本發(fā)明基于兩大臨床研究結(jié)果，所述兩大臨床研究確定每日消費(fèi)保藏為DSM 15954的益生菌菌株動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種持續(xù)4周對(duì)具有腹部不適和低排便次數(shù)的健康女性中的腹痛的功效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

腹痛或不適的發(fā)作發(fā)生在健康人群及患有腸易激綜合征IBS的個(gè)體中，差別是在IBS患者中癥狀的更頻繁和更高嚴(yán)重性(EFSA Journal2011；9(4):1984))。

本發(fā)明是基于具有腹部不適和低排便次數(shù)的健康受試者中的兩大臨床研究的結(jié)果。這些研究結(jié)果證明了與安慰劑相比動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種對(duì)絕經(jīng)后女性中的腹痛的作用，在絕經(jīng)后女性中腹痛顯著高于絕經(jīng)前女性。

據(jù)此，本發(fā)明涉及一種包含動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種的益生菌產(chǎn)品，其是用于減輕絕經(jīng)后女性中的腹痛。

具體實(shí)施方式

在本說(shuō)明書(shū)中，下面的術(shù)語(yǔ)具有以下含義：

益生菌被世界衛(wèi)生組織定義為“當(dāng)以足量施用時(shí)為宿主提供益處的活生物體”，其施用是普通健康群體中安全的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。益生菌菌株經(jīng)常用于酸奶及其他食物項(xiàng)目(例如，飲料、谷物和巧克力糖棒)中。

已針對(duì)調(diào)節(jié)免疫功能的能力對(duì)益生菌進(jìn)行了研究，并且益生菌積極地影響與特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、呼吸變態(tài)反應(yīng)、呼吸道感染、胃腸狀況、牙周感染、及女性泌尿生殖器狀況相關(guān)的臨床結(jié)局。

術(shù)語(yǔ)“益生菌產(chǎn)品”意指包含益生菌的任何產(chǎn)品。

根據(jù)本發(fā)明使用的益生菌產(chǎn)品可以食物產(chǎn)品或膳食補(bǔ)充劑的形式施用。動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種可例如被包含在乳制品如乳中且特別是發(fā)酵的乳制品中，任選地與其他乳酸菌組合，例如與酸奶酵素組合，或被包含在其他食品如快餐、或飲料例如果汁中。

包含動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種的益生菌產(chǎn)品也可作為膳食補(bǔ)充劑以如下形式提供：粉末、片劑如錠或泡騰片、錠劑、膠囊、咀嚼膠(chewing gum)；于單獨(dú)的小藥囊中或作為更一般組合物的組分，所述一般組合物如油滴劑、乳劑或糊劑；或者于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定作為用于活微生物的有效載體的任何其他合適的載體中。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明使用的益生菌產(chǎn)品包含根據(jù)已經(jīng)國(guó)際承認(rèn)用于專(zhuān)利程序目的的微生物保藏的布達(dá)佩斯條約保藏的動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種，在2003年9月30日以登記號(hào)DSM 15954保藏于布倫瑞克D-38124 7B的德國(guó)微生物與細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心。動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種可從丹麥赫斯霍爾姆的科·漢森有限公司和德國(guó)微生物與細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心(DSMZ)商購(gòu)獲得。

可以預(yù)期研究結(jié)果對(duì)其他動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種菌株普遍適用，如來(lái)源于測(cè)試菌株的菌株，測(cè)試菌株的突變體和變體的菌株。動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種的這類(lèi)其他菌株的實(shí)例是DSM 10140，它是動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種模式菌株，以登記號(hào)DSM17280保藏的HN019，Bi-04也稱(chēng)為DGCC2908和RB 4825，Bi-07保藏為ATCC PTA-4802、ATCC 27536、NCC 2818、CNCMI-3446、VTT E-012010，和以登記號(hào)I-2494保藏在CNCM的DN-173-010。

本發(fā)明涉及一種包含動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種的益生菌產(chǎn)品，其用于減輕絕經(jīng)后女性的腹痛；以及一種減輕絕經(jīng)后女性中的腹痛的方法，所述方法包括向所述絕經(jīng)后女性施用包含動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種的益生菌產(chǎn)品。

優(yōu)選地，為了獲得最佳效果，所述益生菌產(chǎn)品應(yīng)該每日施用持續(xù)至少一周，且有利地持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，例如至少2周、至少4周(如在本研究中)、至少6周、至少9周、及優(yōu)選地12周，以相當(dāng)于至少10⁶CFU動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種的量，例如至少10⁷CFU、優(yōu)選地至少10⁸CFU，一般10⁹CFU至10¹²CFU。

在本專(zhuān)利申請(qǐng)中報(bào)告的研究結(jié)果是基于年齡在18至70歲的女性亞組，但認(rèn)為也適用于年齡超過(guò)70歲的女性。

在本研究中，所述益生菌產(chǎn)品包含動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種作為活性成分。動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種可用作唯一活性成分?；蛘?，如本文所述的益生菌產(chǎn)品可包含所關(guān)注的其他化合物，如其他細(xì)菌菌株、維生素、益生元、纖維或可具有有益健康效果的其他化合物。

