本發(fā)明屬于生物材料領(lǐng)域，特別涉及一種多級(jí)肝靶向智能化納米遞藥系統(tǒng)的制備方法和應(yīng)用。技術(shù)背景癌癥是當(dāng)今世界導(dǎo)致死亡的一大原因。據(jù)世界健康組織報(bào)道，2005年到2015年大概有八億四千萬(wàn)人死于癌癥。治療癌癥的三大手段包括化療、放療、手術(shù)治療。其中，化學(xué)治療由于治療藥物的水溶性較差、較窄的治療窗以及對(duì)正常組織的毒副作用，導(dǎo)致了癌癥治療的失敗。我們的納米遞送系統(tǒng)在解決以上問(wèn)題上，有著得天獨(dú)厚的條件，但是怎么來(lái)實(shí)現(xiàn)遞送系統(tǒng)對(duì)腫瘤組織的特異性識(shí)別以及實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的準(zhǔn)確釋放，降低對(duì)正常組織的毒副作用，仍然有待解決。1906年Ehrlich第一次提出了“魔力子彈”的概念，在其中，它表明靶向的目標(biāo)有三個(gè)：找到疾病的合適靶點(diǎn)；找到能有效地治療疾病的藥物；找到遞送藥物的方式。遞送系統(tǒng)特異性的靶向腫瘤能提高藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，實(shí)現(xiàn)藥物的緩控釋行為，提高遞送系統(tǒng)的特異性，增加細(xì)胞對(duì)粒子的攝取和在細(xì)胞內(nèi)的遞送，同時(shí)降低全身毒性。腫瘤的靶向分為主動(dòng)靶向和被動(dòng)靶向兩種。遞藥系統(tǒng)首先通過(guò)腫瘤的EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向，導(dǎo)致遞藥系統(tǒng)在腫瘤部位的富集，然后通過(guò)能夠特異性識(shí)別腫瘤表面受體的主動(dòng)靶向基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向，多種靶向基團(tuán)的聯(lián)用，達(dá)到多靶向功能。然而進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的納米粒子一般不能快速釋放藥物，這會(huì)影響藥物的治療效果?；谀[瘤微環(huán)境的特異性，腫瘤環(huán)境響應(yīng)性的納米遞藥系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。肝癌、肝炎等肝臟疾病均為當(dāng)前需要重點(diǎn)研究的重大防治疾病。這個(gè)頑固堡壘沒(méi)有攻克的主要原因，除了治療藥物本身的藥理作用尚不夠理想之外，就是沒(méi)有將藥物有效地輸送至肝臟的病變部位，即藥物的肝靶向性差。肝臟由實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、枯否細(xì)胞)組成，肝多數(shù)病變(如肝癌、肝炎)發(fā)生于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞。藥物與載體結(jié)合進(jìn)入血液循環(huán)后，很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別并清除，極少到達(dá)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，更難于進(jìn)入深部的腫瘤細(xì)胞。因此，研究靶向肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的藥物遞送系統(tǒng)具有很大的意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種多級(jí)肝靶向智能化的納米遞送系統(tǒng)的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所述的納米遞送系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤的特異性識(shí)別以及多級(jí)肝靶向功能，同時(shí)還能根據(jù)腫瘤微環(huán)境與正常環(huán)境的不同，實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤組織內(nèi)的快速特異性釋放。