本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿奇霉素凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素為15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類，即氮內(nèi)酯類的第一個(gè)品種。其與細(xì)菌核糖體的50s亞單位結(jié)合，抑制依賴于rna的蛋白合成。本品對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌及流感桿菌具良好抗菌作用，對(duì)葡萄球菌屬也具抗菌活性。阿奇霉素對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性球菌的抗菌作用較紅霉素略差，對(duì)流感桿菌及卡他莫拉菌的抗菌作用較紅霉素強(qiáng)4～8倍及2～4倍，對(duì)少數(shù)大腸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬也可具抑菌作用。阿奇霉素對(duì)消化鏈球菌屬等厭氧菌、肺炎支原體及沙眼衣原體等具良好抗微生物作用。
阿奇霉素是通過阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制蛋白質(zhì)的合成達(dá)到抑菌作用的，藥物對(duì)酸穩(wěn)定，可廣泛分布到人體各組織器官中，而且對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性球菌、桿菌及厭氧菌均有較強(qiáng)的作用，藥物在血液中和組織中的濃度高、半衰期長，適用于混合性感染的治療。阿奇霉素血藥濃度為紅霉素的2～10倍，在組織中滲透深度強(qiáng)，為血藥濃度的12～50倍，由于給藥劑量與次數(shù)相應(yīng)減少，不良反應(yīng)較低，更適合于少年兒童和對(duì)青霉素藥物敏感患者使用。
近年來，全球一些地區(qū)對(duì)普通紅霉素的敏感度已逐漸降到40％，從而延誤了疾病的治愈，尤其在針對(duì)淋球菌株方面敏感率高達(dá)98.04％，比普通青霉素高1倍多，因此也推動(dòng)了阿奇霉素的使用。隨著國際間交流加強(qiáng)，以及人文觀念的轉(zhuǎn)變，人類免疫缺陷感染及發(fā)生率較多，非淋菌性尿道炎的發(fā)病率亦隨之增高，為此，美國fda抗感染咨詢委員會(huì)已推薦阿奇霉素用于敏感細(xì)菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮膚和軟組織等感染，而且該藥對(duì)肺炎支原體、砂眼衣原體及梅毒螺旋體有很好的活性，由于對(duì)非復(fù)雜性淋病和衣原體尿道炎、子宮頸炎治愈率達(dá)99％以上。
由于阿奇霉素水溶性小，無法直接制成住著制劑，因而通常以口服劑臨床使用，但口服劑生物利用度低，僅為40％作用。現(xiàn)有技術(shù)中已有了將阿奇霉素制成水溶性鹽，如專利申請(qǐng)98124980公開了一種枸櫞酸與阿奇霉素形成的復(fù)鹽，專利03150874.x公開了一種阿奇霉素水溶性磷酸鹽的制備方法，但該鹽的ph值偏低，復(fù)溶性和穩(wěn)定性仍有待改進(jìn)。
為此，本發(fā)明提供了一種復(fù)溶性、穩(wěn)定性良好的阿奇霉素凍干粉針。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種新的阿奇霉素凍干粉針，該阿奇霉素凍干粉針的復(fù)溶性、穩(wěn)定性良好。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種阿奇霉素凍干粉針的制備方法，該方法適合工業(yè)生產(chǎn)。
具體而言，本發(fā)明提供了：
一種阿奇霉素凍干粉針，由阿奇霉素、甘露醇、助溶劑組成，所述助溶劑為甲醛合次硫酸氫鈉和肌酐組成的混合物。
根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素凍干粉針，按重量計(jì)，所述凍干粉針由30-60重量份的阿奇霉素、15-100重量份的甘露醇、5-30重量份肌酐、5-10重量份的甲醛合次硫酸氫鈉組成。
所述的藥物組合物制備凍干粉針的方法，該方法包括以下步驟：
(a)將5-30重量份的肌苷溶于500~1000重量份水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入5-10重量份甲醛合次硫酸氫鈉，調(diào)節(jié)ph為7.0~7.9；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入30-60重量份阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將15~100重量份的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果：
1、本發(fā)明的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，有關(guān)物質(zhì)小于等于0.3%。
2、本發(fā)明的產(chǎn)品生產(chǎn)操作簡(jiǎn)單易行，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下通過具體實(shí)施方式的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
