通過引用任何優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的并入與本申請(qǐng)一起提交的申請(qǐng)數(shù)據(jù)表中認(rèn)定的外國(guó)或本國(guó)優(yōu)先權(quán)所請(qǐng)求保護(hù)的任何及所有申請(qǐng)?jiān)诖艘罁?jù)37cfr1.57通過引用并入。本公開涉及經(jīng)由可擴(kuò)張導(dǎo)管的藥物遞送的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：相關(guān)技術(shù)的描述球囊血管成形術(shù)是一種通過物理擴(kuò)張動(dòng)脈粥樣硬化、病變血管中的管腔直徑減小或狹窄的區(qū)域來治療血管疾病的已建立的方法。典型地，采用可在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)前進(jìn)到病變區(qū)域的導(dǎo)管進(jìn)行血管成形術(shù)。導(dǎo)管具有位于遠(yuǎn)端的被充氣以使狹窄區(qū)域膨脹和擴(kuò)張的球囊。在很多情況下，諸如在冠狀動(dòng)脈中，也在球囊外部之上擴(kuò)張支架。在球囊的放氣和移除之后，支架保留在原處以保持?jǐn)U張的管腔的通暢。為了實(shí)現(xiàn)血管的物理擴(kuò)充，高壓球囊充氣期間對(duì)血管的組織施加了很大的力。物理擴(kuò)張導(dǎo)致血管的損傷，包括內(nèi)皮細(xì)胞破壞、內(nèi)彈性膜破裂和血管中膜的剝離。損傷也常常延伸到外動(dòng)脈外膜中。血管的生物反應(yīng)在第0天到第3天期間進(jìn)展經(jīng)過血栓形成階段，包括血小板活化和粘附以及血栓形成。在第3天到第8天期間，血栓形成階段之后是細(xì)胞招募階段，包括炎性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞滲透至血管損傷位點(diǎn)。在第8天到第14天期間，從炎性細(xì)胞釋放的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子導(dǎo)致增殖階段，其中血管中膜中的休眠平滑肌細(xì)胞受激增殖。隨后，增殖的平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜和管腔中的血栓的遷移導(dǎo)致新生內(nèi)膜增生，即再狹窄的主要成分。盡管細(xì)胞增殖在14天之后停止，但由平滑肌細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)不斷增大新生內(nèi)膜增生和再狹窄的程度。再狹窄有效逆轉(zhuǎn)擴(kuò)張治療并且潛在地對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。人類臨床研究已證實(shí)再狹窄通常在球囊血管成形術(shù)之后1到3個(gè)月發(fā)生，并且再狹窄典型地在約3個(gè)月時(shí)到達(dá)最高點(diǎn)。盡管球囊血管成形術(shù)在病變血管中提供關(guān)鍵的血流量增加，但由于相關(guān)機(jī)械損傷，再狹窄是固有的。減少再狹窄反應(yīng)的一個(gè)策略是聯(lián)合球囊擴(kuò)張治療將藥物釋放到血管中以抵消炎性反應(yīng)和愈合反應(yīng)。方法包括使用諸如紫杉醇和西羅莫司(雷帕霉素)的藥物涂覆球囊，這限制細(xì)胞增殖。在球囊與血管管腔表面接觸期間，人們認(rèn)為涂層促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)移至血管損傷部位。這些方法試圖提供足以降低細(xì)胞增殖所致的再狹窄同時(shí)足夠低以最小化對(duì)血管的毒性(可能導(dǎo)致血管的損傷或損害)的藥物濃度。人們認(rèn)為，期望的是保持有效的藥物濃度足夠長(zhǎng)的時(shí)間以最小化再狹窄。在實(shí)踐中，通過本領(lǐng)域描述的藥物涂覆球囊對(duì)血管壁的組織進(jìn)行藥物遞送受到可放置球囊與血管接觸的短時(shí)段的限制。典型地，將血管成形術(shù)期間的球囊充氣進(jìn)行約30至約120秒以限制心肌缺血和潛在的患者并發(fā)癥與不適。對(duì)于抗腫瘤藥紫杉醇而言，這些短的球囊充氣和藥物遞送時(shí)間可能是足夠的，紫杉醇已被證實(shí)在幾分鐘的暴露時(shí)間之后抑制動(dòng)物中的新生內(nèi)膜形成。然而，為了提供最大的治療效果并且最小化對(duì)血管的潛在高劑量毒性，期望在延長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)對(duì)血管提供藥物遞送，理想的是長(zhǎng)于球囊充氣的持續(xù)時(shí)間。此外，諸如西羅莫司及其類似物的藥物既具有抗增殖活性又具有抗炎活性，如果在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)遞送，它們可提供超出再狹窄的急性期的益處。本領(lǐng)域描述的很多藥物涂覆球囊使用高初始水平的活性劑和多重治療以產(chǎn)生高初始治療濃度，但隨后濃度迅速下降。這是不期望的，因?yàn)檠b置上的大部分活性劑隨著可能的栓塞顆粒進(jìn)入血流或者通過擴(kuò)散離開治療部位而損失。本領(lǐng)域描述的很多藥物涂層包括親水性聚合物和賦形劑或在體溫下是液體的賦形劑。這種親水性涂層制劑提供了用于疏水性藥物顆粒的親水性基質(zhì)，并且在轉(zhuǎn)移藥物至血管壁時(shí)可能有效。然而，在操縱球囊至治療部位期間或者在轉(zhuǎn)移藥物涂層至血管表面之后，這種涂層不提供被血液洗掉的足夠抗力。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：一些實(shí)施方案提供了用于導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分的涂層，其包括疏水性基質(zhì)和分散相，其中分散相包含分散在疏水性基質(zhì)中的多個(gè)微貯庫(micro-reservoir)，其中多個(gè)微貯庫包含與生物可降解或生物可溶蝕聚合物混合或分散在生物可降解或生物可溶蝕聚合物中的第一活性劑。一些實(shí)施方案提供了其中分散相包含分散在疏水性基質(zhì)中的多個(gè)微貯庫的涂層，其中多個(gè)微貯庫中的一些包含第一活性劑和可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。一些實(shí)施方案提供了一種導(dǎo)管，其包含細(xì)長(zhǎng)主體上的可擴(kuò)張部分和在可擴(kuò)張部分之上的本文描述的涂層。在一些實(shí)施方案中，導(dǎo)管還包含在可擴(kuò)張部分和涂層之間的釋放層(releaselayer)，其中釋放層被配置以從可擴(kuò)張部分釋放涂層。在一些實(shí)施方案中，導(dǎo)管還包含在包含微貯庫的涂層之上的保護(hù)涂層。一些實(shí)施方案提供了一種用于導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分的涂層制劑，其包含固體部分和流體。固體部分包含多個(gè)微貯庫和至少一種疏水性化合物。多個(gè)微貯庫包含第一活性劑和可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。流體分散或溶解至少一種疏水性化合物并且使多個(gè)微貯庫懸浮。一些實(shí)施方案提供了一種涂覆導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分的方法，其包括將本文描述的涂層制劑設(shè)置在導(dǎo)管的擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分的表面之上，將流體蒸發(fā)和將可擴(kuò)張部分收縮。一些實(shí)施方案提供了一種用于治療或預(yù)防治療部位的病況的方法，其包括將包含可擴(kuò)張部分的導(dǎo)管推進(jìn)到治療部位，其中所述可擴(kuò)張部分涂覆了本文描述的涂層，將可擴(kuò)張部分?jǐn)U張以允許涂層和治療部位處的組織之間的接觸，將可擴(kuò)張部分收縮和將導(dǎo)管移除。附圖說明下面參考各個(gè)實(shí)施方案的附圖詳細(xì)地描述本公開的實(shí)施方案的特征和方面及優(yōu)點(diǎn)，其旨在例示而非限制本發(fā)明。這些附圖僅描述根據(jù)本公開的幾個(gè)實(shí)施方案而不被認(rèn)為是對(duì)其范圍的限制。圖1描述了包含導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分上的涂層的球囊導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案。圖2描述了包含在涂層和導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分之間的釋放層的球囊導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案。圖3描述了包含在涂層之上的保護(hù)層的球囊導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案。圖4是使用球囊導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案治療的血管的管腔表面的顯微照片。圖5是使用球囊導(dǎo)管的一個(gè)實(shí)施方案治療的血管的管腔表面的顯微照片。具體實(shí)施方式優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述為了克服現(xiàn)有技術(shù)的限制，本文公開的實(shí)施方案提供了用于導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分的涂層，其具有與球囊上的涂層混合或分散在球囊上的涂層內(nèi)的延時(shí)釋放藥物微貯庫，其可以在30秒至約120秒的球囊充氣時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)移到血管的管腔表面。該方法使得能夠在更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)將藥物延長(zhǎng)和控制釋放到血管壁，其可以通過微貯庫的設(shè)計(jì)針對(duì)特定藥物的特征或病變血管的病理進(jìn)行調(diào)整。除了提供持續(xù)釋放之外，本文公開的涂層還可以抵抗血液洗除，這既提高藥物轉(zhuǎn)移效率，又增加避免過量顆粒的患者安全性。涂層本文公開了用于導(dǎo)管或?qū)Ч芟到y(tǒng)的可擴(kuò)張部分的涂層。導(dǎo)管被設(shè)計(jì)用于插入活體中以局部遞送至少一種活性劑。當(dāng)將導(dǎo)管設(shè)置到靶血管或身體管腔中用于治療時(shí)，或者在將涂層傳遞到治療部位例如血管壁或管腔壁處的組織之后，該涂層被配制和構(gòu)造用于最小程度地溶解和分散到血流或體液中。