一般條件下，正常組織的pH為7.4，早期內(nèi)涵體的pH為6.0，溶酶體的pH值則為5.0，應(yīng)用這種pH梯度變化，我們可以設(shè)計(jì)出PH敏感的載藥系統(tǒng)。同時(shí)腫瘤細(xì)胞內(nèi)外谷胱甘肽濃度也相差十分懸殊，細(xì)胞質(zhì)中GSH濃度高達(dá)1-10mmol/L,而細(xì)胞外GSH濃度只有1-10μmol/L，針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)外氧化還原環(huán)境的不同，比如利用二硫鍵等，我們可以設(shè)計(jì)出氧化還原敏感的藥物遞送系統(tǒng)。腫瘤細(xì)胞中，由于控制酶活性機(jī)制出現(xiàn)問(wèn)題，酶的表達(dá)無(wú)法控制，這導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞在酶的表達(dá)上有著顯著地差異。因此，應(yīng)用腫瘤內(nèi)高表達(dá)酶，比如說(shuō)金屬基質(zhì)蛋白酶，組織蛋白酶等，我們可以設(shè)計(jì)出酶敏感的遞藥系統(tǒng)。鑒于肝癌腫瘤組織與正常組織局部存在pH、金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)的不同，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)外還存在上千倍的谷胱甘肽(GSH)等還原劑濃度的差異，以及乳糖酸可以被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特異性受體識(shí)別的特點(diǎn)，聯(lián)合應(yīng)用腫瘤靶向穿透肽(iRGD)和納米遞藥系統(tǒng)的被動(dòng)靶向作用，采用pH、GSH或MMP敏感功能性材料控制藥物釋放，可以實(shí)現(xiàn)多級(jí)肝靶向，從而設(shè)計(jì)和構(gòu)建一種多級(jí)肝靶向智能化納米遞藥系統(tǒng)。所設(shè)計(jì)的遞藥系統(tǒng)具有多種利于肝癌治療的功能，既可以根據(jù)肝癌微環(huán)境的pH/MMP變化而釋藥，也可以通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)高GSH水平做出響應(yīng)而釋藥，同時(shí)可以發(fā)揮乳糖酸導(dǎo)向基團(tuán)的識(shí)別作用，iRGD腫瘤靶向穿透肽的靶向和滲透作用以及納米粒子的EPR效應(yīng)，利于藥物的靶向治療。從而通過(guò)環(huán)境響應(yīng)和多級(jí)靶向策略來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤內(nèi)的特異性釋放，減少對(duì)正常組織的毒副作用，以提高治療效果和生物利用度。本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：一種兩親性分子，包括帶疏水保護(hù)基團(tuán)的疏水性樹狀分子，親水性天然高分子多糖，所述疏水性樹狀分子通過(guò)環(huán)境響應(yīng)的化學(xué)鍵與親水性的天然高分子多糖連接形成的兩親性分子。所述兩親性分子可通過(guò)親疏水作用自組裝形成具有疏水性內(nèi)部空腔的納米粒子，所述疏水性內(nèi)部空腔可用于包載疏水性藥物分子，所述天然高分子多糖上豐富的基團(tuán)可用于連接乳糖酸等具有特異識(shí)別肝腫瘤細(xì)胞功能的主動(dòng)靶向基團(tuán)。所述自組裝體還能夠與穿透肽iRGD混合聯(lián)用進(jìn)一步增強(qiáng)去主動(dòng)靶向效果。所述環(huán)境響應(yīng)的化學(xué)鍵能夠在腫瘤組織或細(xì)胞環(huán)境下發(fā)生斷裂，致使自組裝體發(fā)生解組裝，從而釋放出包載的藥物。作為可選方式，在上述兩親性分子中，所述天然高分子多糖還通過(guò)共價(jià)鍵與主動(dòng)靶向基團(tuán)乳糖酸相連。