一種長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種改善了穩(wěn)定性的長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物及其制備方法。該組合物含注射用大豆油、注射用中鏈甘油三酸酯、注射用卵磷脂、注射用甘油、注射用-亞麻酸和注射用水。其制備方法包括油相制備、水相制備、初乳制備、均質(zhì)勻化、濾膜過(guò)濾、灌裝和滅菌等步驟。本發(fā)明在制備長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物過(guò)程中通過(guò)加入輔助乳化劑-亞麻酸并優(yōu)化制備工藝，增強(qiáng)了體系的乳化能力，減小了乳粒粒徑且粒徑穩(wěn)定，從而克服了乳液出現(xiàn)漂油、乳粒變大等現(xiàn)有技術(shù)缺陷；而且減少了均化次數(shù)，提高了生產(chǎn)產(chǎn)能，降低了產(chǎn)品甲氧基苯胺值，提高了組合物的穩(wěn)定性和安全性。
【專利說(shuō)明】一種長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物及其制 備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 脂肪乳是腸外營(yíng)養(yǎng)中的主要成分之一。靜脈輸注脂肪乳主要有兩方面的作用：提 供必需脂肪酸和作為機(jī)體能量來(lái)源。1961年，瑞典科學(xué)家Wretlind等成功使用大豆油、卵 磷脂和甘油等物質(zhì)首次制成脂肪乳劑，并且應(yīng)用于臨床靜脈輸注，取得滿意效果。隨后在英 國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和美國(guó)等國(guó)家相繼有同類產(chǎn)品問(wèn)世，相當(dāng)數(shù)量的臨床研究顯示脂肪乳 劑有很好的有效性和安全性。在國(guó)內(nèi)，于80年代末期開(kāi)始研制和生產(chǎn)脂肪乳劑，經(jīng)過(guò)近20 余年的臨床應(yīng)用，證實(shí)其性能與進(jìn)口產(chǎn)品相似。
[0003] 脂肪乳進(jìn)人血循環(huán)后，乳劑顆粒與血漿脂蛋白相互作用，獲得載脂蛋白C II和載 脂蛋白E ;然后在血管內(nèi)皮細(xì)胞上脂蛋白脂肪酶（LPL)的作用下發(fā)生水解，釋放出游離脂肪 酸（FFA)，其殘骸由肝臟經(jīng)低密度脂蛋白受體（LDI - R)和LDI - R相關(guān)蛋白（LRP)等途徑 清除。FFA被組織細(xì)胞攝取，參與細(xì)胞膜等結(jié)構(gòu)組成以及機(jī)體多種代謝。脂肪乳的代謝受多 種因素的調(diào)節(jié)和影響，主要包括其自身顆粒大小及其組成成分以及機(jī)體的狀態(tài)（膳食、疾 病等）。脂肪乳顆粒直徑越大，其血液清除越快。
[0004] 長(zhǎng)鏈脂肪乳（long - chain triacylglycerol, LCT)為含12?18個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈 甘油三酯，主要來(lái)源于大豆油和紅花油，以卵磷脂為乳化劑，少量甘油調(diào)節(jié)滲透壓。從1961 年Wretlind等研制成功，至今臨床已安全使用超過(guò)40年，仍為目前最常用的脂肪乳注射 液。長(zhǎng)鏈脂肪乳不僅能為機(jī)體提供能量，也提供了生物膜和生物活性物質(zhì)所必需的不飽和 脂肪酸。
[0005] 由于來(lái)源于大豆油的長(zhǎng)鏈脂肪乳能提供過(guò)量的多不飽和脂肪酸（PUFA)，致使脂 肪酸的構(gòu)成出現(xiàn)異常，增加脂質(zhì)過(guò)氧化，并造成二十碳類衍生物的生成失衡。為了克服這 一缺陷，人們又開(kāi)發(fā)出以橄欖油為基礎(chǔ)的另一種長(zhǎng)鏈脂肪乳一橄欖油脂肪乳（Olive Oil Emulsion)，即長(zhǎng)鏈脂肪乳（00)。
[0006] 長(zhǎng)鏈脂肪乳（00)由80%的橄欖油和20%的大豆油構(gòu)成，其脂肪酸構(gòu)成為73%的 單不飽和脂肪酸、11%多不飽和脂肪酸和16%的飽和脂肪酸，添加大豆油的目的是彌補(bǔ)單 純橄欖油所致的必需脂肪酸不足。