其他細(xì)菌可選自由以下組成的組：乳酸雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、乳酸乳球菌乳酸亞種、乳脂乳球菌乳脂亞種、乳酸明串珠菌、腸膜明串珠菌乳脂亞種、戊糖片球菌、乳酸乳球菌乳亞種丁二酮變種、干酪乳桿菌干酪亞種、嗜熱鏈球菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、乳酸乳桿菌、瑞士乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、唾液乳桿菌、德氏乳桿菌保加利亞亞種及嗜酸乳桿菌。

因此，組合物可進(jìn)一步包含選自包括以下的組的一個(gè)或多個(gè)乳酸菌菌株：保藏為DSM 13241的嗜酸乳桿菌、保藏為ATCC 53103的鼠李糖乳桿菌、保藏為ATCC 55826的鼠李糖乳桿菌、保藏為ATCC 55845的羅伊氏乳桿菌、保藏為ATCC 55544的副干酪乳桿菌副干酪亞種、保藏為L(zhǎng)MG-17806的副干酪乳桿菌、保藏為DSM 15957的嗜熱鏈球菌、保藏為NM02/31074的發(fā)酵乳桿菌、保藏為CCTCC M204012的副干酪乳桿菌副干酪亞種。

實(shí)施例

已進(jìn)行了兩項(xiàng)臨床研究來(lái)探究保藏為DSM 15954的動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種對(duì)具有低排便次數(shù)和腹部不適的受試者的腹痛的作用。一項(xiàng)研究測(cè)試動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種在酸化乳飲料中的作用。安慰劑產(chǎn)品是類(lèi)似的乳飲料，但不含動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種。在其他研究中，測(cè)試產(chǎn)物是含有動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種的膠囊。安慰劑產(chǎn)品是類(lèi)似的膠囊，但不含益生菌菌株。兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)是相同的。此處所報(bào)告的結(jié)果是來(lái)自該兩項(xiàng)研究的meta分析的結(jié)果。

有資格參與研究的受試者是身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在19-35kg/m²之間(包括端點(diǎn))的年齡≥18至≤70歲的健康男性或女性。為了滿(mǎn)足納入標(biāo)準(zhǔn)，受試者將在研究進(jìn)入之前的那個(gè)月期間每周經(jīng)歷一般腹部不適/疾病并且具有平均2-4天/周的大便次數(shù)，在這段時(shí)期有任意次數(shù)的排便。

以下受試者不具備研究的資格：具有GI疾病(例如，胃潰瘍或十二指腸潰瘍、腸易激疾病、結(jié)腸癌)或IBS的病史或診斷或者復(fù)雜的GI手術(shù)病史，其可對(duì)胃腸道功能有影響或在篩選訪(fǎng)問(wèn)(例如開(kāi)始富含纖維的食物)之前4周內(nèi)有飲食習(xí)慣改變。

首次訪(fǎng)問(wèn)后接著是2周的導(dǎo)入期(run-in phase)。據(jù)信兩周基線(xiàn)期足以在隨機(jī)化之前記錄具有最低嚴(yán)重性要求的受試者中的基線(xiàn)數(shù)據(jù)。此外，導(dǎo)入期確保了任何預(yù)研究益生菌的兩周洗脫(wash-out)。在此導(dǎo)入期之后，受試者被隨機(jī)分配接受測(cè)試或參考產(chǎn)品，繼之以4周干預(yù)期，在此期間受試者消費(fèi)測(cè)試或參考產(chǎn)品。

不允許受試者消費(fèi)除由研究人員供應(yīng)給他們的研究產(chǎn)品以外的任何發(fā)酵乳制品或益生菌產(chǎn)品。

依從性是基于受試者的以回收膠囊的日志和數(shù)量形式的每日研究產(chǎn)物消費(fèi)記錄。消費(fèi)>70％產(chǎn)物(即每周7天中的至少5天)的受試者被認(rèn)為是依從的。

從篩選訪(fǎng)問(wèn)(訪(fǎng)問(wèn)1)前兩周到最后檢驗(yàn)(訪(fǎng)問(wèn)4)，所有藥物治療都是被禁止的，包括OTC產(chǎn)物、大劑量的維生素和礦物質(zhì)、以及可能對(duì)GI健康、腸道菌群、腸道規(guī)律或腸道癥狀有影響的食物或草藥補(bǔ)充劑，除非受試者在訪(fǎng)問(wèn)1之前4周時(shí)以穩(wěn)定的藥量服用它們并且將要在整個(gè)研究中服用它們。從篩選訪(fǎng)問(wèn)(訪(fǎng)問(wèn)1)之前4周直到研究結(jié)束(訪(fǎng)問(wèn)4)，抗生素和抗微生物劑藥物治療都被禁止。允許激素避孕藥和偶爾使用撲熱息痛。

結(jié)果

結(jié)果提供于下表中，其展示了絕經(jīng)后亞組中的結(jié)果，來(lái)自ITT群體的合并數(shù)據(jù)。

表1腹痛總評(píng)分

p-值¹來(lái)自分級(jí)數(shù)據(jù)的方差分析，其中基線(xiàn)和激素狀態(tài)包括在模型中

如由表中可見(jiàn)，動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種顯著減輕腹痛。

PCT/RO/134表