作為可選方式，在上述兩親性分子中，所述的親水性天然高分子多糖為：透明質(zhì)酸鈉、葡聚糖、普魯蘭多糖、殼聚糖、硫酸軟骨素中的任意一種。優(yōu)選普魯蘭多糖，它是一種中性多糖，具有良好的生物相容性和生物可降解性。同時(shí)普魯蘭多糖對(duì)肝腫瘤細(xì)胞表面的去唾液酸糖蛋白受體具有很強(qiáng)親和性。作為可選方式，在上述兩親性分子中，所述的天然高分子多糖分子量為3000-50000道爾頓。作為可選方式，在上述兩親性分子中，疏水性樹狀分子是末端帶有boc(叔丁氧羰基)和pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺酰基)保護(hù)基團(tuán)的一代、二代、三代、四代疏水性樹狀分子。進(jìn)一步的，所述樹狀分子為肽類樹狀分子。更進(jìn)一步的，所述疏水性樹狀分子外圍是pbf保護(hù)的精氨酸。作為可選方式，在上述兩親性分子中，所述環(huán)境響應(yīng)的化學(xué)鍵為還原敏感的二硫鍵、酸敏感的腙鍵、MMP敏感的多肽序列中的至少一種。進(jìn)一步的，所述MMP敏感的多肽序列MMP-2、MMP-7或MMP-9敏感的多肽序列。所述環(huán)境響應(yīng)的化學(xué)鍵使兩親性分子形成的自組裝體系在腫瘤細(xì)胞內(nèi)中發(fā)生斷裂，從而實(shí)現(xiàn)解組裝，釋放出藥物有效成分，從而達(dá)到治療腫瘤的效果。作為可選方式，在上述兩親性分子中，其結(jié)構(gòu)式為：其中，LA為乳糖酸具有特異識(shí)別肝腫瘤細(xì)胞功能的主動(dòng)靶向基團(tuán)，二硫鍵(S-S)具有還原敏感功能，能夠在細(xì)胞內(nèi)的還原壞境下(GSH濃度約為1～10mmol/l)發(fā)生斷裂。作為可選方式，在上述兩親性分子中，其結(jié)構(gòu)式為：其中，樹狀分子與天然高分子多糖分子之間通過(guò)腙鍵相連，使得所述兩親性分子具有pH敏感功能，能夠在肝癌腫瘤組織局部pH偏低的的情況下發(fā)生斷裂。作為可選方式，在上述兩親性分子中，其結(jié)構(gòu)式為：其中含有MMP多肽序列GPLGLAG，具有MMP敏感功能，能夠在腫瘤組織局部金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)濃度較高的情況下發(fā)生斷裂。本發(fā)明還提供了一種多級(jí)肝靶向智能化納米遞藥系統(tǒng)，包括上述任意一種兩親性分子、主動(dòng)靶向基團(tuán)和疏水性藥物分子，所述兩親性分子自組裝形成具有疏水性內(nèi)部空腔的納米粒子，所述疏水性藥物分子通過(guò)親疏水作用和π-π堆疊作用包載于所述疏水性內(nèi)部空腔中。作為可選，所述的主動(dòng)靶向基團(tuán)可以是乳糖酸，iRGD等能主動(dòng)靶向腫瘤細(xì)胞整合素受體的靶向基團(tuán)。所述主動(dòng)靶向基團(tuán)可以是通過(guò)共價(jià)鍵與天然高分子多糖相連的具有特異識(shí)別肝腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向基團(tuán)乳糖酸，也可以是與兩親性分子共混的腫瘤靶向穿透肽iRGD。作為可選方式，在上述納米遞藥系統(tǒng)中，所述的疏水性藥物分子，為疏水性抗腫瘤藥物、光敏劑、熒光分子中的一種或其組合。作為可選方式，在上述納米遞藥系統(tǒng)中，所述兩親性分子形成的自組裝體粒徑為10-500納米，優(yōu)選為10-300納米，能夠通過(guò)實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))被動(dòng)靶向腫瘤組織，實(shí)現(xiàn)腫瘤組織藥物的高富集。本發(fā)明還提供了一種制備上述多級(jí)肝靶向智能化納米遞藥系統(tǒng)的方法，包括以下制備步驟：(1)制備由環(huán)境敏感性化學(xué)鍵連接的含主動(dòng)靶向基團(tuán)乳糖酸的兩親性復(fù)合物。(2)將含乳糖酸的兩親性復(fù)合物及疏水性藥物按照一定質(zhì)量比溶解在共溶劑中，在超聲條件下充分混合，并在超聲的條件下將上述液體緩慢滴入去離子水中，自組裝形成包裹藥物的納米粒子，進(jìn)一步透析除去有機(jī)溶劑，經(jīng)過(guò)冷凍干燥，制得含乳糖酸的載藥納米粒子。