[0007] CN101797227A提供了一種長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（C14?C24)及其制備方法。其脂 肪乳注射液由活性成份注射用大豆油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑及注射用水所 組成。制備方法是在惰性氣體環(huán)境下，向加熱的注射用大豆油中加入乳化劑、輔助乳化劑， 高速攪拌均勻作為油相；將等滲調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑加入適量的注射用水中混勻后過(guò) 濾成水相；在高速攪拌下，將油相和水相混合并繼續(xù)高速攪拌成初乳，并調(diào)節(jié)初乳的pH至 9. 0?10. 0,加注射用水至IOOOmL,混勻后經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化至乳粒合格，過(guò)濾后，灌裝、通 氮、加塞、乳蓋、滅菌、冷卻后即得。
[0008] 但是，現(xiàn)有長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的穩(wěn)定性欠佳，在加熱滅菌和保存過(guò)程中會(huì)隨著溫 度的變化和時(shí)間的推移出現(xiàn)大油脂顆粒。另一方面，各種輸液藥劑通常都會(huì)混合使用，將長(zhǎng) 鏈脂肪乳注射液與其他注射液混合后也容易發(fā)生乳劑被破壞、油脂顆粒變大、相分離等各 種問(wèn)題。因此，對(duì)現(xiàn)有長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的穩(wěn)定性進(jìn)行改善已成為刻不容緩的問(wèn)題。
[0009] 目前的制備工藝均質(zhì)次數(shù)多，藥液乳粒較大，藥液中對(duì)人體有害的甲氧基苯胺含 量較高，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，能耗大，影響產(chǎn)量、產(chǎn)能的發(fā)揮。其中，藥液乳粒大小、分布以及乳粒 穩(wěn)定是影響穩(wěn)定性的重要原因。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 鑒于上述情況，本發(fā)明人為了提供一種改善了穩(wěn)定性的長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組 合物及其制備方法，進(jìn)行了各種嘗試，最后發(fā)現(xiàn)可通過(guò)在油相中加入α -亞麻酸，在生產(chǎn)過(guò) 程中調(diào)整溫度、時(shí)間以及均質(zhì)條件，則可以增強(qiáng)乳化能力，減小乳粒粒徑，提高乳粒穩(wěn)定性， 降低甲氧基苯胺值，減少均化次數(shù)，提高生產(chǎn)產(chǎn)能。
[0011] 本發(fā)明提供一種長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物，它包含注射用橄欖油、注射用大 豆油、注射用卵磷脂、注射用甘油、油酸鈉和注射用水。
[0012] 本發(fā)明提供的藥物組合物，還包含輔助乳化劑。
[0013] 本發(fā)明提供的藥物組合物，包含輔助乳化劑α-亞麻酸。
[0014] 該長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物中各組分的含量是：注射用橄欖油100?200克 /升，注射用大豆油20?50克/升，注射用卵磷脂10?16克/升，注射用甘油15?40克 /升，注射用α-亞麻酸〇. 12?0.4克/升，油酸鈉0.2?0.5克/升，注射用水（補(bǔ)足至 全量）。
[0015] 進(jìn)一步地，該組合物中各組份的含量是：注射用橄欖油160克/升，注射用大豆油 40克/升，注射用卵磷脂12克/升，注射用甘油22. 5克/升，注射用α -亞麻酸〇. 16克/ 升，油酸鈉〇. 3克/升，注射用水（補(bǔ)足至全量）。
[0016] 本發(fā)明還提供這種長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物的制備方法，具體如下：
[0017] (1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取處方量橄欖油和大豆油，攪拌混合均勻，經(jīng)0. 22 μ m聚丙 烯濾芯過(guò)濾后加熱至60?80°C，加入卵磷脂和α -亞麻酸，快速攪拌至均勻分散，制備得油 相；
[0018] (2)另取注射用水加入處方量甘油混勻并經(jīng)0. 22 μ m聚醚砜濾芯過(guò)濾，按處方量 加入油酸鈉并攪拌至全部溶解，再用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至約10. 0?11. 0,制 備成甘油水溶液（水相），溫度維持在60?70°C ;