涂層被配置成當(dāng)擴(kuò)張可擴(kuò)張部分時(shí)轉(zhuǎn)移到由所述涂層接觸的管腔表面或管腔壁。在一些血管或體腔中，血管或體腔的內(nèi)表面可能是患病的，并且可能具有諸如由于斑塊，病變或先前的干預(yù)所致的不規(guī)則的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。涂層被配置成轉(zhuǎn)移到包括不規(guī)則拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的管腔表面，如本申請(qǐng)中通過術(shù)語管腔壁描述的。在一些實(shí)施方案中，將活性劑或藥物遞送至血管以防止或最小化球囊血管成形術(shù)后的再狹窄。在一些實(shí)施方案中，可擴(kuò)張部分可以是球囊導(dǎo)管的球囊。參考圖1，在一些實(shí)施方案中，用于導(dǎo)管10的可擴(kuò)張部分11的涂層12包括兩相，疏水性基質(zhì)14和分散相13。分散相13分散在疏水性基質(zhì)14中。分散相13包括多個(gè)微貯庫，并且所述多個(gè)微貯庫包含第一活性劑和可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。在一些實(shí)施方案中，第一活性劑與可生物降解或可生物溶蝕的聚合物混合或分散在可生物降解或可生物溶蝕的聚合物中。當(dāng)涂層12轉(zhuǎn)移到管腔壁或管腔表面時(shí)，遞送的涂層將包括疏水性基質(zhì)14和分散相13二者。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫中的一些或一部分可以包含第一活性劑和可生物降解或可生物溶蝕的聚合物，并且一些可以包含可生物降解或可生物溶蝕的聚合物而不含第一活性劑。在一些實(shí)施方案中，疏水性基質(zhì)14還可包含第二活性劑。第二活性劑存在于多個(gè)微貯庫的外部。第二活性劑可以與第一活性劑相同或不同。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫還可包含第三活性劑。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫還可包含第二可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。在一些實(shí)施方案中，第一和第二可生物降解或可生物溶蝕的聚合物可以相同或不同。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫可以僅包含一種類型的微貯庫。在一些實(shí)施方案中，涂層12包括約10％至約75％、約20％至約65％或約30％至約55％以重量計(jì)的多個(gè)微貯庫。在一些實(shí)施方案中，涂層12在導(dǎo)管10的可擴(kuò)張部分上具有約1μg/mm2至約10μg/mm2、約2μg/mm2至約9μg/mm2、或約3μg/mm2至約8μg/mm2的表面濃度。疏水性基質(zhì)14包含針對(duì)其對(duì)管腔表面或管腔壁的所需粘附性能而選擇的材料的組合。優(yōu)選的疏水性基質(zhì)14包括這樣的疏水性化合物的組合，當(dāng)其施加到球囊的表面時(shí)其抵抗溶解到血液或其它體液中，但提供包括微貯庫的制劑的均勻分布。在一些實(shí)施方案中，疏水性基質(zhì)14包括至少一種選自甾醇類、脂質(zhì)類、磷脂類、脂肪類、脂肪酸類、表面活性劑及它們的衍生物的疏水性化合物。特別有用的制劑是甾醇和脂肪酸或磷脂的組合。甾醇可以是利用身體的天然清除機(jī)制的甾醇，例如通過與血清脂質(zhì)類形成復(fù)合物或與血清載脂蛋白類形成聚集體以提供到肝臟的運(yùn)輸用于代謝過程。在一些實(shí)施方案中，甾醇可以是膽固醇。由于膽固醇和脂肪酸類或磷脂類的天然相容性，這樣的組合可以提供用于涂層12的均勻混合物和在球囊表面上產(chǎn)生的均勻涂層。由這種組合形成的涂層12是均勻的，而在疏水性基質(zhì)14中不形成微膠粒或脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方案中，疏水性基質(zhì)14包括膽固醇和脂肪酸。在一些實(shí)施方案中，膽固醇與脂肪酸的重量比在約1:2至約3:1，約1:1.5至約2.5:1，或約1:1至約2:1的范圍內(nèi)。膽固醇和脂肪酸的量和比例足以允許涂層從導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分轉(zhuǎn)移到管腔壁。制劑的膽固醇組分可以包含膽固醇，化學(xué)修飾的膽固醇或膽固醇綴合物。在一些實(shí)施方案中，膽固醇是二甲基氨基乙烷-氨基甲?；懝檀?dc-膽固醇)。對(duì)于生理相容性，優(yōu)選的脂肪酸類是通常存在于血清或細(xì)胞膜中的脂肪酸類。在一些實(shí)施方案中，脂肪酸選自月桂酸、月桂烯酸(lauroleicacid)、十四碳二烯酸(tetradeadienoicacid)、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻腦酸(myristoleicacid)、癸烯酸(decenoicacid)、癸酸、十六碳烯酸(hexadecenoicacid)、棕櫚油酸(palmitoleicacid)、棕櫚酸、亞麻酸、亞油酸、油酸、異油酸(vaccenicacid)、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸(arachadonicacid)、二十碳三烯酸(meadacid)、花生酸、二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid)、二十二碳五烯酸(docosapentaenoicacid)、二十二碳四烯酸(docosatetraenoicacid)、二十二烯酸(docosenoicacid)、二十四烷酸(tetracosanoicacid)、二十六碳烯酸(hexacosenoicacid)、降植烷酸(pristanicacid)、植烷酸和神經(jīng)酸。在一些實(shí)施方案中，疏水性基質(zhì)14包含膽固醇和磷脂。在一些實(shí)施方案中，膽固醇與磷脂的重量比在約1:2至約3:1、約1:1.5至約2.5:1或約1:1至約2:1的范圍內(nèi)。膽固醇和磷脂的量和比例足以允許涂層從導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分轉(zhuǎn)移到管腔壁。制劑的膽固醇組分可以包含膽固醇，化學(xué)修飾的膽固醇或膽固醇綴合物。在一些實(shí)施方案中，膽固醇是dc-膽固醇。優(yōu)選的磷脂類是通常存在于血清或細(xì)胞膜中的磷脂類。在一些實(shí)施方案中，磷脂選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇。在一些實(shí)施方案中，磷脂包含約20至約34個(gè)碳的?；滈L(zhǎng)度。在本公開的一些實(shí)施方案中，疏水性基質(zhì)14僅包含疏水性組分，例如脂質(zhì)類，甾醇類和脂肪酸類。換言之，在一些實(shí)施方案中，疏水性基質(zhì)不含親水性聚合物或親水性賦形劑。在本公開的一些實(shí)施方案中，疏水性基質(zhì)14僅包含疏水性組分，例如脂質(zhì)類，甾醇類和脂肪酸類，并且不存在兩親性組分。優(yōu)選地，涂層12及其組分在血液或諸如血漿或磷酸鹽緩沖鹽水的類似物中具有有限的溶解度。在制劑中使用陽離子膽固醇或陽離子磷脂可以提供疏水性基質(zhì)14對(duì)管腔壁并且潛在地對(duì)微貯庫表面的額外的化學(xué)引力以增加涂層12的轉(zhuǎn)移和對(duì)轉(zhuǎn)移后溶解到血液中的抵抗力。膽固醇的合適的陽離子形式在3碳位置被修飾以連接側(cè)鏈?zhǔn)灏坊蚣景凡琩c-膽固醇。磷脂類的合適的陽離子形式包括天然存在的磷脂類和合成修飾的磷脂類，例如磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺(dioleoylphosphatidylethanolamine)(dope)和諸如乙基磷脂酰膽堿(ethylphosphatidylcholine)的磷脂酰膽堿的胺衍生物。在一些實(shí)施方案中，疏水性基質(zhì)14的磷脂組分的?；滈L(zhǎng)度和不飽和度可用于調(diào)整疏水性基質(zhì)14的物理和化學(xué)性質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，選擇長(zhǎng)酰基鏈長(zhǎng)度以增加用于粘附到管腔壁的磷脂的疏水性并且降低由于血流暴露引起的溶解性和洗除。脂肪酸類和磷脂類的脂肪酸部分的酰基鏈長(zhǎng)度通過這樣的簡(jiǎn)寫符號(hào)進(jìn)行描述，即碳的數(shù)目：碳-碳雙鍵的數(shù)目。在下面對(duì)磷脂類的描述中，通用名或俗名，立體特異性編號(hào)和簡(jiǎn)寫符號(hào)用于化合物的首次描述。20至34個(gè)碳(c20至c34)的酰基鏈長(zhǎng)度適合用作涂層12組分，特別優(yōu)選具有20至24個(gè)碳(c20至c24)的?；滈L(zhǎng)度。盡管本發(fā)明使用飽和酰基鏈也有效，但一個(gè)或多個(gè)不飽和位點(diǎn)可以提供增加的鏈柔性。優(yōu)選的磷脂類的實(shí)例包括二(二十碳烯?；?(dieicosenoyl)磷脂酰膽堿(1,2-二(二十碳烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c20:1pc)、二花生四烯酰(diarachidonoyl)磷脂酰膽堿(1,2-二花生?；?diarachidoyl)-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c20:0pc)、二芥?；?dierucoyl)磷脂酰膽堿(1,2-二芥酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c22:1pc)、二(二十二碳六烯?；?(didocosahexaenoyl)磷脂酰膽堿(1,2-二(二十二碳六烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c22:6pc)、二十一碳烯?；?heneicosenoyl)磷脂酰膽堿(1,2-二十一碳烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c21:1pc)和二神經(jīng)酸基(dinervonyl)磷脂酰膽堿(1,2-二神經(jīng)酸基-sn-甘油基-3-膽堿磷酸，c24:1pc)。在一些實(shí)施方案中，磷脂類具有等于或高于環(huán)境溫度(20℃)的轉(zhuǎn)變溫度，使得疏水性基質(zhì)14在儲(chǔ)存期間構(gòu)成固體。所述多個(gè)微貯庫包括活性劑和聚合物?；钚詣┛梢苑Q為第一活性劑或第三活性劑。活性劑以從微貯庫提供活性劑的緩慢或延長(zhǎng)釋放的方式與聚合物締合。