(3)將所述的含乳糖酸的載藥納米粒子和主動(dòng)靶向基團(tuán)iRGD按照一定的比例溶解于共溶劑中，室溫孵育1h，從而得到外圍含有iRGD和乳糖酸雙重靶向基團(tuán)的智能化載藥納米粒子。作為可選方式，在上述制備方法中，所述步驟(1)包括以下步驟：1)制備外圍含boc和pbf保護(hù)基團(tuán)的樹狀分子；2)所述的樹狀分子通過(guò)環(huán)境響應(yīng)化學(xué)鍵與親水性天然高分子多糖相連。進(jìn)一步地，所述步驟(1)還包括：將主動(dòng)靶向基團(tuán)通過(guò)共價(jià)鍵與親水性天然高分子多糖相連。作為可選方式，在上述制備方法中，步驟1)所述的樹狀分子可以采用發(fā)散法或收斂法或發(fā)散-收斂相結(jié)合的方法制備。作為可選方式，在上述制備方法中，步驟1)所述的樹狀分子是以氨基酸為支化單元的肽類樹狀大分子的制備方法具體為：a)氨基酸的保護(hù)：根據(jù)制備樹狀分子所需氨基酸支化單元的不同，對(duì)氨基酸的氨基、胍基和咪唑環(huán)進(jìn)行不同保護(hù)基的保護(hù)。b)制備二代肽類樹狀大分子：按比例稱取含甲酯保護(hù)的氨基酸、上述a中含保護(hù)基的氨基酸(3倍當(dāng)量)、縮合劑(2.5倍當(dāng)量)、催化劑(2.5倍當(dāng)量)和有機(jī)堿(10倍當(dāng)量)，在冰浴和氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入溶劑進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)；然后在室溫下反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，所得溶液經(jīng)洗滌，干燥，減壓濃縮，以柱層析分離得到帶有保護(hù)基團(tuán)的二代肽類樹狀大分子。c)脫保護(hù)：準(zhǔn)確稱取二代肽類樹狀大分子，加入重蒸二氯甲烷溶劑溶解，脫保護(hù)試劑三氟乙酸(40倍當(dāng)量)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)6小時(shí)，脫除保護(hù)，減壓濃縮，通過(guò)萃取或沉淀，獲得脫去保護(hù)的二代肽類樹狀大分子。d)制備三代肽類樹狀大分子：按比例稱取二代肽類樹狀大分子、上述a中含保護(hù)基團(tuán)的氨基酸(6倍當(dāng)量)、縮合劑(5倍當(dāng)量)、催化劑(5當(dāng)量)和有機(jī)堿(20當(dāng)量)，在冰浴和氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入溶劑進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)；然后在室溫下反應(yīng)72小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，所得溶液經(jīng)洗滌，干燥，減壓濃縮，以柱層析分離得到帶有保護(hù)基團(tuán)的三代肽類樹狀大分子；重復(fù)以上脫保護(hù)和縮合步驟，可制備四代肽類樹狀大分子。本發(fā)明還提供了上述的兩親性分子的應(yīng)用，將其用于制備抗腫瘤藥物或用于制備光動(dòng)力學(xué)治療試劑或熒光監(jiān)測(cè)試劑或腫瘤成像試劑。本說(shuō)明書中公開的所有特征，或公開的所有方法或過(guò)程中的步驟，除了互相排斥的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。本發(fā)明的有益效果：1.本發(fā)明所述的多級(jí)肝靶向智能化納米遞藥系統(tǒng)，具有良好的生物相容性、生物可降解性和腫瘤治療效果等生物學(xué)性質(zhì)。2.本發(fā)明所述的多級(jí)肝靶向智能化納米遞藥系統(tǒng)，能夠自組裝成粒徑在10納米到500納米范圍內(nèi)的藥物載體，有效地通過(guò)腫瘤增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤部位的被動(dòng)靶向。3.