[0019] (3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)及快速攪拌下，將步驟（1)所得油相緩慢加入步驟（2)制備的甘油 水溶液（水相）中，混合均勻形成初乳，溫度維持在50?60°C ;
[0020] (4)將制備的初乳用均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，先經(jīng)160bar低壓均質(zhì)一次，再經(jīng)600bar高壓均 質(zhì)4?6次，每次均質(zhì)溫度控制在45?55°C ;
[0021] (5)檢驗(yàn)合格后，乳液經(jīng)3 μ m聚丙烯折疊式濾芯過(guò)濾，灌裝于輸液瓶中，通入氮 氣，加丁基膠塞，乳蓋密封，置旋轉(zhuǎn)式滅菌器中，117°C滅菌30min，即得。
[0022] 發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)α-亞麻酸用量小于0. 12g/L時(shí)，乳液出現(xiàn)輕微的漂油，乳粒 有變大趨勢(shì)；當(dāng)α -亞麻酸用量> 〇. 16g/L時(shí)，可獲得足夠穩(wěn)定的乳粒。
[0023] 由于長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（00)的初乳制備溫度與產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性有密切的關(guān) 系，因此，本發(fā)明通過(guò)將初乳液溫度控制在50?60°C，保證了不對(duì)成品的pH值、酸值、過(guò)氧 化值、溶血磷脂造成不良影響，且如此獲得的產(chǎn)品經(jīng)光照與60°C放置10天后，各項(xiàng)指標(biāo)均 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
[0024] 本發(fā)明中用均質(zhì)機(jī)對(duì)初乳液進(jìn)行均質(zhì)的優(yōu)選條件為，先經(jīng)160bar低壓均質(zhì)一次， 再經(jīng)600bar高壓均質(zhì)4?6次，每次均質(zhì)溫度控制在45?55°C。長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（00) 的乳粒大小及分布與產(chǎn)品在貯存期的穩(wěn)定性有著密切的關(guān)系，而高壓均質(zhì)次數(shù)是決定乳粒 大小和分布的關(guān)鍵因素之一，本發(fā)明的方法通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)木|(zhì)壓力和均質(zhì)方式，獲取了 所需的乳粒大小及分布，改善了生產(chǎn)工藝，克服了目前的制備工藝中存在的均質(zhì)次數(shù)多、藥 液乳粒較大、藥液中對(duì)人體有害的甲氧苯胺含量較高、生產(chǎn)周期較長(zhǎng)、能耗大、產(chǎn)量及產(chǎn)能 發(fā)揮不佳等諸多問(wèn)題，同時(shí)也使產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性得到了提高。
[0025] 本發(fā)明產(chǎn)品涉及相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)的檢測(cè)方法如下：
[0026] 1.乳粒粒徑測(cè)定
[0027] 取本品，用激光散射粒度儀測(cè)定（中國(guó)藥典2010年版二部附錄IX E第三法）。質(zhì) 控標(biāo)準(zhǔn)：平均粒徑不得大于0. 5μ--，90%的粒徑應(yīng)在Ιμ--以下，且不得檢出大于5μπ?的乳 粒。
[0028] 2.酸值測(cè)定
[0029] 照中國(guó)藥典2010年版二部附錄W H的方法測(cè)定。質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)不大于1. 0。
[0030] 3.過(guò)氧化值測(cè)定
[0031] 取冰醋酸一氯仿（6:4)混合液60ml，置250ml碘瓶中，通氮?dú)?0分鐘，密塞。精 密量取本品5ml，迅速加入瓶中，輕輕振搖，加碘化鉀飽和溶液0. 5ml，密塞，振搖1分鐘，力口 新沸過(guò)的冷水IOOml與淀粉指示液2ml，用硫代硫酸鈉滴定液（0.01mol/L)滴定至紫藍(lán)色 消失，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。消耗的硫代硫酸鈉滴定液（0.01m 〇l/L)不得過(guò) I. Oml0
[0032] 4.甲氧基苯胺值測(cè)定