在一些實(shí)施方案中，活性劑與可生物降解或可生物溶蝕的聚合物混合或分散在可生物降解或可生物溶蝕的聚合物中。在一些實(shí)施方案中，活性劑可以由可生物降解或可生物溶蝕的聚合物包封。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫可以包含第一活性劑。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫還可包含第三活性劑。在一些實(shí)施方案中，第二活性劑可以存在于多個(gè)微貯庫的外部。第二活性劑可以包括在疏水性基質(zhì)部分中。諸如第一、第二或第三活性劑的合適的活性劑可以包括抗增殖劑或抗炎劑，例如紫杉醇、西羅莫司(雷帕霉素)及它們的化學(xué)衍生物或類似物，其是mtor抑制劑、抑制性rna、抑制性dna、類固醇和補(bǔ)體抑制劑。在一些實(shí)施方案中，活性劑選自紫杉醇、西羅莫司、紫杉醇衍生物、西羅莫司衍生物、紫杉醇類似物、西羅莫司類似物、抑制性rna、抑制性dna、類固醇和補(bǔ)體抑制劑。在一些實(shí)施方案中，以多個(gè)微貯庫的重量計(jì)，活性劑占約10％至約50％、約15％至約45％、約20％至約40％或約25％至約35％。微貯庫可以包括微?；蛭⑶?。在一些實(shí)施方案中，聚乳酸-乙醇酸共聚物(plga)微球非常適合于活性劑的并入，用于持續(xù)釋放高達(dá)約50％以重量計(jì)的在微球中的活性劑。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫具有約0.5微米至約8微米、約2微米至約6微米或約3微米至約5微米的平均直徑。在一些實(shí)施方案中，期望微貯庫具有足夠大的尺寸以提供活性劑的持續(xù)釋放，對(duì)于非均勻尺寸的微粒，直徑或平均橫截面尺寸為約1.5微米或更大。較小尺寸的微貯庫典型地具有增加的表面積與體積比，并且對(duì)于不提供充分延長(zhǎng)釋放的活性劑而言具有減小的擴(kuò)散途徑。微貯庫的最大尺寸接近約6微米至約8微米的紅血細(xì)胞的尺寸，以防止由于在處理期間或之后釋放到血流中的任何微貯庫所致的毛細(xì)血管的栓塞。在一些實(shí)施方案中，微貯庫不一定對(duì)管腔壁具有親和力或粘附性。可生物降解或可生物溶蝕的聚合物可以提供活性劑的控制和延長(zhǎng)釋放。可生物降解或可生物溶蝕的聚合物可以稱為第一可生物降解或可生物溶蝕的聚合物或第二可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。聚合物充當(dāng)藥物擴(kuò)散的屏障，從而提供為在處理的血管上起作用的活性劑的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行調(diào)整的釋放曲線。例如，可將活性劑混合并分布在固體溶液中的聚合物中。聚合物可以通過減少活性劑擴(kuò)散或通過將藥物釋放與聚合物的生物降解，溶解或生物溶蝕結(jié)合來提供控制釋放。在一些實(shí)施方案中，可生物降解或可生物溶蝕的聚合物選自聚乳酸、聚乙醇酸及它們的共聚物、聚二噁烷酮、聚己內(nèi)酯、聚磷腈、膠原、明膠、殼聚糖、糖胺聚糖(glycosoaminoglycans)及它們的組合。在一些實(shí)施方案中，微貯庫也可以是含有至少一種治療炎癥或愈合反應(yīng)的活性劑的微球或微粒。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫可以包含第一可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫可以包含第二可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。在涂層12與體內(nèi)的管腔壁接觸之后，活性劑釋放的動(dòng)力學(xué)通過活性劑從微貯庫釋放到周圍介質(zhì)中來控制，從而可實(shí)現(xiàn)活性劑的持續(xù)洗脫滲透進(jìn)入血管壁。為了在擴(kuò)張后的再狹窄的初始高風(fēng)險(xiǎn)期期間提供大量活性劑，優(yōu)選的是涂層12中的活性劑連續(xù)釋放，半衰期釋放動(dòng)力學(xué)為約2周至約6周或更長(zhǎng)。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫具有半衰期為至少14天的活性劑釋放動(dòng)力學(xué)?；钚詣┽尫艅?dòng)力學(xué)可以通過微貯庫的特性來調(diào)節(jié)?？梢詫⒕哂胁煌钚詣┗?qū)τ谙嗤钚詣┚哂胁煌尫艅?dòng)力學(xué)的兩種或多種類型的微貯庫配制到涂層12中以調(diào)整治療效果。在一些實(shí)施方案中，可將一些活性劑結(jié)合到微貯庫外部的涂層制劑中，以提供活性劑的快速初始釋放到血管壁，從而允許微貯庫提供足夠的活性劑以維持活性劑的有效組織濃度持續(xù)延長(zhǎng)的時(shí)段。由于在擴(kuò)張區(qū)域中的炎癥的愈合和消退典型地需要4-12周，因此期望具有微貯庫和涂層12以洗脫活性劑從而提供治療后至少約4周至約12周的治療組織水平。在某些應(yīng)用中，例如非常長(zhǎng)的，廣泛病變的血管，維持活性劑水平長(zhǎng)于4至12周可能是期望的，以提供避免不太常見的晚期再狹窄的影響的額外保護(hù)。已證實(shí)與固體混合或分散在固體中的活性劑的釋放遵循h(huán)iguchi動(dòng)力學(xué)，隨著時(shí)間的推移活性劑釋放減少。對(duì)于具有分散在聚合物中的活性劑的球形顆粒，活性劑釋放動(dòng)力學(xué)也遵循降低釋放速率的冪次定律，korsmeyer-peppas動(dòng)力學(xué)模型，類似于higuchi方程(j.sepmannaj，peppasna，modelingofactiveagentreleasefromdeliverysystemsbasedonhydroxypropylmethylcellulose(hpmc)，advanceddrugdeliveryreviews48(2001)139-157)。來自這種微貯庫的活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)非常適合于擴(kuò)張后的血管壁的治療。與現(xiàn)有技術(shù)的裝置相比，具有適當(dāng)釋放常數(shù)的微貯庫的設(shè)計(jì)和選擇提供活性劑的快速初始釋放，在更長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)持續(xù)的活性劑釋放和活性劑在血管壁中的延長(zhǎng)的停留。活性劑釋放速率可以通過活性劑在微貯庫材料中的溶解度和通過調(diào)節(jié)微貯庫的微孔率來調(diào)節(jié)。有效活性劑遞送的長(zhǎng)度可以通過選擇微貯庫尺寸，活性劑在微貯庫材料中的溶解度和裝載在微貯庫中的活性劑的量來調(diào)節(jié)。待遞送的活性劑的總量由涂層制劑中的微貯庫的量和它們的活性劑負(fù)載量確定。因此，涂層12能夠被配制成具有在每mm2的可擴(kuò)張部分11表面上在約0.3μg至約3μg的范圍內(nèi)的活性劑濃度?；钚詣耐繉?2釋放的期望的動(dòng)力學(xué)可以由單一類型的微貯庫或者可替代地由具有不同尺寸或釋放特性的微貯庫的混合物提供，以向血管壁提供期望的釋放曲線。在一些實(shí)施方案中，涂層12還包含用于增加血液相容性(hemocompatiblity)的peg-脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，本文公開的涂層12被設(shè)計(jì)成轉(zhuǎn)移到血管的管腔表面或管腔壁，并且在血管愈合期間保持在那里以釋放藥物，因此需要涂層12的血液相容性。除了在血管愈合之前防止涂層12溶解到血流中之外，希望防止引發(fā)明顯的凝血和在轉(zhuǎn)移后暴露于血液的涂層表面上纖維蛋白和血小板的附著。向膽固醇和磷脂或脂肪酸的組合物中加入peg-脂質(zhì)可以用于提高制劑的血液相容性。peg接枝聚合物表面顯示出改善的血液接觸特性，主要通過降低界面自由能和在表面上的水合peg鏈的空間位阻。雖然不希望受限于特定的操作理論，但人們認(rèn)為添加到組合物中的少量peg-脂質(zhì)綴合物可以在轉(zhuǎn)移后遷移到血液界面表面，尤其是對(duì)于相對(duì)低分子量的peg-脂質(zhì)類。因此，peg鏈能夠降低血液界面處的界面自由能。由于在血液或流體界面處的涂層材料是總涂層的一小部分，因此需要相對(duì)少量的peg-脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，peg-脂質(zhì)選自1,2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-350(dspe-mpeg350)、1,2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-甲氧基(聚乙二醇)-350(dppe-mpeg350)、1,2-二油?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-350(dope-mpeg350)、1,2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-550(dspe-mpeg550)、1,2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-550(dppe-mpeg550)和1,2-二油?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-500(dope-mpeg550)。在一些實(shí)施方案中，以由膽固醇、脂肪酸或磷脂和peg-脂質(zhì)的組合組成的疏水性基質(zhì)14的重量計(jì)，peg-脂質(zhì)占約1％至約30％。在其他實(shí)施方案中，以疏水性基質(zhì)14的重量計(jì)，peg-脂質(zhì)占約2％至約25％、約3％至約20％或約5％至約10％。在一些實(shí)施方案中，peg-脂質(zhì)的量為約12％或更少。在一些實(shí)施方案中，涂層12還包括一種或多種添加劑。在一些實(shí)施方案中，一種或多種添加劑獨(dú)立地選自滲透增強(qiáng)劑和穩(wěn)定劑。例如，涂層12還可包含添加劑以增強(qiáng)性能，例如滲透增強(qiáng)劑。滲透增強(qiáng)劑可以幫助活性劑擴(kuò)散到血管壁中并最大化活性劑的組織遞送。合適的滲透增強(qiáng)劑可以包括表面活性劑，陽離子賦形劑和陽離子脂質(zhì)類。在一些實(shí)施方案中，可將添加劑添加至疏水性基質(zhì)，微貯庫或二者。在一些實(shí)施方案中，可以添加穩(wěn)定劑以在球囊導(dǎo)管系統(tǒng)的滅菌以及其隨后在使用之前的儲(chǔ)存期間保護(hù)藥物。穩(wěn)定劑可以包括抗氧化劑和自由基清除劑。穩(wěn)定劑的實(shí)例包括沒食子酸、沒食子酸丙酯、生育酚和生育三烯酚(維生素e)、丁基化羥基甲苯(butylatedhydroxytoluene)、丁基化羥基苯甲醚(butylatedhydroxyanisole)、抗壞血酸、巰基乙酸、抗壞血酸棕櫚酸酯和edta。