本發(fā)明所述的多級(jí)肝靶向智能化納米遞藥系統(tǒng)，主動(dòng)靶向分子或基團(tuán)的修飾使納米載體能與腫瘤細(xì)胞膜表面高表達(dá)受體進(jìn)行特異性結(jié)合，從而促進(jìn)選擇性識(shí)別入胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步主動(dòng)靶向，從而實(shí)現(xiàn)多級(jí)肝靶向。4.本發(fā)明所述的多級(jí)肝靶向智能化納米遞藥系統(tǒng)，在正常生理環(huán)境下，能保持穩(wěn)定，減少副作用，所述的環(huán)境響應(yīng)型化學(xué)鍵則會(huì)在特殊的腫瘤環(huán)境內(nèi)發(fā)生斷裂，從而實(shí)現(xiàn)自組裝體的解組裝，實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的快速特異性釋放，從而達(dá)到高效的抗腫瘤作用，減少對(duì)正常組織的損傷。5.本發(fā)明所述的多級(jí)肝靶向智能化納米遞藥系統(tǒng)，能夠用于抗腫瘤治療和腫瘤診斷等方面。附圖說(shuō)明：圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中所述一種多級(jí)肝靶向還原敏感的納米材料的合成路線。圖2為本發(fā)明實(shí)施例2中所述一種多級(jí)肝靶向pH敏感的納米材料的合成路線。圖3為本發(fā)明實(shí)施例3中所述一種多級(jí)肝靶向MMP-2敏感的納米材料的合成路線。圖4為本發(fā)明實(shí)施例1中所述一種多級(jí)肝靶向還原敏感納米材料及其中間產(chǎn)物的質(zhì)譜表征。圖5為本發(fā)明實(shí)施例1中所述一種多級(jí)肝靶向還原敏感納米材料及其中間產(chǎn)物的紅外表征。圖6本發(fā)明實(shí)施例4中所述一種多級(jí)肝靶向還原敏感納米遞藥系統(tǒng)的臨界自組裝濃度。圖7本發(fā)明實(shí)施例7中所述一種多級(jí)肝靶向還原敏感載藥納米粒子在不同GSH環(huán)境下的體外藥物釋放曲線。圖8本發(fā)明實(shí)施例10中所述一種多級(jí)肝靶向還原敏感載藥納米粒子的離體組織中正常肝組織和肝腫瘤組織的熒光強(qiáng)度分布情況。具體實(shí)施方式：以下通過(guò)實(shí)施例的具體實(shí)施方式再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。在不脫離本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)做的任何修改，以及根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的等同替換或者改進(jìn)，均應(yīng)包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。實(shí)施例1：一種多級(jí)肝靶向還原敏感的納米遞藥系統(tǒng)的制備本實(shí)施例通過(guò)如下步驟制備該多級(jí)肝靶向還原敏感的納米遞藥系統(tǒng)。將炔丙胺(1g)，Boc-L-Lys(Boc)-OH(6.92g)，HBTU(3.82g)和HOBT(2.70g)加入反應(yīng)瓶后用52mL的重蒸的二氯甲烷溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入DIEA12mL后在室溫下反應(yīng)48h，旋蒸，加入三氯甲烷稀釋，再依次用飽和NaHCO3溶液，HCl(1M)和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥過(guò)夜后用柱分離的方式化合物a。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物a(4.5g，24.5mmol)溶于18mLCH2Cl2，之后加入TFA18mL，在室溫下反應(yīng)5h后，旋蒸，乙醚沉淀，除去乙醚得到白色粉末化合物b。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物b(24.5mmol)，HOBT(3.80g)，Boc-L-Lys(Boc)-OH(9.78g)和HBTU(10.72g)加入反應(yīng)瓶后，用70mL色譜純的DMSO溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入DIEA12mL后在室溫下反應(yīng)48h，旋蒸，加入三氯甲烷稀釋，再依次用飽和NaHCO3溶液，HCl(1M)和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥過(guò)夜后用柱分離的方式得到化合物c。