[0033] 精密量取本品10mL，置250ml圓底燒瓶中，加入無(wú)水乙醇20mL，于60°C水浴真空旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去水分。自"加入無(wú)水乙醇20mL"起，依法重復(fù)操作三次除盡水分。殘?jiān)?0% 異丙醇的異辛烷溶液溶解并移至25mL量瓶中，加上述溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾 液作為供試品溶液。取供試品溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010版二部附錄 IV A)，在350nm的波長(zhǎng)處，以20%異丙醇的異辛烷溶液作空白，測(cè)得吸光度為A。。
[0034] 精密量取供試品溶液5ml置具塞試管中，再精密加入0. 25% 4-甲氧基苯胺的冰醋 酸溶液（臨用新配）lmL，加塞，振搖，避光放置10?30分鐘（不超過(guò)30分鐘）；另精密量 取20%異丙醇的異辛烷溶液5ml代替供試品溶液，同法操作，制成試劑空白溶液。以試劑空 白溶液作空白，在350nm處測(cè)得的吸光度為A。按下式計(jì)算：
[0035] 甲氧基苯胺值=25X (I. 2XA - AtlV(VXB)
[0036] 式中V為供試品的取樣量，mL ;B為供試品中油的標(biāo)示量，g/mL ;1. 2為加入4-甲 氧基苯胺的冰醋酸溶液后的溶液稀釋因子。質(zhì)控指標(biāo)：甲氧基苯胺值應(yīng)不大于5。

【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn) 一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍 屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0038] 實(shí)施例1長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物的制備
[0039] 處方：注射用橄欖油160克，注射用大豆油40克，注射用卵磷脂12克，注射用甘油 22. 5克，注射用α -亞麻酸〇. 16克，油酸鈉0. 3克，注射用水按補(bǔ)足最終體積IL的全量加 入。
[0040] 制備方法：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取處方量橄欖油和大豆油，攪拌混合均勻，經(jīng) 0. 22 μ m聚丙烯濾芯過(guò)濾后加熱至60?80°C，加入卵磷脂和α -亞麻酸，快速攪拌至均勻 分散，制備得油相；另取注射用水加入處方量甘油混勻并經(jīng)〇. 22 μ m聚醚砜濾芯過(guò)濾，按 處方量加入油酸鈉并攪拌至全部溶解，再用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至約10. 0? 11. 0,制備成甘油水溶液（水相），溫度維持在60?70°C ;在氮?dú)獗Ｗo(hù)及快速攪拌下，將上 述油相緩慢加入到制備好的水相中，混合均勻形成初乳，溫度維持在50?60°C ;然后將制 備的初乳用均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，先經(jīng)160bar低壓均質(zhì)一次，再經(jīng)600bar高壓均質(zhì)4?6次，每次 均質(zhì)溫度控制在45?55°C ;最后，將均質(zhì)后乳液經(jīng)3 μ m聚丙烯折疊式濾芯過(guò)濾，灌裝于輸 液瓶中，通入氮?dú)?，加丁基膠塞，乳蓋密封，置旋轉(zhuǎn)式滅菌器中，117°C滅菌30min，即得。
[0041] 實(shí)施例2長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物的制備
[0042] 處方：注射用橄欖油130克，注射用大豆油35克，注射用卵磷脂10. 5克，注射用甘 油18克，注射用α -亞麻酸〇. 13克，油酸鈉0. 25克，注射用水按補(bǔ)足最終體積IL的全量 加入。
[0043] 制備方法：按實(shí)施例1的步驟進(jìn)行。
[0044] 實(shí)施例3長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物的制備
[0045] 處方：注射用橄欖油110克，注射用大豆油28克，注射用卵磷脂10. 5克，注射用甘 油16克，注射用α -亞麻酸〇. 13克，油酸鈉0. 25克，注射用水按補(bǔ)足最終體積IL的全量 加入。
[0046] 制備方法：按實(shí)施例1的步驟進(jìn)行。