在一些實(shí)施方案中，涂層12還包含第三活性劑，其中第三活性劑在微貯庫外部或疏水性基質(zhì)14中。第三活性劑可以與多個(gè)微貯庫中的第一或第二活性劑相同或不同。然而，由于(多種)活性劑主要包含在微貯庫中并且不與疏水性基質(zhì)14直接接觸，因此消除了在疏水性基質(zhì)14本身中溶解或乳化活性劑的需要。由于在一些實(shí)施方案中，(多種)活性劑主要包含在微貯庫中并且不與疏水性基質(zhì)14接觸，因此消除了在疏水性基質(zhì)14本身中包含兩親性成分或具有活性劑親和力的成分的需要。因此，可針對(duì)用于抵抗血液或體液洗除和粘附到管腔表面或管腔壁以便涂層12轉(zhuǎn)移的合適的性質(zhì)優(yōu)化疏水性基質(zhì)14。導(dǎo)管參考圖2，本文還公開了一種導(dǎo)管10，其包括在細(xì)長(zhǎng)主體17上的可擴(kuò)張部分11，如上所述的在可擴(kuò)張部分11之上的涂層12，以及在可擴(kuò)張部分11和涂層12之間的釋放層15。在一些實(shí)施方案中，釋放層15被配置為從可擴(kuò)張部分11釋放涂層12。與涂層12不混溶的釋放層15優(yōu)選為保持有區(qū)別的層。在一些實(shí)施方案中，peg綴合的脂質(zhì)用作釋放層15，因?yàn)橛H水性以及與活性劑涂層12的混溶性程度可通過脂質(zhì)和peg鏈長(zhǎng)度的選擇來調(diào)節(jié)。在一些實(shí)施方案中，釋放層15是1,2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-(甲氧基(聚乙二醇)-350)(dspe-mpeg350)或1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-(甲氧基(聚乙二醇)-550)(dspe-mpeg550)。在一些實(shí)施方案中，釋放層15具有約0.1μg/mm2至約5μg/mm2、約0.25μg/mm2至約3μg/mm2或約0.5μg/mm2至約2μg/mm2的表面濃度。參考圖3，在一些實(shí)施方案中，導(dǎo)管10還包括在涂層12上作為表涂層的保護(hù)層16。在一些實(shí)施方案中，保護(hù)層16包含親水性聚合物、碳水化合物或兩親性聚合物。在一些實(shí)施方案中，保護(hù)層16是糖胺聚糖或結(jié)晶糖。糖胺聚糖的實(shí)例包括硫酸葡聚糖、硫酸軟骨素、硫酸乙酰肝素和透明質(zhì)酸。結(jié)晶糖的實(shí)例包括甘露醇、山梨醇、赤蘚糖醇和木糖醇。這些糖的結(jié)晶性質(zhì)提供了保護(hù)下面的微貯庫的堅(jiān)硬表面?？梢哉{(diào)節(jié)保護(hù)層16的厚度，使得在將導(dǎo)管10推進(jìn)到目標(biāo)部位所需的通過時(shí)間期間保護(hù)層16被洗掉。在一些實(shí)施方案中，保護(hù)層16具有約0.1μg/mm2至約5μg/mm2、約0.2μg/mm2至約4μg/mm2或約0.3μg/mm2至約3μg/mm2的表面濃度。導(dǎo)管10的可擴(kuò)張部分11可以是球囊，其充當(dāng)涂層12的基底。在一些實(shí)施方案中，球囊可以是使用諸如聚異戊二烯、聚苯乙烯共聚物、聚硅氧烷或聚氨酯的彈性體材料的低壓設(shè)計(jì)。在一些實(shí)施方案中，球囊還可以是使用諸如聚氯乙烯、聚乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯或尼龍的高拉伸強(qiáng)度聚合物的高壓設(shè)計(jì)。在一些實(shí)施方案中，可擴(kuò)張部分11可以由尼龍12制成?？蓪⑼繉?2充分地粘附到可擴(kuò)張部分11，但是在接觸時(shí)容易轉(zhuǎn)移到血管腔的組織。在這種情況下，可以省略釋放層。此外，尼龍12具有足夠的強(qiáng)度，使得在涂層12的轉(zhuǎn)移之后，球囊還可以在隨后的程序中進(jìn)一步充當(dāng)擴(kuò)張后球囊(如果需要)。在一些實(shí)施方案中，在涂層12下面的可擴(kuò)張部分11可用于擴(kuò)張目標(biāo)血管。在一些實(shí)施方案中，在用本實(shí)施方案的涂覆球囊治療之前，可以用另一球囊導(dǎo)管10將血管預(yù)先擴(kuò)張。涂層制劑本文還公開了一種用于導(dǎo)管10的可擴(kuò)張部分11的涂層制劑。該制劑包括固體部分和流體。固體部分包括多個(gè)微貯庫和至少一種疏水性化合物。流體用以分散或溶解所述至少一種疏水性化合物。在一些實(shí)施方案中，流體可以分散一些疏水性化合物并溶解其他疏水性化合物。將微貯庫分散并懸浮在所得流體混合物中以形成涂料制劑。將流體混合物配制以形成疏水性化合物的均勻混合物，其在干燥期間不分離以產(chǎn)生疏水性基質(zhì)14的均勻的保形涂層。涂層制劑的特征在于固體部分的重量，其是指涂層制劑的所有非揮發(fā)性組分但不包括隨后在涂層干燥期間蒸發(fā)的流體。微貯庫包括活性劑和聚合物?；钚詣┛梢苑Q為本文所述的第一活性劑或第三活性劑。聚合物可以是可生物降解或可生物溶蝕的聚合物或本文描述的第二可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。在一些實(shí)施方案中，活性劑與本文描述的可生物降解或可生物溶蝕的聚合物混合或分散在本文描述的可生物降解或可生物溶蝕的聚合物中。在一些實(shí)施方案中，制劑可以包括多于一種類型的微貯庫。例如，多個(gè)微貯庫可以包括第一活性劑和可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫還可包括第二活性劑。在一些實(shí)施方案中，多個(gè)微貯庫還可以包括第二可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。微貯庫可以通過用于顆粒制造的任何已知方法制造，包括噴霧干燥、凝聚、微成型和研磨。所有這種方法開始于將活性劑和聚合物一起溶解在諸如乙腈或二氯甲烷的合適的溶劑中，然后以產(chǎn)生均勻的顆粒的受控的方式除去溶劑。顆粒可以通過機(jī)械方法進(jìn)一步成形。產(chǎn)生具有10％或更小的變化系數(shù)的尺寸分布的顆粒的方法對(duì)于提供更一致的活性劑釋放速率特別有用。通過形成微球材料的乳液并通過具有受控尺寸的通孔的基底擠出乳液來描述生產(chǎn)均勻尺寸的微球的方法，如在us7,972,543和us8,100,348中所述的。可備選地，如在us6,560,897和us20080206349中所述的，可以通過噴霧干燥聚合物的溶液來生產(chǎn)微球。涂料制劑的流體可以包括水、有機(jī)溶劑、全氟化碳流體或這種流體的混合物。在一些實(shí)施方案中，流體選自戊烷、己烷、庚烷、庚烷和碳氟化合物的混合物、醇和碳氟化合物的混合物以及醇和水的混合物。容易溶解微貯庫的活性劑或聚合物的流體不是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兛梢詮奈①A庫中提取活性劑。這種非優(yōu)選的流體包括乙酸、乙腈、丙酮、甲酸乙酯、環(huán)己酮、dmso和氯仿。任選地，可以選擇流體/流體混合物以在所提取的活性劑的所需水平下飽和?？梢灶A(yù)先將與微貯庫中的活性劑相同的另外的活性劑添加到流體中以預(yù)飽和溶液，從而在涂層的加工期間減少從微貯庫的提取。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種疏水化合物選自甾醇類、脂質(zhì)類、磷脂類、脂肪類、脂肪酸類和表面活性劑及它們的衍生物。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種疏水化合物包含本文所述的膽固醇和脂肪酸。在其它實(shí)施方案中，所述至少一種疏水化合物包含如本文所述的膽固醇和磷脂。在一些實(shí)施方案中，制劑還可以包括本文所述的peg-脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，制劑還可包括諸如滲透增強(qiáng)劑和穩(wěn)定劑的添加劑。在一些實(shí)施方案中，固體部分還包括在多個(gè)微貯庫外部的第三活性劑。換言之，涂層制劑可以產(chǎn)生還包含第三活性劑的疏水性基質(zhì)14。在微貯庫外部的活性劑可以與微貯庫中的(多種)活性劑相同或不同。在一些實(shí)施方案中，固體部分還可包含peg-脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，固體部分還可以包含本文所述的添加劑。在一些實(shí)施方案中，涂層制劑中以百分比重量計(jì)的固體部分的濃度為約1％至約90％。在一些實(shí)施方案中，涂層制劑的固體含量具有約2％至約80％以重量計(jì)、約3％至約70％以重量計(jì)或約4％至約60％以重量計(jì)的濃度。在用于噴涂的一些實(shí)施方案中，涂層制劑的固體部分具有約2％至約7％以重量計(jì)的濃度。涂層制劑的固體部分包含約10％至約75％、約20％至約65％或約30％至約55％以重量計(jì)的多個(gè)微貯庫。涂層組合物可以通過形成至少兩種疏水性化合物和本文所述的多個(gè)微貯庫的混合物來制備。所述多個(gè)微貯庫包括第一活性劑和可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。所述至少兩種疏水性化合物包含膽固醇和磷脂或膽固醇和脂肪酸，其中至少兩種疏水性化合物以足以將涂層從導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分轉(zhuǎn)移到諸如血管壁的管腔壁的量和比例存在。在一些實(shí)施方案中，混合物還包含如上所述的peg-脂質(zhì)。涂覆方法本文還公開了一種用于涂覆導(dǎo)管10的可擴(kuò)張部分11的方法。步驟包括將本文所述的制劑設(shè)置在導(dǎo)管10的擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分11的表面之上，將涂層制劑的流體成分蒸發(fā)，以及將可擴(kuò)張部分11收縮。將制劑設(shè)置在擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分11的表面之上包括將制劑設(shè)置在擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分11的表面之上。在一些實(shí)施方案中，可以通過噴涂、浸涂、輥涂、靜電沉積、印刷、移液或分配將制劑設(shè)置在擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分11上或之上。通過將涂層組分混合在如本文公開的流體中來制備涂層制劑。在一些實(shí)施方案中，將微貯庫分散到流體制劑中。一旦完全混合，就可以將涂層制劑涂覆到諸如球囊的擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分11的表面，并且使其干燥以形成涂層12。根據(jù)需要可以重復(fù)涂層制劑的涂覆，以沉積所需量的涂層12，通常在每mm2的球囊表面上約5mg至約9mg的涂層12的范圍內(nèi)。