一種含有氨氯地平的藥物組合物及其在制備抗腦卒中藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗腦卒中的藥物組合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。該藥物組合物包含活性成分和藥學(xué)上可用的輔料，所述的活性成分包括如下組分：（1）消旋氨氯地平和左旋氨氯地平或其可藥用鹽；（2）金圣草黃素。金圣草黃素聯(lián)用氨氯地平后具有協(xié)同抗腦卒中的效果，將二者制備成藥物組合物后可用于腦卒中后保護(hù)腦組織免受損傷。
【專利說(shuō)明】一種含有氨氯地平的藥物組合物及其在制備抗腦卒中藥物 中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種腦血管用藥，尤其涉及一種含有氨氯地平的藥物組合物及其在制 備抗腦卒中藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 腦卒中又名腦中風(fēng)或腦血管意外，是一種因各種誘因所致的腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄、閉塞 或破裂，進(jìn)而造成急性腦血液循環(huán)障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因其高發(fā)病率、高致殘率、高 致死率的特點(diǎn)，腦卒中成為威脅人類健康和影響生存質(zhì)量的重大疾病，給社會(huì)和家庭帶來(lái) 沉重負(fù)擔(dān)。在歐美國(guó)家，腦卒中一直位于人口死亡原因的第三位，也是致殘?jiān)虻牡谝晃弧?最新的流行病學(xué)資料顯示，在美國(guó)，每年約有800萬(wàn)人罹患中風(fēng)，每死亡19人中就有1人死 于腦卒中。在我國(guó)，隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，人口老齡化的進(jìn)程，腦卒中也呈現(xiàn)發(fā)病率持續(xù)攀 升、發(fā)病年齡進(jìn)一步提前的態(tài)勢(shì)。已得過(guò)腦卒中的患者，還易再?gòu)?fù)發(fā)，每復(fù)發(fā)一次，加重一 次。所以，急需采取有效措施預(yù)防腦卒中的發(fā)生。
[0003] 氨氯地平為鈣通道阻滯劑（即慢通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），阻滯鈣離子跨膜 進(jìn)入心肌和血管平滑肌細(xì)胞。氨氯地平抗高血壓作用的機(jī)制是通過(guò)鈣拮抗作用直接松弛血 管平滑肌。左旋氨氯地平（Levamlodipine)是中國(guó)科學(xué)院"九五"重大科研項(xiàng)目，由中國(guó)科 學(xué)院應(yīng)用化學(xué)研究所研制開(kāi)發(fā)。苯磺酸左旋氨氯地平片是我國(guó)首例手性拆分光學(xué)純藥物， 也是世界首例手性拆分抗高血壓藥物。1995年美國(guó)輝瑞公司申請(qǐng)了氨氯地平有效成份的專 利，公開(kāi)了左旋氨氯地平的療效是右旋氨氯地平的1000倍，左旋氨氯地平可以避免氨氯地 平引起的頭痛、頭暈、肢端水腫、面部潮紅等副作用。
[0004] 金圣草黃素是天然黃酮類化合物之一，存在于很多植物中，如從懷慶地黃新鮮的 葉和根、白沙篙、粘毛黃琴、忍冬、紫首楷葉、酸藤子、酸楽、菊科藍(lán)刺頭、棕?cái)R葉、胡蘿卜的 根、牡丹花瓣、檳榔、菊花腦藥材（菊花腦的干燥嫩莖葉）、淫羊蕾和冬凌草等中都可以分離 出金圣草黃。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，金圣草黃素可抑制嗜堿細(xì)胞釋放組胺，抑制醛糖還原酶作用，抑 制中性細(xì)胞釋放β-葡萄糖醛酸酶，抑制黃嘌呤氧化酶活性，抗促凝活性，細(xì)胞毒作用，抗 補(bǔ)體活性。金圣草黃素還廣泛的用在化妝品中，具有防護(hù)紫外線損傷及皮膚過(guò)敏作用。
[0005] 目前，尚沒(méi)有金圣草黃素抗腦卒中的文獻(xiàn)報(bào)道，更沒(méi)有將其與鈣通道阻滯劑聯(lián)用 后抗腦卒中的文獻(xiàn)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種含有氨氯地平和金圣草黃素的 藥物組合物及其在制備抗腦卒中藥物中的應(yīng)用。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過(guò)大量動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行研究和篩選，最終獲得了 如下技術(shù)方案： 一種抗腦卒中的藥物組合物，該藥物組合物包含活性成分和藥學(xué)上可用的輔料，所述 的活性成分包括如下組分：（I)消旋氨氯地平和左旋氨氯地平或其可藥用鹽；（2)金圣草黃 素。
[0008] 優(yōu)選地，如上所述抗腦卒中的藥物組合物，其中的氨氯地平和左旋氨氯地平的可 藥用鹽為馬來(lái)酸鹽、苯磺酸鹽。