[0047] 實(shí)施例4長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物的制備
[0048] 處方：注射用橄欖油180克，注射用大豆油40克，注射用卵磷脂15克，注射用甘油 38克，注射用α -亞麻酸〇. 32克，油酸鈉0. 4克，注射用水按補(bǔ)足最終體積IL的全量加入。 [0049] 制備方法：按實(shí)施例1的步驟進(jìn)行。
[0050] 實(shí)施例5長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物的制備
[0051] 處方：注射用橄欖油100克,注射用大豆油20克，注射用卵磷脂10克，注射用甘油 15克，注射用α -亞麻酸〇. 12克，油酸鈉0. 2克，注射用水按補(bǔ)足最終體積IL的全量加入。
[0052] 制備方法：按實(shí)施例1的步驟進(jìn)行。
[0053] 實(shí)施例6長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物的制備
[0054] 處方：注射用橄欖油200克，注射用大豆油50克，注射用卵磷脂16克，注射用甘油 40克，注射用α -亞麻酸〇. 4克，油酸鈉0. 5克，注射用水按補(bǔ)足最終體積IL的全量加入。
[0055] 制備方法：按實(shí)施例1的步驟進(jìn)行。
[0056] 試驗(yàn)例
[0057] 試驗(yàn)例1不同α-亞麻酸用量對(duì)乳粒穩(wěn)定性的影響
[0058] 以乳液pH值、乳粒粒徑、外觀（漂油）為評(píng)價(jià)指標(biāo)（α -亞麻酸作為輔助乳化劑，主 要起到穩(wěn)定乳粒、增強(qiáng)磷脂乳化效果，同時(shí)考慮到添加 α -亞麻酸可能會(huì)對(duì)乳液PH值產(chǎn)生 影響，因此選擇了這幾個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)），分別加入不同用量的α -亞麻酸為助乳化劑，按本發(fā) 明制備工藝配制脂肪乳注射液，將所得樣品分別在光照（4500±5001χ)和60°C條件下放置 10天，考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化。結(jié)果表明：所配制樣品經(jīng)光照或60°C加速10天后，當(dāng)α-亞麻 酸用量<0. 12g/L時(shí)，乳液出現(xiàn)輕微的漂油，乳粒有變大趨勢(shì)；當(dāng)α-亞麻酸用量>〇. 16g/ L時(shí)，可獲得足夠穩(wěn)定的乳粒，因此選取0. 12?0.4g/L的α-亞麻酸加量比較合適；經(jīng)60°C 放置10天后，所有處方的pH值均沒(méi)有明顯的下降，說(shuō)明加入適量的α-亞麻酸不會(huì)明顯 地影響乳液的PH值；按上述處方配制的樣品經(jīng)生物學(xué)檢測(cè)，其異常毒性和過(guò)敏、溶血、局部 刺激等試驗(yàn)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，經(jīng)化學(xué)檢測(cè)，其含量、pH、游離脂肪酸、細(xì)菌內(nèi)毒素等指標(biāo)均合 格。
[0059] 試驗(yàn)例2不同初乳溫度對(duì)乳劑穩(wěn)定性的影響
[0060] 考察了不同初乳溫度（50、60、70°C )對(duì)注射乳劑穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明，不同初 乳制備溫度對(duì)成品的PH值、酸值、過(guò)氧化值、溶血磷脂影響不大，經(jīng)光照與60°C放置10天 后，各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，初乳的制備溫度定為50?60°C。
[0061] 試驗(yàn)例3不同均質(zhì)壓力與次數(shù)對(duì)樣品的pH值及乳粒的影響
[0062] 長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物的乳粒大小及分布與產(chǎn)品在貯存期的穩(wěn)定性有著 密切的關(guān)系，而高壓均質(zhì)次數(shù)是決定乳粒大小和分布的關(guān)鍵因素之一，因此，我們按實(shí)施例 1的處方和主要制備步驟，考察了不同均質(zhì)壓力（低壓160bar，高壓500、600、700bar)對(duì)乳 劑pH值、外觀（漂油）、乳粒粒徑及分布。結(jié)果表明，要達(dá)到相同的粒徑分布，均質(zhì)壓力越 低所需循環(huán)次數(shù)越多，采用均質(zhì)壓力（500bar)時(shí)，需要循環(huán)6次以上，才無(wú)漂油，且檢測(cè)不 到大于1 μ m的粒子；經(jīng)高壓（600bar或700bar)制成初乳后經(jīng)1?2次均質(zhì)，乳粒大小和 分布已基本符合要求（平均粒徑為300nm左右），但液面有漂油現(xiàn)象，需經(jīng)高壓均質(zhì)3次或 以上，漂油才會(huì)消失；選用高壓600bar勻化4?6次，其制備的成品乳?？蓾M足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要 求。