使涂層12干燥，并且將球囊放氣和折疊以允許引入至血管系統(tǒng)中。在一些實(shí)施方案中，已將釋放層設(shè)置在擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分11的表面上，并且可以將涂層制劑涂覆到現(xiàn)有的釋放層上并且干燥以形成涂層12。因此，釋放層在擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分11的表面和涂層12之間。在一些實(shí)施方案中，該方法還可包括將釋放層設(shè)置在擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分11的表面上。因此，可將涂層制劑設(shè)置在釋放層上，同時(shí)將釋放層設(shè)置在擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分11的表面上。釋放層如上所述。病況的治療或預(yù)防方法本文還公開了治療部位處的病況的治療或預(yù)防方法。該方法包括以下步驟：將包括可擴(kuò)張部分11的導(dǎo)管10推進(jìn)到治療部位，將可擴(kuò)張部分11擴(kuò)張以允許涂層和治療部位處的組織之間的接觸，將可擴(kuò)張部分11收縮，以及將導(dǎo)管10移除。使用本文所述的涂層涂覆可擴(kuò)張部分11。在一些實(shí)施方案中，組織和涂層之間的接觸導(dǎo)致可擴(kuò)張部分11上的涂層的至少一部分轉(zhuǎn)移到治療部位可擴(kuò)張部分11和涂層，持續(xù)約30至約120秒的時(shí)間。諸如涂覆的球囊導(dǎo)管的具有可擴(kuò)張部分11的導(dǎo)管10在此處用于展示將活性劑或活性劑的組合遞送到血管的概念。將涂覆的球囊導(dǎo)管引入到血管中，其中可擴(kuò)張部分11折疊以提供小的橫截面輪廓并且?guī)椭鷮?dǎo)管10的經(jīng)皮插入，例如通過熟知的seldinger技術(shù)。在導(dǎo)管10的可擴(kuò)張部分11被推進(jìn)到血管的病變區(qū)域用于治療之后，將球囊充氣，并使涂層與血管管腔牢固接觸。將涂層配制成具有對(duì)管腔組織表面的親和力，導(dǎo)致一層涂層粘附在血管腔上?？蓪⒖蓴U(kuò)張部分11充氣或擴(kuò)張30秒直至2分鐘的時(shí)間，以促進(jìn)粘附并提供初始活性劑滲透到血管壁中。根據(jù)治療的需要，可將可擴(kuò)張部分11重復(fù)放氣和充氣，以控制血管閉塞或組織缺血的時(shí)間段和風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)球囊充氣和球囊表面與血管管腔表面牢固接觸時(shí)，涂層粘附地轉(zhuǎn)移到血管腔。由此涂層對(duì)血管表面的粘附運(yùn)載微貯庫并將其轉(zhuǎn)移到血管表面。在一些實(shí)施方案中，所述病況選自動(dòng)脈粥樣硬化、病變血管中的管腔直徑減小或狹窄、再狹窄和支架內(nèi)再狹窄。在一些實(shí)施方案中，將本文所述的附加釋放層設(shè)置在可擴(kuò)張部分11和涂層之間。雖然本公開涉及與血管的球囊擴(kuò)張相關(guān)的再狹窄的治療，但本發(fā)明可用于將藥物遞送到諸如呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)的身體的各種其他管腔和中空結(jié)構(gòu)。涂覆裝置可以是可充氣球囊或其他可充氣裝置?？蓚溥x地，遞送本發(fā)明的涂層的裝置可以是非充氣裝置或用于治療活體的任何其它類型的可擴(kuò)張裝置。實(shí)施例實(shí)施例1獲得了通過結(jié)合西羅莫司(雷帕霉素)的聚乳酸-乙醇酸共聚物的凝聚制備的包含藥物的微貯庫(微球)。微球樣品1：50％dl-丙交酯/50％乙交酯共聚物，平均直徑3.1μm，sd0.44μm，以重量計(jì)39％雷帕霉素微球樣品2：75％dl-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直徑3.2μm，sd0.76μm，以重量計(jì)40％雷帕霉素微球樣品3：50％dl-丙交酯/50％乙交酯共聚物，平均直徑2.7μm，sd0.8μm，以重量計(jì)45％雷帕霉素微球樣品4：75％dl-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直徑3.3μm，sd1.2μm，以重量計(jì)46％雷帕霉素微球樣品5：75％dl-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直徑4.1μm，sd0.61μm，以重量計(jì)25％雷帕霉素微球樣品6：75％dl-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直徑3.78μm，sd0.44μm，以重量計(jì)28.8％雷帕霉素微球樣品7：75％dl-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直徑3.8μm，sd0.34μm，以重量計(jì)27.7％雷帕霉素微球樣品8：75％dl-丙交酯/25％乙交酯共聚物，平均直徑3.79μm，sd0.39μm，以重量計(jì)29.4％雷帕霉素通過hplc定量方法驗(yàn)證這些微貯庫的藥物含量。典型地，稱量微貯庫(1mg至5mg)并溶于1ml乙腈中，在室溫下輕輕攪拌幾小時(shí)或在37℃下攪拌1小時(shí)，并用乙腈稀釋50倍至200倍。監(jiān)測(cè)278nm下的吸光度，并從線性校準(zhǔn)曲線測(cè)定含量。實(shí)施例2：在生理?xiàng)l件下來自微貯庫的持續(xù)藥物釋放測(cè)試實(shí)施例1的微貯庫的藥物的持續(xù)釋放。將2mg至5mg重量的微貯庫樣品置于具有1.2ml磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)的1.6mleppendorf管中以模擬生理環(huán)境。在初始洗滌以除去未結(jié)合在微貯庫中的任何藥物后，伴隨在250rpm下輕輕混合，將管在37℃下孵化。以一定時(shí)間間隔對(duì)pbs進(jìn)行取樣，并通過使用c18柱的反相hplc定量所釋放的藥物。測(cè)定微貯庫在5小時(shí)內(nèi)的藥物洗脫。將所得藥物釋放擬合成korsmeyer-peppas動(dòng)力學(xué)方程用于來自具有分散藥物的聚合物的藥物釋放。korsmeyer-peppas模型的結(jié)果列于表1中。表1.5小時(shí)藥物釋放的korsmeyer-peppas建模q＝a*x^b微球1微球2微球3微球4r(相關(guān)系數(shù))0.90610.87780.85790.9016估值的se0.00260.00250.00210.0033a0.04500.03820.03050.0506b0.52410.52040.51670.4502短期遞送結(jié)果證明了分散在球形聚合物顆粒中的藥物的典型的korsmeyer-peppas藥物釋放常數(shù)，對(duì)于微球樣品1、2和3可能很小的貢獻(xiàn)來自聚合物溶蝕或降解。延長(zhǎng)藥物釋放研究：使用針對(duì)在5小時(shí)內(nèi)測(cè)試所描述的方法測(cè)定微球在7天內(nèi)的藥物洗脫。所得藥物釋放列于表2中。表2.7天藥物釋放的測(cè)試將來自7天遞送結(jié)果的釋放速率擬合成higuchi方程：q＝a[d(2c-cs)cst]1/2q＝kh(t)1/2其中q是在時(shí)間t內(nèi)每單位面積a釋放的藥物的量，c是藥物初始濃度，cs是藥物在聚合物介質(zhì)中的溶解度，d是藥物在微球聚合物中的擴(kuò)散系數(shù)。在廣義方程中，kh是結(jié)合面積、擴(kuò)散系數(shù)和藥物濃度系數(shù)的higuchi常數(shù)。higuchi方程用于測(cè)定微貯庫的釋放半衰期，并且還用于估算作為微球尺寸的函數(shù)的半衰期。所得釋放半衰期示于表3中。表3.來自higuchi建模的藥物釋放半衰期結(jié)果表明，來自微貯庫的藥物的遞送半衰期可以通過微貯庫的制劑和尺寸來調(diào)節(jié)。對(duì)于至少14天的遞送半衰期，估計(jì)需要1.5微米直徑或更大的微球尺寸。延長(zhǎng)釋放的驗(yàn)證：使用前述方法測(cè)定在8周內(nèi)微球樣品4的藥物釋放。由于與先前的釋放實(shí)驗(yàn)相比，在取樣之間相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間間隔，微貯庫可能在稍后的時(shí)間點(diǎn)不會(huì)釋放到漏槽狀態(tài)(sinkconditions)中，潛在地減慢有效釋放速率。所得藥物釋放列于表4中。表4.在56天內(nèi)延長(zhǎng)藥物釋放的測(cè)試結(jié)果驗(yàn)證了來自微貯庫的藥物的持續(xù)釋放?？烧{(diào)節(jié)或選擇微貯庫具有在整個(gè)擴(kuò)張血管的愈合期提供藥物的半衰期。實(shí)施例3：在具有peg-脂質(zhì)的膽固醇和脂肪酸的涂層制劑中配制微貯庫用與14ml的庚烷混合的107mg的硬脂酸、105mg的膽固醇和50mg的dppe-mpeg350制備涂層制劑并加熱至60℃，從而獲得澄清溶液。然后，將該溶液渦旋混合30秒并使其冷卻。接下來，加入200mg的樣品#6的西羅莫司負(fù)載的微球，并將該制劑置于超聲波浴中4分鐘以分散和懸浮微球。[制劑1023e]用與7ml的庚烷混合的58mg的芥酸、43mg的dc-膽固醇和6.25mg的dope-mpeg350制備涂層制劑并加熱至60℃，從而獲得澄清溶液。然后，將該溶液渦旋混合30秒并使其冷卻。接下來，加入100mg的樣品#8的西羅莫司負(fù)載的微球，并將該制劑置于超聲浴中5分鐘以分散和懸浮微球。[制劑0424a]用與7ml的庚烷混合的25mg的神經(jīng)酸、75mg的dc-膽固醇和6.25mg的dope-mpeg350制備涂層制劑并加熱至60℃，從而獲得澄清溶液。然后將該溶液渦旋混合30秒并使其冷卻。接下來，加入97mg的樣品#8的西羅莫司負(fù)載的微球，并將該制劑置于超聲波浴中5分鐘以分散和懸浮微球。[制劑0422e]實(shí)施例4：在膽固醇、脂肪酸、peg-脂質(zhì)和穩(wěn)定添加劑的涂層制劑中配制微貯庫用與7ml的庚烷混合的77mg的硬脂酸、40mg的膽固醇、50mg的dppe-mpeg350和58mg的α-生育酚制備涂層制劑并加熱至60℃，直到獲得澄清溶液。將該溶液渦旋混合1分鐘，并使其冷卻至室溫。接下來，加入100mg的樣品#5的西羅莫司負(fù)載的微球。將該制劑置于超聲波浴中5分鐘以分散和懸浮微球。[制劑1009a]實(shí)施例5：在膽固醇和磷脂的涂層制劑中配制微貯庫使用與7ml的庚烷混合的43mg的膽固醇和42mg的l-α-磷脂酰膽堿制備涂層制劑并加熱至60℃。將該溶液渦旋混合30秒，然后使其冷卻至室溫。接下來，將100mg的來自樣品#5的西羅莫司負(fù)載的微球加入至小瓶，然后將其置于超聲波浴中8分鐘以分散和懸浮微球。