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物c(2.7mmol)溶于10mL重蒸二氯甲烷，之后加入TFA9mL，在室溫下反應(yīng)7h后，旋蒸，乙醚沉淀，除去乙醚得到白色粉末化合物d。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物d(2.7mmol)，HOBT(9.28g)，Boc-Arg(Pbf)-OH(12.89g)和HBTU(3.30g)加入反應(yīng)瓶后，用50mL色譜純的DMSO溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入DIEA7mL后在室溫下反應(yīng)48h，旋蒸，加入三氯甲烷稀釋，再依次用飽和NaHCO3溶液，HCl(1M)和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥過(guò)夜后用柱分離的方式得到化合物e。通過(guò)質(zhì)譜和核磁對(duì)以上化合物a-e進(jìn)行驗(yàn)證分析，結(jié)果表明上述方法能成功地合成以上化合物。將3，3'-二硫代二丙酸(1g)溶解于DMSO溶液中，加入DCC(980mg)和DMAP(581mg)，室溫?cái)嚢柘?h活化羧基，然后加入溶有1g普魯蘭多糖的DMSO溶液中，室溫下繼續(xù)攪拌48h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾掉沉淀，濾液滴入300mL的無(wú)水乙醇中進(jìn)行乙醇沉處理，離心3500r/min收集沉淀，用去離子水反復(fù)清洗沉淀，冷凍干燥即得白色粉末產(chǎn)物化合物f。通過(guò)元素分析測(cè)定，化合物f中二硫代二丙酸的取代率為12％。將乳糖酸(1.47g)溶解于干燥的DMSO中，加入600mg的EDC和400mg的DMAP進(jìn)行活化。向溶解有1g化合物f的DMSO溶液中加入活化的乳糖酸500mg，在室溫下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完后，過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至截留分子量為3.5KDa的透析袋中，并在水中透析3天進(jìn)行純化，凍干，得到化合物g。通過(guò)1H-NMR測(cè)定，該化合物g的乳糖酸取代率為10％。將1g的化合物g，142mgEDC和213mg的NHS溶于色譜純的DMSO中，室溫?cái)嚢?5min后，向其中加入溶有37.8mg的3-疊氮基-1丙胺的DMSO溶液。室溫下攪拌再反應(yīng)8h，依次用DMSO和去離子水透析，透析袋截留分子量為3.5KDa。透析3天后冷凍干燥，得到化合物h。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.5g(0.2mmol)的化合物e和62.67mg(0.484mmol)的化合物h用DMSO溶解。冰浴下，將維生素A(15.848mg，0.08mmol)和CuSO4·5H2O(10mg，0.04mmol)分別用去離子水溶解，然后加入DMSO溶液中。攪拌，使其溶解，全程避光，在45℃下反應(yīng)48h。加入少量EDTA-2Na，暴露于空氣中兩小時(shí)。然后用截留分子量為3.5KDa的透析袋，去離子水中透析3天。最后冷凍干燥得到化合物i。以上化合物e-i，均通過(guò)IR和核磁進(jìn)行驗(yàn)證分析，證明上述方法成功地合成了以上化合物。將疏水的DOX溶于1mL色譜純的DMSO，超聲使其溶解為大紅色澄清溶液。將該溶液加入到一定量的凍干的化合物i中，超聲使其充分溶解混合。然后在劇烈攪拌下，將該混合液逐滴加入到10mL純水中，攪拌2小時(shí)后，將其轉(zhuǎn)移至截留分子量為1000Da的透析袋中，在冰箱中4℃下攪拌充分透析，冷凍干燥后得到載藥納米粒子。