【有關(guān)物質(zhì)】臨用新制。取本品適量，加溶劑溶解并定量稀釋制成每1ml中含阿奇霉素7.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅴd)試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以1.80g/l無水磷酸氫二鈉溶液(用稀磷酸或稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph至8.9)為流動(dòng)相a；以甲醇-乙腈(250:750)為流動(dòng)相b，按下表進(jìn)行線性梯度洗脫；柱溫為60℃；流速為每分鐘1.0ml；檢測(cè)波長為210nm。取阿奇霉素系統(tǒng)適用性對(duì)照品(含有雜質(zhì)f、h和j)，加乙腈1ml使溶解，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液；另取阿奇霉素峰鑒別對(duì)照品(含有雜質(zhì)a、b、c、e、f、g、i、j、l、m、n、o和p)約8mg，用溶劑(1.73g/l的磷酸二氫銨溶液(ph10.0)-乙腈-甲醇(350:300:350))1ml溶解，作為峰鑒別溶液，取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液和峰鑒別溶液各50μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，雜質(zhì)j峰高與雜質(zhì)j、f之間最低點(diǎn)高度的比值不得小于1.4，阿奇霉素峰的保留時(shí)間約為45~50分鐘，各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間分別為：雜質(zhì)l=0.29；雜質(zhì)m=0.37；雜質(zhì)e=0.43；雜質(zhì)f=0.51；雜質(zhì)d=0.54；雜質(zhì)j=0.54；雜質(zhì)i=0.61；雜質(zhì)c=0.73；雜質(zhì)n=0.76；雜質(zhì)h=0.79；雜質(zhì)a=0.83；雜質(zhì)p=0.92；雜質(zhì)o=1.23；雜質(zhì)g=1.26；雜質(zhì)b=1.31。精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各50μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
【氮氧化物】取含量測(cè)定項(xiàng)下的混合物，精密稱取適量，加0.02mol/l磷酸鉀緩沖液-乙腈(76.5:23.5)(用5mol/l氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)ph值至8.0)溶解并定量稀釋制成每1ml中約含阿奇霉素0.6mg的溶液，作為供試品溶液；另取阿奇霉素對(duì)照品，精密稱定，用乙腈溶解并定量制成每1ml中約含阿奇霉素0.6mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用磷酸鉀緩沖液-乙腈(76.5:23.5)(用5mol/l氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)ph值至8.0)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液；取阿奇霉素對(duì)照品和氮氧化物對(duì)照品，用磷酸鉀緩沖液-乙腈(76.5:23.5)(用5mol/l氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)ph值至8.0)溶解并稀釋制成每1ml中各約含0.45mg與1.5μg的混合溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅴd)試驗(yàn)。用帶有雙波碳電極的安培電化學(xué)檢測(cè)器，配有電極1+0.70±0.05v和電極2+0.82±0.05v以及背景電流95±25毫微安培的氧化屏幕模式下試驗(yàn)，采用zirachrom-pbd(150mm×4.6mm，5μm)色譜柱，以磷酸鉀緩沖液-乙腈(76.5:23.5)(用5mol/l氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)ph值至11.0)為流動(dòng)相；流速為每分鐘1.2ml；自動(dòng)進(jìn)樣器溫度為15℃。取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液25μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，出峰順序依次為氮氧化物和阿奇霉素，理論板數(shù)按阿奇霉素峰計(jì)不低于1000，拖尾因子應(yīng)小于1.5。精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各25μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
【含量測(cè)定】照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅴd)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基鍵合聚乙烯醇為填充劑；以乙腈-磷酸鹽緩沖液(取0.04mol/l磷酸氫二鉀溶液，用5mol/l氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)ph值至11.0)(60:40)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為210nm。理論板數(shù)按阿奇霉素峰計(jì)算不低于3000，拖尾因子應(yīng)為小于1.5。
測(cè)定法取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量，加溶劑溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿奇霉素對(duì)照品，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
雜質(zhì)b：3-去氧阿奇霉素(阿奇霉素b)
分子式：c38h72n2o11分子量：732.99
中文名：(2r,3r,4s,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-[(2,6-二脫氧-3-c-甲基-3-o-甲基-α-l-核-吡喃糖基)氧]-2-乙基-4,10-二羥基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-d-木-吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮.