[制劑0311a]實(shí)施例6：在具有和不具有peg-脂質(zhì)的膽固醇和長(zhǎng)酰基鏈磷脂的涂層制劑中配制微貯庫用與7ml的庚烷混合的51mg的dc-膽固醇、6.25mg的dope-mpeg350和51mg的二芥?；字Ｄ憠A(depc)制備涂層制劑并加熱至60℃。將該溶液渦旋混合30秒，然后使其冷卻至室溫。接下來，將100mg來自樣品#7的西羅莫司負(fù)載的微球加入至小瓶，然后將其置于超聲波浴中5分鐘以分散和懸浮微球體。[制劑0410a]用與7ml的庚烷混合的20mg的dc-膽固醇、26mg的膽固醇、6.25mg的dope-mpeg350和75mg的二神經(jīng)酸基磷脂酰膽堿(dnpc)制備涂層制劑并加熱至60℃。該制劑具有1.6:1的dnpc與dc-膽固醇的重量比。將溶液冷卻至室溫。接下來，將97mg的來自樣品#7的西羅莫司負(fù)載的微球加入至小瓶，然后將其渦旋混合30秒，然后將其置于超聲波浴中5分鐘以分散和懸浮微球。[制劑0421a]用與7ml的庚烷混合的28mg的dc-膽固醇、26mg的膽固醇、6.25mg的dope-mpeg350和50mg的二神經(jīng)酸基磷脂酰膽堿(dnpc)制備涂層制劑并加熱至60℃。將該溶液渦旋混合30秒，然后使其冷卻至室溫。接下來，將97mg的來自樣品#7的西羅莫司負(fù)載的微球加入至小瓶，然后將其置于超聲波浴中5分鐘以分散和懸浮微球。[制劑0421b]用與7ml的庚烷混合的50mg的dc-膽固醇和50mg的二神經(jīng)酸基磷脂酰膽堿(dnpc)制備涂層制劑并加熱至60℃。該制劑具有1:1的dnpc與dc-膽固醇的重量比。將該溶液渦旋混合30秒，然后使其冷卻至室溫。接下來，將100mg的來自樣品#7的西羅莫司負(fù)載的微球加入至小瓶，然后將其置于超聲波浴中4分鐘以分散和懸浮微球。[制劑1205a]用與7ml的庚烷混合的49mg的dc-膽固醇、6.25mg的dope-mpeg350和50mg的二神經(jīng)酸基磷脂酰膽堿(dnpc)制備涂層制劑并加熱至60℃。該制劑具有1:1的dnpc與dc-膽固醇的重量比。將該溶液渦旋混合30秒，然后使其冷卻至室溫。接下來，將100mg的來自樣品#7的西羅莫司負(fù)載的微球加入至小瓶，然后將其置于超聲波浴中2分鐘以分散和懸浮微球。[制劑1209a]用與7ml的庚烷混合的76mg的dc-膽固醇、6.25mg的dope-mpeg350和25mg的二神經(jīng)酸基磷脂酰膽堿(dnpc)制備涂層制劑并加熱至60℃。制劑具有1:3的dnpc與dc-膽固醇的重量比。將溶液冷卻至室溫。接下來，將100.7mg的來自樣品#8的西羅莫司負(fù)載的微球加入至小瓶，渦旋混合30秒，然后置于超聲波浴中5分鐘以分散和懸浮微球。[制劑0513a]實(shí)施例7：在具有不同peg-脂質(zhì)含量的dc-膽固醇的涂層制劑配制微貯庫用與加熱至60℃的7ml的庚烷混合的12.5mg的dope-mpeg350、44mg的dc-膽固醇和44mg的二神經(jīng)酸基磷脂酰膽堿(dnpc)制備涂層制劑。將澄清溶液冷卻至室溫，然后加入97mg的來自樣品#8的微球的西羅莫司負(fù)載的微球。然后將制劑置于超聲波浴中并超聲處理5分鐘以分散和懸浮微球。[制劑0422a]用與加熱至60℃的7ml的庚烷混合的25mg的dope-mpeg350、37.5mg的dc-膽固醇和37.5mg的二神經(jīng)酸基磷脂酰膽堿(dnpc)制備涂層制劑。將澄清溶液冷卻至室溫，然后加入97mg的來自微球樣品#8的西羅莫司負(fù)載的微球。然后將制劑置于超聲波浴中并超聲處理5分鐘以分散和懸浮微球。[制劑0422b]實(shí)施例8：具有額外的藥物的涂層在7ml的庚烷中用72.9mg的dc-膽固醇制備涂層制劑并加熱至60℃，直至dc-膽固醇溶解以產(chǎn)生澄清溶液。向溶液中加入15.5mg的西羅莫司并渦旋混合30秒。將溶液加熱40分鐘，每10分鐘渦旋10秒，并超聲處理5分鐘，同時(shí)冷卻至室溫。向溶液中加入50mg的dnpc。當(dāng)在室溫下時(shí)，通過0.2微米ptfe過濾器將溶液過濾以除去大的藥物顆粒。將溶液放置過夜，過夜沒有觀察到顆粒形成。測(cè)定溶液，發(fā)現(xiàn)西羅莫司含量為0.96mg/ml。向溶液中加入98mg的來自微球樣品#8的西羅莫司負(fù)載的微球，渦旋混合30秒，超聲處理8分鐘以分散和懸浮微球。所得涂層制劑含有0.71％以重量計(jì)的西羅莫司，其中19.1％的藥物在dc-膽固醇和dnpc疏水性基質(zhì)中，其余物質(zhì)在微球中。[制劑0512a]實(shí)施例3、4、5、6、7和8中所述的涂料制劑的重量百分比組成示于表5中。表5.涂層制劑的重量百分比組成實(shí)施例9：涂覆涂層制劑至球囊導(dǎo)管將實(shí)施例3的硬脂酸涂層制劑(制劑1023e)噴霧到5.0mm直徑×20mm長(zhǎng)度的尼龍血管成形術(shù)球囊的球囊表面上。將7ml的涂層制劑裝載至具有集成磁力攪拌棒系統(tǒng)的25ml氣密注射器中。在噴霧期間將制劑連續(xù)攪拌以保持藥物微貯庫充分懸浮。注射泵以0.11ml/min的速率通過用5.5瓦的功率[sonotekdes1000]激活的120khz的超聲波噴嘴遞送涂層制劑。為了驗(yàn)證工藝參數(shù)，切割5.0mm直徑×20mm長(zhǎng)度的球囊材料圓柱體，稱重并放置在相同尺寸的球囊上。然后涂覆該球囊材料的套筒并稱重，以驗(yàn)證涂覆了約2.2mg的總涂層，相應(yīng)于7μg/mm2的涂層密度。在來自實(shí)施例3的該7μg/mm2的制劑中，硬脂酸包含約1.6μg/mm2，膽固醇包含1.6μg/mm2、dppe-mpeg3500.8μg/mm2和來自微球樣品#5的西羅莫司負(fù)載的微球3μg/mm2，產(chǎn)生0.87μg/mm2的藥物密度。一旦套筒重量證實(shí)已經(jīng)達(dá)到目標(biāo)重量，就涂覆整個(gè)球囊。將5.0mm直徑×20mm長(zhǎng)度的球囊充氣，放置在噴霧器下方，然后不斷地旋轉(zhuǎn)，同時(shí)前后移動(dòng)5次。然后移除球囊并使其干燥。重復(fù)該過程，直至涂覆6個(gè)球囊。重復(fù)該相同的過程以將實(shí)施例6的涂層制劑(制劑0513a)噴涂在3.0mm直徑×20mm長(zhǎng)度的球囊上。具有實(shí)施例6的制劑(制劑0513a)的3.0mm直徑×20mm長(zhǎng)度的球囊的套筒涂層目標(biāo)重量為1.4mg，以實(shí)現(xiàn)7.6μg/mm2的涂層密度。在7.6μg/mm2中，二神經(jīng)酸基磷脂酰膽堿包含0.9μg/mm2、dc-膽固醇2.7μg/mm2、dope-mpeg3500.23μg/mm2和樣品#5的西羅莫司負(fù)載的微球包含3.7μg/mm2，產(chǎn)生1.08μg/mm2的藥物密度。實(shí)施例4、5、6、7和8的涂層制劑也以噴涂前述實(shí)施例3的制劑的方式噴涂在20mm長(zhǎng)度的球囊的表面上。所得涂層重量和涂層密度示于表6中。表6.球囊導(dǎo)管的涂層對(duì)于用實(shí)施例4的制劑涂覆的球囊，用由1mg的膽固醇和膽固醇-peg600涂層組成的另外的表涂層制劑(1010d)噴涂每個(gè)球囊以覆蓋微貯庫層。為了制備該表涂層，將23mg的膽固醇-peg600和224mg的膽固醇溶于7ml的異丙醇中。在5.0mm直徑×20mm長(zhǎng)度的球囊上的1mg的目標(biāo)涂層重量相應(yīng)于3.2μg/mm2的由0.3μg/mm2的膽固醇-peg600和2.9μg/mm2的膽固醇組成的總表涂層。實(shí)施例10：粘附涂層至血管管腔表面離體豬動(dòng)脈用37℃乳酸林格氏溶液以50ml/min脈動(dòng)流(約72bpm)沖洗5分鐘。將用實(shí)施例3的制劑涂覆的球囊在離體豬動(dòng)脈的管腔中充氣至約1:1.2的過度擴(kuò)張，以將包含藥物的涂層轉(zhuǎn)移至血管管腔。隨后在充氣后沖洗5分鐘后測(cè)定在充氣之前和之后通過動(dòng)脈的溶液(沖洗前和沖洗后)，用于動(dòng)脈的球囊和接觸充氣球囊的動(dòng)脈部分的藥物。將用制劑1205a和1209a處理的血管沖洗總共60分鐘，以評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移的涂層的延長(zhǎng)的穩(wěn)定性。在測(cè)定中從所有來源測(cè)量的藥物的量被總計(jì)并與基于涂層重量的球囊的估算藥物含量進(jìn)行比較?；谝酝繉又亓坑?jì)球囊的估算藥物含量的轉(zhuǎn)移至動(dòng)脈的藥物的比例用作轉(zhuǎn)移效率的量度。表7.硬脂酸-膽固醇制劑[制劑1023e]表8.芥酸–dc-膽固醇制劑[制劑0424a]表9.神經(jīng)酸–dc-膽固醇制劑[制劑0422e]還在離體豬動(dòng)脈中測(cè)試用實(shí)施例4的制劑涂覆的球囊。表10.硬脂酸–膽固醇-α生育酚制劑[制劑1009a/1010d]還在離體豬動(dòng)脈中測(cè)試用實(shí)施例5的制劑涂覆的球囊。表11.l-α-磷脂酰膽堿–膽固醇制劑[制劑0311a]還在離體豬動(dòng)脈中測(cè)試用實(shí)施例6的制劑涂覆的球囊。表12.depc-dc-膽固醇[制劑0410a]表13.dnpc–dc-膽固醇制劑[制劑0421a]表14.dnpc–dc-膽固醇-膽固醇制劑[制劑0421b]表15.dnpc–dc-膽固醇(無peg-脂質(zhì))制劑[制劑1205a]表16.[dnpc–dc-膽固醇(peg-脂質(zhì))制劑[制劑1209a]表17.dnpc–dc-膽固醇(peg-脂質(zhì))制劑[制劑0513a]在涂覆有制劑1209a的球囊的充氣后和在充氣后流體沖洗一小時(shí)后，在暗視野顯微鏡下觀察動(dòng)脈的管腔表面。圖4是在200x放大率下的管腔表面的顯微照片，其示出粘附的材料。圖5是在1000x放大率下的表面的顯微照片，其示出粘附的材料是由涂層材料包圍的球形微貯庫的層。實(shí)施例11：具有不同peg-脂質(zhì)含量的涂層制劑與血管管腔表面的粘附使用實(shí)施例10的方法測(cè)試來自實(shí)施例7的樣品的涂層轉(zhuǎn)移和耐沖洗性。將結(jié)果制成表，以與具有相等重量比例的dnpc和dc-膽固醇以及不同量的dope-mpeg350的涂層進(jìn)行比較。[制劑1205a、1209a、0422a、0422b]表18.各個(gè)涂層制劑的涂層轉(zhuǎn)移和耐沖洗性結(jié)果證實(shí)藥物涂層大量轉(zhuǎn)移至血管管腔。對(duì)于具有25％的peg-脂質(zhì)的涂層制劑，沖洗前期間的藥物涂層損失增加。實(shí)施例12：具有另外的雷帕霉素的涂層與血管腔表面的粘附使用實(shí)施例10的方法測(cè)試實(shí)施例8的制劑的涂層轉(zhuǎn)移和耐沖洗性。表19.具有另外的藥物的dnpc–dc-膽固醇制劑[制劑0512a]結(jié)果證實(shí)藥物從具有添加至涂層制劑的磷脂和膽固醇組分的另外的藥物的涂層大量轉(zhuǎn)移至血管管腔。實(shí)施例13：藥物體內(nèi)釋放至處理的血管中為了制備使用包含藥物微貯庫的制劑涂覆的球囊導(dǎo)管，將100mg的dnpc、103mg的dc-膽固醇和12.5mg的dope-mpeg350混合至14ml的庚烷中。將混合物加熱至60℃以溶解固體組分并冷卻至室溫。接下來，加入195mg的微球樣品#6并攪拌以懸浮微球。