[0009] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述抗腦卒中的藥物組合物，其中的組分（1)為苯磺酸左旋氨 氯地平。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述抗腦卒中的藥物組合物，其中的苯磺酸左旋氨氯地平和 金圣草黃素的質(zhì)量用量比為1 :20-300。
[0011] 再進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述抗腦卒中的藥物組合物，其中的苯磺酸左旋氨氯地平 和金圣草黃素的質(zhì)量用量比為1 :40_150。
[0012] 再進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述抗腦卒中的藥物組合物，其中的苯磺酸左旋氨氯地平 和金圣草黃素的質(zhì)量用量比為1 :80_100。 需要說(shuō)明的是，本發(fā)明所述抗腦卒中的藥物組合物為口服制劑，所述的口服制劑包括 片齊?、膠囊劑、滴丸。這些口服制劑均可以在上述活性成分的基礎(chǔ)上，加入藥劑學(xué)上可用的 輔料，通過(guò)本領(lǐng)域的常規(guī)制劑工藝，制備成片劑、膠囊劑、滴丸。
[0013] 另外，本發(fā)明的部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，我們?cè)捎媒?jīng)典的MCAO模型來(lái)模擬腦卒中的發(fā) 生，并采集了四項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)據(jù)來(lái)反應(yīng)腦卒中后大腦的損傷情況。其中自發(fā)活動(dòng)率、抓力測(cè)試 反應(yīng)行為的改變，梗塞容積直觀的反應(yīng)損傷范圍，而過(guò)氧化氫酶則客觀的反應(yīng)受損腦組織 中氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度。腦卒中對(duì)大腦組織功能的影響是明顯的，被試大鼠的自發(fā)活動(dòng)由 每 10min(290. 28±23· 74)銳減到（23. 51±3· 06)次，而握力也由（0· 65±0·ll)kg/U直降 到（0. 08±0. 02)kg/U。金圣草黃素和氨氯地平可以部分降低大腦血流中斷后運(yùn)動(dòng)腦組織 的損傷，而聯(lián)合用藥組的大鼠損傷面積是所有試驗(yàn)組中最少的，僅為（66.82±10.74)mm3。 再者，過(guò)氧化氫酶是常常被細(xì)胞用來(lái)催化過(guò)氧化氫分解的工具，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)過(guò)氧化氫酶 的水平與大腦損傷程度相關(guān)，損傷越大，過(guò)氧化氫酶水平越低。顯然，聯(lián)合用藥的金圣-氨 氯組提高過(guò)氧化氫酶水平的效果更為顯著，相比模型對(duì)照組或各單藥組均具有顯著性差異 或極顯著性差異0° < 0. 〇5、P< 0. 01)。綜上所述，預(yù)防性給予金圣草黃素和氨氯地平，即 便是短期用藥，也能降低腦組織的損傷，對(duì)大腦起到協(xié)同性保護(hù)性作用。
[0014] 基于上述研究成果并結(jié)合本領(lǐng)域技術(shù)人員的普通技術(shù)知識(shí)，本發(fā)明還提供一種制 藥用途，即，所述的組分（1)和組分（2)組成的活性成分組合物在制備抗腦卒中的藥物中的 應(yīng)用。優(yōu)選地，組分（1)為苯磺酸左旋氨氯地平。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的藥物組合物具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著進(jìn)步：金圣草黃 素聯(lián)用氨氯地平后具有協(xié)同抗腦卒中的效果，將二者制備成藥物組合物后可用于腦卒中后 降低腦組織的損傷。同時(shí)，金圣草黃素為天然提取產(chǎn)物，毒性非常小；氨氯地平的用量?jī)H僅 為常規(guī)用量的二分之一，因此治療費(fèi)用、副作用和不良反應(yīng)率必然降低。
[0016]

【具體實(shí)施方式】
[0017] 本發(fā)明人通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)研究了苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)用金圣草黃素保護(hù)腦卒中 大鼠腦組織的生物活性，以下是具體的試驗(yàn)例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案和技術(shù)效果做進(jìn)一步 作解釋和說(shuō)明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于該實(shí)施例。