雜質(zhì)e：3'-(n,n-去二甲基)阿奇霉素(氨基阿奇霉素)
分子式：c36h68n2o12分子量：720.93
中文名：(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-[(2,6-二脫氧-3-c-甲基-3-o-甲基-α-l-核-吡喃糖基)氧]-2-乙基-3-4,10-三去氧-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3-氨基-3,4,6-三脫氧-β-d-木-吡喃糖基]氧]-1-氧雜-氮雜環(huán)十五烷-15-酮
雜質(zhì)j：13-o-去克拉定塘阿奇霉素
分子式：c30h58n2o9分子量：590.79
中文名：(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-乙基-3,4,10,13-羥基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三去氧-3-二甲氨基-β-d-木-吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮.
雜質(zhì)l：阿奇霉素3'-n-氧化物
分子式：c38h72n2o13分子量：764.98
中文名：(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-[(2,6-二脫氧-3-c-甲基-3-o-甲基-α-l-核-吡喃糖基)氧]-2-乙基-3-4,10-三羥基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三羥基-3-(二甲基連氮基)-β-d-木-吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮.
雜質(zhì)o：2-去乙基-2-丙基阿奇霉素
分子式：c39h74n2o12分子量：763.01
中文名：(2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-13-[(2,6-二脫氧-3-c-甲基-3-o-甲基-α-l-核-吡喃糖基)氧]-2-丙基-3-4,10-三羥基-3,5,6,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三羥基-3-(二甲氨基)-β-d-木-吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮二水合物
試驗(yàn)例1：處方篩選試驗(yàn)
表1助溶劑處方篩選方案
制備方法
(a)將助溶劑溶于1000g水；
(b)對(duì)步驟(a)的溶液中加入阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(c)將甘露醇加入到步驟(b)的溶液中，攪拌溶解；
(d)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(e)對(duì)步驟(d)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
按上述方法制備阿奇霉素?zé)o菌凍干品，檢測(cè)阿奇霉素溶出度，結(jié)果見表2：
表2助溶劑處方篩選試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)結(jié)果表明：通過測(cè)定阿奇霉素在形同用量的不同助溶劑的溶液中的溶解度，可以看出甲醛合次硫酸氫鈉與肌苷組成的助溶劑對(duì)阿奇霉素的助溶效果最好。
試驗(yàn)例2：加速試驗(yàn)
在擬設(shè)計(jì)包裝條件下，本發(fā)明實(shí)施例3制得阿奇霉素凍干粉針針和專利201010221418.7實(shí)施例1所述阿奇霉素凍干粉針樣品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月對(duì)其外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、澄明度、ph值、有關(guān)物質(zhì)、阿奇霉素含量等進(jìn)行考察，結(jié)果見表3。
表3阿奇霉素凍干粉針樣品加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)
包裝：市售包裝，考察條件：溫度40℃±2℃，濕度75%±5%
結(jié)論：由上表可知道，按本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品，在高濕、高溫、光照下的穩(wěn)定性優(yōu)于對(duì)比例。
制備例
實(shí)施例1
處方
制備方法
(a)將35g的肌苷溶于500g水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氫鈉6.5g；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將15~100g的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
實(shí)施例2
處方
制備方法
(a)將6g的肌苷溶于1000g水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氫鈉6g；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將38g的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
實(shí)施例3
處方
制備方法
(a)將12g的肌苷溶于500g水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氫鈉10g；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將45g的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
實(shí)施例4
處方
制備方法
(a)將8.3g的肌苷溶于600g水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氫鈉8g；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將54g的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
實(shí)施例5
處方
制備方法
(a)將10g的肌苷溶于500g水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氫鈉7g；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將37g的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
實(shí)施例6
處方
制備方法
(a)將23g的肌苷溶于1000g水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氫鈉9g；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入60g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將85g的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
實(shí)施例7
處方
制備方法
(a)將9.3g的肌苷溶于900g水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氫鈉7g；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入45g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將53g的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
實(shí)施例8
處方
制備方法
(a)將24g的肌苷溶于600g水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氫鈉6.8g；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入40g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將48g的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
實(shí)施例9
處方
制備方法
(a)將6.8g的肌苷溶于500g水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氫鈉5g；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入30g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將60g的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。
實(shí)施例10
處方
制備方法
(a)將9.3g的肌苷溶于800g水；
(b)向步驟(a)的溶液中加入甲醛合次硫酸氫鈉5.7g；
(c)對(duì)步驟(b)的溶液中加入35g阿奇霉素，使阿奇霉素溶解形成溶液；
(d)將91g的甘露醇加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進(jìn)行去除熱源和滅菌；
(f)對(duì)步驟(e)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得阿奇霉素凍干粉劑。