[0063] 試驗(yàn)例4本發(fā)明產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品甲氧基苯胺值的比較
[0064] 在本發(fā)明實(shí)施例1處方中，去掉α-亞麻酸，其余組份均保持不變，按背景 技術(shù)制備樣品，同本發(fā)明實(shí)施例1樣品以及市售品（批號(hào)：12Ι05Ν30) -起，進(jìn)行光照 (45001^±5001^)、高溫高濕（601：，濕度75%±5%)和中低溫交替試驗(yàn)（2?81：放置2 天、40°C放置2天；交替重復(fù)3次）等影響因素試驗(yàn)，分別測(cè)定甲氧基苯胺值，結(jié)果見(jiàn)下表1。 [0065] 表1本發(fā)明產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品甲氧基苯胺值的比較
[0066]

【權(quán)利要求】
1. 一種長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物，其特征在于：它包含注射用橄欖油、注射用大 豆油、注射用卵磷脂、注射用甘油、油酸鈉和注射用水。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：它還包含輔助乳化劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述輔助乳化劑為注射用 0L.-亞麻酸。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于其中各組份含量為：注射用橄欖油 100?200克/升，注射用大豆油20?50克/升，注射用卵磷脂10?16克/升，注射用甘 油15?40克/升，注射用α -亞麻酸0. 12?0.4克/升，油酸鈉0.2?0.5克/升，注射 用水(補(bǔ)足至全量)。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于其中各組份含量為：注射用橄欖油160 克/升，注射用大豆油40克/升，注射用卵磷脂12克/升，注射用甘油22. 5克/升，注射 用tt -亞麻酸0. 16克/升，油酸鈉0. 3克/升，注射用水(補(bǔ)足至全量)。
6. 權(quán)利要求1?5任一所述的長(zhǎng)鏈脂肪乳注射用藥物組合物的制備方法，其特征在于 包括以下步驟： (1) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱取處方量橄欖油和大豆油，攪拌混合均勻，經(jīng)0. 22 μ?聚丙烯濾 芯過(guò)濾后加熱至60?80°C，加入卵磷脂和-亞麻酸，快速攪拌至均勻分散，制備得油相； (2) 另取注射用水加入處方量甘油混勻并經(jīng)0. 22 km聚醚砜濾芯過(guò)濾，按處方量加入 油酸鈉并攪拌至全部溶解，再用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至約10. 0?11. 0,制備成 甘油水溶液(水相)，溫度維持在60?70°C ; (3 )在氮?dú)獗Ｗo(hù)及快速攪拌下，將步驟（1)所得油相緩慢加入步驟（2 )制備的甘油水溶 液(水相）中，混合均勻形成初乳，溫度維持在50?60°C ; (4)將制備的初乳用均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，先經(jīng)160bar低壓均質(zhì)一次，再經(jīng)600bar高壓均質(zhì) 4?6次，每次均質(zhì)溫度控制在45?55°C ; (5 )檢驗(yàn)合格后，乳液經(jīng)3 μη聚丙烯折疊式濾芯過(guò)濾，灌裝于輸液瓶中，通入氮?dú)?，力?丁基膠塞，乳蓋密封，置旋轉(zhuǎn)式滅菌器中，117°C滅菌30min，即得。
【文檔編號(hào)】A61K47/12GK104288210SQ201410483846
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月22日
【發(fā)明者】陶建林, 余悅東, 馮衛(wèi), 左玲玲 申請(qǐng)人:遼寧海思科制藥有限公司