[0018] 實(shí)施例1 健康雄性清潔級(jí)Wistar大鼠40只，體質(zhì)量250-300g。將大鼠隨機(jī)分為如下五組：正 常對(duì)照組、模型對(duì)照組、金圣草黃素組、氨氯地平組、金圣-氨氯組，每組8只。試驗(yàn)開(kāi)始后， 各組按如下劑量灌胃給予相應(yīng)的受試物： 正常對(duì)照組：10mL/kg的0. 5%羧甲基纖維素鈉溶液； 模型對(duì)照組：10mL/kg的0. 5%羧甲基纖維素鈉溶液； 金圣草黃素組：90mg/kg的金圣草黃素(將金圣草黃素溶于0. 5%羧甲基纖維素鈉溶 液）； 氨氯地平組：lmg/kg的左旋氨氯地平(將苯磺酸左旋氨氯地平溶于0. 5%羧甲基纖維素 鈉溶液）； 金圣-氨氯組：45mg/kg的金圣草黃素以及0. 5mg/kg的左旋氨氯地平(將苯磺酸左旋 氨氯地平、金圣草黃素溶于0. 5%羧甲基纖維素鈉溶液中）。
[0019] 定時(shí)經(jīng)口腔灌飼液體，每日上午9時(shí)給藥1次，連續(xù)7d。最后一次給藥3h后， 除正常對(duì)照組外，其他各組大鼠按如下方法建立單純右側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞模型：水合氯醛 400mg/kg腹腔注射麻醉大鼠，后仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)上，行頸前正中切口分離并暴露右側(cè) 頸總動(dòng)脈，再向頭端分離出頸外動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈，結(jié)扎頸外動(dòng)脈，并分離出頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段 分支翼腭動(dòng)脈，夾閉其近端。在頸外動(dòng)脈根部剪口，將MCAO線經(jīng)頸外動(dòng)脈逆向插入頸內(nèi)動(dòng) 脈，到達(dá)大腦前動(dòng)脈近端，作為栓塞成功標(biāo)記。建模2h后恢復(fù)灌注22h，隨即監(jiān)測(cè)各組大鼠 的自發(fā)活動(dòng)與握力，然后處死大鼠，取出腦組織檢測(cè)梗死容積、過(guò)氧化氫酶水平。
[0020] 自發(fā)活動(dòng)率和握力的測(cè)量方法為：利用自發(fā)活動(dòng)視頻分析系統(tǒng)和大鼠抓力測(cè)定儀 (DB018,DB025,北京智鼠多寶生物科技有限責(zé)任公司）對(duì)大鼠逐一進(jìn)行自發(fā)活動(dòng)與抓力測(cè) 試，每只大鼠置于暗室之中通過(guò)軟件記錄IOmin中內(nèi)的自發(fā)活動(dòng)次數(shù)。
[0021] 通過(guò)表1的試驗(yàn)結(jié)果可以看出，與正常對(duì)照組相比，模型對(duì)照組大鼠的10min自 發(fā)活動(dòng)率和握力明顯降低，差異具有極顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義0 < 〇. 01);金圣草黃素組和 氨氯地平組兩個(gè)單藥組雖然在不同程度上提高了這兩個(gè)指標(biāo)，但是聯(lián)合用藥的金圣-氨氯 組的效果更為顯著，相比模型對(duì)照組或各單藥組均具有極顯著性差異0° < 〇. 01)。
[0022] 表1各組自發(fā)活動(dòng)率和握力指標(biāo)比較

【權(quán)利要求】
1. 一種抗腦卒中的藥物組合物，該藥物組合物包含活性成分和藥學(xué)上可用的輔料，其 特征在于，所述的活性成分包括如下組分：（1)消旋氨氯地平和左旋氨氯地平或其可藥用 鹽；（2)金圣草黃素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述抗腦卒中的藥物組合物，其特征在于，所述的氨氯地平和左旋 氨氯地平的可藥用鹽為馬來(lái)酸鹽、苯磺酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述抗腦卒中的藥物組合物，其特征在于，所述的組分（1)為苯磺酸 左旋氨氯地平。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述抗腦卒中的藥物組合物，其特征在于，所述的組分（1)和組分 (2)的質(zhì)量用量比為1 :20-300。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述抗腦卒中的藥物組合物，其特征在于，所述的組分（1)和組分 (2)的質(zhì)量用量比為1 :40-150。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述抗腦卒中的藥物組合物，其特征在于，所述的組分（1)和組分 (2)的質(zhì)量用量比為1 :80-100。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述抗腦卒中的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組 合物為口服制劑，所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑、滴丸。
8. 權(quán)利要求1所述的組分（1)和組分（2)組成的活性成分組合物在制備抗腦卒中的藥 物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK104398511SQ201410611813
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日
【發(fā)明者】張德芳 申請(qǐng)人:白玲強(qiáng)