使用實(shí)施例9中所述的方法用制劑涂覆具有3.0mm直徑×20mm長(zhǎng)度的球囊的球囊導(dǎo)管。使涂覆的球囊導(dǎo)管干燥。將平均1.28mg±0.12mg的干燥涂層涂覆到球囊上，產(chǎn)生6.80μg/mm2的涂層密度和1.06μg/mm2的藥物密度。將球囊放氣并折疊成具有較小橫截面的預(yù)布置(deployment)構(gòu)型，并包裝在套筒中以保持折疊構(gòu)型。將球囊導(dǎo)管包裝并通過在25千戈瑞最小劑量下的電離輻射滅菌。兔的髂股動(dòng)脈用于評(píng)價(jià)藥物涂層體內(nèi)轉(zhuǎn)移至動(dòng)脈血管。首先，將用于治療的髂股動(dòng)脈段剝除內(nèi)皮以再現(xiàn)血管成形術(shù)后的組織損傷。對(duì)頸總動(dòng)脈進(jìn)行解剖，將大小為5f的球囊楔形導(dǎo)管插入動(dòng)脈中，并在透視導(dǎo)向(fluoroscopicguidance)下定向至髂股動(dòng)脈的治療部位。通過導(dǎo)管注入造影劑并記錄髂股動(dòng)脈的血管造影。在透視導(dǎo)向下將球囊楔形導(dǎo)管更換為3.0mm直徑×8mm長(zhǎng)度的標(biāo)準(zhǔn)血管成形術(shù)球囊導(dǎo)管、充氣并且在其充氣狀態(tài)下近端撤回至接近髂骨分叉的水平，以裸露動(dòng)脈的截面。將血管成形術(shù)球囊導(dǎo)管更換為藥物涂覆的球囊導(dǎo)管。將導(dǎo)管推進(jìn)到裸露的血管段并充氣120秒。將球囊放氣并取出。處理每只動(dòng)物的右和左髂骨動(dòng)脈。共處理11只動(dòng)物。在處理后1小時(shí)將一只動(dòng)物(處理2個(gè)髂骨動(dòng)脈)安樂死，并且回收血管段用于顯微鏡檢查。在處理后24小時(shí)將另一只動(dòng)物(處理2個(gè)髂骨動(dòng)脈)安樂死，并且回收血管段用于顯微鏡檢查。在1小時(shí)、7天和28天的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)回收三只動(dòng)物(6個(gè)髂骨動(dòng)脈)。在處理后0.5小時(shí)、1小時(shí)、4小時(shí)和處死時(shí)并在手術(shù)前從這些動(dòng)物采集血液樣品?；厥昭芏尾⑼ㄟ^hplc/ms定量測(cè)定藥物含量。血液樣品的分析顯示藥物在循環(huán)血液中快速下降，在30分鐘時(shí)的濃度為4.75ng/ml，在1小時(shí)時(shí)的濃度為2.63ng/ml和在4小時(shí)時(shí)的濃度為0.82ng/ml。在7天和28天時(shí)間點(diǎn)處死時(shí)采集的藥物的血液濃度低于定量分析的檢測(cè)限。將血液水平擬合為半衰期為0.77小時(shí)的指數(shù)衰減曲線，這表明血流中的藥物的快速稀釋和清除。在處理后1小時(shí)和24小時(shí)采集的組織樣品的掃描電子顯微鏡和光學(xué)顯微鏡顯示在血管管腔表面上的一層物質(zhì)，并在層內(nèi)觀察到球形藥物微貯庫。在管腔表面上觀察到纖維蛋白的斑片狀區(qū)域，但沒有觀察到指示血液不相容性的大纖維蛋白沉積物與涂層有關(guān)。經(jīng)處理的血管段的分析顯示處理后1小時(shí)的組織藥物水平為261μg/g±116.5μg/g，處理后7天為43.8μg/g±34.2μg/g，且處理后28天為21.5μg/g±17.3μg/g。結(jié)果表明含有藥物的微貯庫涂層與動(dòng)脈的管腔表面的粘附，伴隨著在整個(gè)28天與處理的血管的組織結(jié)合的藥物的持續(xù)存在。藥物的組織結(jié)合水平展示快速的初始下降，其在第7天至第28天之間減慢。將來自第7天和第28天的組織結(jié)合藥物水平擬合為指數(shù)衰減，表明約20.4天的半衰期。附加實(shí)施方案雖然已經(jīng)在某些優(yōu)選實(shí)施方案和實(shí)施例的上下文中公開了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明延伸超出具體公開的實(shí)施方案到本發(fā)明的其它替代實(shí)施方案和/或用途及其顯而易見的修改和等同物。此外，預(yù)期所描述的本發(fā)明的各個(gè)方面和特征可以單獨(dú)地實(shí)施，組合在一起或彼此替代，并且可以進(jìn)行各個(gè)特征和各個(gè)方面的各種組合和子組合，并且仍落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本文公開的結(jié)合實(shí)施方案的任何特定特征、方面、方法、性質(zhì)、特性、質(zhì)量、屬性、元件等可以用于本文闡述的所有其他實(shí)施方案。因此，意圖是本文公開的本發(fā)明的范圍不應(yīng)該受到上述具體公開的實(shí)施方案限制，而是應(yīng)當(dāng)僅通過公正地閱讀權(quán)利要求來確定。除非另外明確規(guī)定或在所使用的上下文中以其他方式理解，否則諸如“能夠(could)”，“可能(might)”或“可能(may)”之類的條件語言通常旨在表達(dá)某些實(shí)施方案包括而其他實(shí)施方案不包括某些特征或元素。因此，這樣的條件語言通常不旨在暗示特征或元素以任何方式對(duì)于一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案是必需的。實(shí)施方案的總結(jié)一種用于導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分的涂層，其包含疏水性基質(zhì)和分散相，所述分散相包含分散在所述疏水性基質(zhì)中的多個(gè)微貯庫，其中所述多個(gè)微貯庫包含第一活性劑和可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。涂層被配置成當(dāng)擴(kuò)張可擴(kuò)張部分時(shí)轉(zhuǎn)移到管腔壁。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述第一活性劑與所述可生物降解或可生物溶蝕的聚合物混合或分散在所述可生物降解或可生物溶蝕的聚合物中。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述可生物降解或可生物溶蝕的聚合物選自聚乳酸、聚乙醇酸及它們的共聚物、聚二噁烷酮、聚己內(nèi)酯、聚磷腈、膠原、明膠、殼聚糖、糖胺聚糖及它們的組合。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述疏水性基質(zhì)包含至少一種選自甾醇類、脂質(zhì)類、磷脂類、脂肪類、脂肪酸類、表面活性劑及它們的衍生物的疏水性化合物。在上述涂層的一些實(shí)施方案中，其中所述疏水性基質(zhì)包含膽固醇和脂肪酸。在一些實(shí)施方案中，所述膽固醇與脂肪酸的重量比在約1:2至約3:1的范圍內(nèi)。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述脂肪酸選自月桂酸、月桂烯酸、十四碳二烯酸、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻腦酸、癸烯酸、癸酸、十六碳烯酸、棕櫚油酸、棕櫚酸、亞麻酸、亞油酸、油酸、異油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、二十碳三烯酸、花生酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二烯酸、二十四烷酸、二十六碳烯酸、降植烷酸、植烷酸和神經(jīng)酸。在上述涂層的其他實(shí)施方案中，其中所述疏水性基質(zhì)包含膽固醇和磷脂。在一些實(shí)施方案中，所述膽固醇與磷脂的重量比在約1:2至約3:1的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所述磷脂選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。在一些實(shí)施方案中，所述磷脂是陽離子磷脂。在一些實(shí)施方案中，所述陽離子磷脂是磷脂酰乙醇胺、二油?；字Ｒ掖及?dope)或磷脂酰膽堿的胺衍生物。在一些實(shí)施方案中，所述磷脂包含約20至約34個(gè)碳的酰基鏈長(zhǎng)度。在一些實(shí)施方案中，所述磷脂選自二(二十碳烯?；?磷脂酰膽堿(1,2-二(二十碳烯?；?-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c20:1pc)、二花生四烯酰磷脂酰膽堿(1,2-二花生?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c20:0pc)、二芥?；字Ｄ憠A(1,2-二芥酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c22:1pc)、二(二十二碳六烯酰基)磷脂酰膽堿(1,2-二(二十二碳六烯?；?-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c22:6pc)、二十一碳烯?；字Ｄ憠A(1,2-二十一碳烯?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c21:1pc)和二神經(jīng)酸基磷脂酰膽堿(1,2-二神經(jīng)酸基-sn-甘油基-3-膽堿磷酸，c24:1pc)。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述膽固醇是dc-膽固醇。在上述涂層的實(shí)施方案中，以所述涂層的重量計(jì)，所述多個(gè)微貯庫占約10％至約75％。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述多個(gè)微貯庫具有約1.5微米至約8微米的平均直徑。在一些實(shí)施方案中，所述多個(gè)微貯庫具有約2微米至約6微米的平均直徑。在一些實(shí)施方案中，所述多個(gè)微貯庫具有約3微米至約5微米的平均直徑。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述多個(gè)微貯庫具有半衰期為至少14天的活性成分釋放動(dòng)力學(xué)。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述第一可生物降解或可生物溶蝕的聚合物選自聚乳酸、聚乙醇酸及它們的共聚物、聚二噁烷酮、聚己內(nèi)酯、聚磷腈、膠原、明膠、殼聚糖、糖胺聚糖及它們的組合。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述第一活性劑選自紫杉醇、西羅莫司、紫杉醇衍生物、西羅莫司衍生物、紫杉醇類似物、西羅莫司類似物、抑制性rna、抑制性dna、類固醇和補(bǔ)體抑制劑。在上述涂層的實(shí)施方案中，以所述多個(gè)微貯庫的重量計(jì)，所述第一活性劑占約10％至約50％。