g的炔雌醇。
8. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于包含含量為0. 5至5mg的屈螺酮；優(yōu)選 含量為2至4mg的屈螺酮；更優(yōu)選含量為3mg的屈螺酮。
9. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含： -含量為451 y g的C型（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽， _藥學可接受的輔料。
10. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含： -含量為451 y g的C型（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽， 一含量為5mg的維生素 C， _藥學可接受的輔料。
11. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含： -含量為451 y g的C型（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽， -含量為50mg的維生素 C， _藥學可接受的輔料。
12. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其包含： -含量為451 y g的C型（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽， -含量為3mg的屈螺酮， -含量為20ug/30ug的炔雌醇， -含量為5mg的維生素 C， _藥學可接受的輔料。
13. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其包含： -含量為451 y g的C型（6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽， -含量為3mg的屈螺酮， -含量為20ug/30ug的炔雌醇， -含量為50mg的維生素 C， _藥學可接受的輔料。
14. 權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定藥物組合物為固體口服劑型，其中包含片劑、膠囊劑、顆粒 劑或藥囊等，以及固體復(fù)合包裝形式，并包含權(quán)利要求1-13中任一項的藥物組合物。
15. 權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定藥物組合物，其特征在于所述輔料選自下組崩解劑、稀釋劑 (填充劑）、粘合劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、包衣材料或其組合。
16. 權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑選自下組：改性淀粉、羧 甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮或其組合。
17. 權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑選自下組：淀粉、乳糖、甘 露醇、糖粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣或其組合；和/或所述粘合劑選自下組：淀 粉漿、羥丙甲纖維素（HPMC)、羥丙纖維素（HPC)、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、 聚乙烯酸酯、聚乙二醇或其組合；和/或所述潤滑劑選自下組：硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酸 鎂、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油或其組合；和/或所述包衣材料選自下組：歐巴代、捷彩、 新菲爾等薄膜預(yù)混劑，或由增塑劑、成膜劑、固體添加劑和助劑四部分按照一定的配方、比 例和生產(chǎn)工藝預(yù)先混合均勻的包衣物料。其增塑劑選自下組：鄰苯二甲酸二乙酯（DEP)、鄰 苯二甲酸二甲酯（DMP)和鄰苯二甲酸二丁酯（DBP)鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP) 或其組合；成膜劑選自下組：聚丙烯酸樹脂、羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉 伯膠、明膠、聚乙烯酸酯、聚維酮、聚乙二醇或其組合；助劑選自二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅 或其組合。
18. 用于制備權(quán)利要求1-15中任一項組合物的方法系原輔料混合后直接壓片法和/或 (6S)-5-甲基-四氫葉酸和維生素 C在顆粒外加入并混合后壓片法。
【文檔編號】A61K31/585GK104490887SQ201410449805
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年9月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月4日
【發(fā)明者】成永之, 成志 申請人:連云港金康和信藥業(yè)有限公司