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述涂層還包含在所述多個(gè)微貯庫外部的第二活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述第二活性劑選自紫杉醇、西羅莫司、紫杉醇衍生物、西羅莫司衍生物、紫杉醇類似物、西羅莫司類似物、抑制性rna、抑制性dna、類固醇和補(bǔ)體抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述第二活性劑與所述第一活性劑相同。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述疏水性基質(zhì)還包含peg-脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述peg-脂質(zhì)選自1,2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-350(dspe-mpeg350)、1,2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-甲氧基(聚乙二醇)-350(dppe-mpeg350)、1,2-二油?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-350(dope-mpeg350)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-550(dspe-mpeg550)、1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-550(dppe-mpeg550)和1,2-二油?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-500(dope-mpeg550)。在一些實(shí)施方案中，以所述疏水性基質(zhì)的重量計(jì)，peg-脂質(zhì)占約1％至約30％。在一些實(shí)施方案中，以所述疏水性基質(zhì)的重量計(jì)，所述peg-脂質(zhì)占約12％或更少。在上述涂層的實(shí)施方案中，所述涂層還包含一種或多種獨(dú)立地選自滲透增強(qiáng)劑和穩(wěn)定劑的添加劑。在上述涂層的實(shí)施方案中，其中所述涂層具有約1μg/mm2至約10μg/mm2的表面濃度。一種包含細(xì)長(zhǎng)主體上的可擴(kuò)張部分和在所述可擴(kuò)張部分之上的上述涂層的任何實(shí)施方案的導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中，所述導(dǎo)管還包含在所述可擴(kuò)張部分和所述涂層之間的釋放層，其中所述釋放層被配置以從所述可擴(kuò)張部分釋放所述涂層。在一些實(shí)施方案中，所述釋放層包含dspe-mpeg350或dspe-mpeg500。在一些實(shí)施方案中，所述釋放層具有約0.1μg/mm2至約5μg/mm2的表面濃度。在上述導(dǎo)管的實(shí)施方案中，所述導(dǎo)管還包含在所述涂層之上的保護(hù)涂層。在一些實(shí)施方案中，所述保護(hù)涂層包含親水性聚合物、碳水化合物或兩親性聚合物。在一些實(shí)施方案中，所述保護(hù)涂層是糖胺聚糖或結(jié)晶糖。在一些實(shí)施方案中，所述保護(hù)涂層具有約0.1μg/mm2至約5μg/mm2的表面濃度。一種用于導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分的涂層制劑，其包含固體部分和流體。所述固體部分包含多個(gè)微貯庫和至少一種疏水性化合物，其中所述多個(gè)微貯庫包含第一活性劑和可生物降解或可生物溶蝕的聚合物。在一些實(shí)施方案中，所述第一活性劑與所述可生物降解或可生物溶蝕的聚合物混合或分散在所述可生物降解或可生物溶蝕的聚合物中。在一些實(shí)施方案中，所述第一活性劑選自紫杉醇、西羅莫司、紫杉醇衍生物、西羅莫司衍生物、紫杉醇類似物、西羅莫司類似物、抑制性rna、抑制性dna、類固醇和補(bǔ)體抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述可生物降解或可生物溶蝕的聚合物選自聚乳酸、聚乙醇酸及它們的共聚物、聚二噁烷酮、聚己內(nèi)酯、聚磷腈、膠原、明膠、殼聚糖、糖胺聚糖及它們的組合。在上述涂層制劑的一些實(shí)施方案中，所述流體選自戊烷、己烷、庚烷、庚烷和碳氟化合物的混合物、醇和碳氟化合物的混合物以及醇和水的混合物。在上述涂層制劑的一些實(shí)施方案中，其中所述固體部分還包含在所述多個(gè)微貯庫外部的第二活性劑。在一些實(shí)施方案中，第二活性劑選自紫杉醇、西羅莫司、紫杉醇衍生物、西羅莫司衍生物、紫杉醇類似物、西羅莫司類似物、抑制性rna、抑制性dna、類固醇和補(bǔ)體抑制劑。在上述涂層制劑的一些實(shí)施方案中，其中所述至少一種疏水性化合物選自甾醇類、脂質(zhì)類、磷脂類、脂肪類、脂肪酸類、表面活性劑及它們的衍生物。在上述涂層制劑的一些實(shí)施方案中，其中所述至少一種疏水性化合物包含膽固醇和脂肪酸。在一些實(shí)施方案中，所述膽固醇與脂肪酸的重量比在約1:2至約3:1的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所述脂肪酸選自月桂酸、月桂烯酸、十四碳二烯酸、辛酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻腦酸、癸烯酸、癸酸、十六碳烯酸、棕櫚油酸、棕櫚酸、亞麻酸、亞油酸、油酸、異油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、二十碳三烯酸、花生酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二烯酸、二十四烷酸、二十六碳烯酸、降植烷酸、植烷酸和神經(jīng)酸。在上述涂層制劑的一些實(shí)施方案中，其中所述至少一種疏水性化合物包含膽固醇和磷脂。在一些實(shí)施方案中，所述膽固醇與磷脂的重量比在約1:2至約3:1的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所述磷脂選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。在一些實(shí)施方案中，所述磷脂是陽離子磷脂。在一些實(shí)施方案中，所述陽離子磷脂是磷脂酰乙醇胺、二油?；字Ｒ掖及?dope)或磷脂酰膽堿的胺衍生物。在一些實(shí)施方案中，所述磷脂包含約20至約34個(gè)碳的?；滈L(zhǎng)度。在一些實(shí)施方案中，所述磷脂選自二(二十碳烯?；?磷脂酰膽堿(1,2-二(二十碳烯?；?-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c20:1pc)、二花生四烯酰磷脂酰膽堿(1,2-二花生酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c20:0pc)、二芥?；字Ｄ憠A(1,2-二芥?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c22:1pc)、二(二十二碳六烯?；?磷脂酰膽堿(1,2-二(二十二碳六烯?；?-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c22:6pc)、二十一碳烯?；字Ｄ憠A(1,2-二十一碳烯?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿，c21:1pc)和二神經(jīng)酸基磷脂酰膽堿(1,2-二神經(jīng)酸基-sn-甘油基-3-膽堿磷酸，c24:1pc)。在上述涂層制劑的一些實(shí)施方案中，所述膽固醇是dc-膽固醇。在上述涂層制劑的一些實(shí)施方案中，所述固體部分還包含peg-脂質(zhì)和/或添加劑。在一些實(shí)施方案中，所述peg-脂質(zhì)選自1,2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-350(dspe-mpeg350)、1,2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-甲氧基(聚乙二醇)-350(dppe-mpeg350)、1,2-二油?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-350(dope-mpeg350)、1,2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-550(dspe-mpeg550)、1,2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-550(dppe-mpeg550)和1,2-二油?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-甲氧基(聚乙二醇)-500(dope-mpeg550)。在上述涂層制劑的一些實(shí)施方案中，以所述固體部分的重量計(jì)，所述多個(gè)微貯庫占約10％至約75％。在上述涂層制劑的一些實(shí)施方案中，以所述涂層制劑的重量計(jì)，所述固體部分占約2至約7％。一種用于涂覆導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分的方法，其包括將上述任何實(shí)施方案的涂層制劑設(shè)置在所述導(dǎo)管的擴(kuò)張的可擴(kuò)張部分的表面之上，將所述流體蒸發(fā)和將所述可擴(kuò)張部分收縮。在一些實(shí)施方案中，設(shè)置所述涂層制劑包括噴涂、浸涂、輥涂、靜電沉積、印刷、移液或分配。在上述方法的一些實(shí)施方案中，所述方法還包括將釋放層設(shè)置在所述可擴(kuò)張部分上。在一些實(shí)施方案中，所述釋放層包含dspe-mpeg350或dspe-mpeg500。一種用于治療或預(yù)防治療部位的病況的方法，包括將包含可擴(kuò)張部分的導(dǎo)管推進(jìn)所述治療部位，其中使用上述任何實(shí)施方案所述的涂層涂覆所述可擴(kuò)張部分，將所述可擴(kuò)張部分?jǐn)U張以允許所述涂層和所述治療部位處的組織之間的接觸，將所述可擴(kuò)張部分收縮；和將所述導(dǎo)管去除。在上述方法的實(shí)施方案中，所述組織和所述涂層之間的接觸導(dǎo)致所述可擴(kuò)張部分上的至少一部分涂層轉(zhuǎn)移到所述治療部位。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括將所述涂層和所述組織之間的接觸保持約30至約120秒的時(shí)間。在上述方法中的任何一個(gè)的實(shí)施方案中，所述病況選自動(dòng)脈粥樣硬化、病變血管中的管腔直徑減小或狹窄、再狹窄、支架內(nèi)再狹窄及它們的組合。在上述方法中的任何一個(gè)的實(shí)施方案中，其中將附加釋放層設(shè)置在所述可擴(kuò)張部分和所述涂層之間。當(dāng)前第1頁12