然后將一定量的載藥納米粒子和iRGD分別溶于水中，充分混勻后，室溫孵育1h，得到多級(jí)肝靶向還原敏感的納米遞藥系統(tǒng)。其中載藥量為18.01±3.11％，包封率為49.05±1.32％實(shí)施例2：一種多級(jí)肝靶向pH敏感的納米遞藥系統(tǒng)的制備本實(shí)施例通過(guò)如下步驟制備該多級(jí)肝靶向pH敏感的納米遞藥系統(tǒng)。將H-Lys-OMe·2HCl(2.5g)，Boc-L-Lys(Boc)-OH(12.81g)，HBTU7.0g)和HOBT(5.0g)加入反應(yīng)瓶后用80mL的重蒸的二氯甲烷溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入10.2mLDIEA后在室溫下反應(yīng)48h，旋蒸，加入三氯甲烷稀釋，再依次用飽和NaHCO3溶液，HCl(1M)和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥過(guò)夜后用柱分離的方式純化，得到化合物1。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述產(chǎn)物化合物1(1.82g，2mmol)溶于6mL的CH2Cl2，之后加入7mL的三氟乙酸(TFA)，在室溫下反應(yīng)7h后，旋蒸，乙醚沉淀，除去乙醚得到白色粉末化合物2。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物2(2.4mmol)，Boc-Arg(Pbf)-OH(7.54g),HOBT(1.98g)和HBTU(5.55g)加入反應(yīng)瓶后，用30mL的色譜純的DMSO溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入8mL的DIEA后在室溫下反應(yīng)48h，旋蒸，加入三氯甲烷稀釋，再依次用飽和NaHCO3溶液，HCl(1M)和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥過(guò)夜后用柱分離的方式純化，得到化合物3。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物3(0.2mmol)溶于5mL的甲醇，加入100倍當(dāng)量的水合肼，在40℃下反應(yīng)48h。然后用截留分子量為100-500Da的透析袋在水中透析3天后，除去過(guò)量的水合肼，離心，干燥得到化合物4。用NaIO4將普魯蘭多糖氧化得到醛基，為得到合適的氧化度，Glu：IO4-的摩爾比分別為1：1，2：1和4：1進(jìn)行氧化，稱取三份普魯蘭多糖(2.5g)溶于30mL水中，然后分別加入20mL不同質(zhì)量(2.64g，1.32g和0.62g)的NaIO4溶液，室溫下避光反應(yīng)6h。用截留分子量為3.5KDa的透析袋在水中透析3天進(jìn)行純化，冷凍干燥，得到化合物5。表1.鹽酸羥胺的方法測(cè)定普魯蘭多糖的氧化度的結(jié)果。將乳糖酸(1.47g)溶解于干燥的DMSO中，加入600mg的EDC和400mg的DMAP進(jìn)行活化。向溶解有1g化合物5的DMSO溶液中加入活化的乳糖酸500mg，在室溫下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完后，過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至截留分子量為3.5KDa的透析袋中，并在水中透析3天進(jìn)行純化，凍干，得到化合物6。通過(guò)1H-NMR測(cè)定，該化合物6的乳糖酸取代率為10％。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以上反應(yīng)得到的0.2mmol的化合物4和24mg化合物6(67.18％)在10mL的DMSO中溶解，在40℃下反應(yīng)24h。反應(yīng)液依次在DMSO和水中透析，最后經(jīng)冷凍干燥，得到化合物7。采用質(zhì)譜、核磁和紅外色譜對(duì)制得的化合物1-7進(jìn)行了驗(yàn)證分析，結(jié)果表明用上述方法成功地合成了以上化合物1-7。表2.化合物6的有機(jī)元素分析，醛基修飾的普魯蘭多糖接枝率為22％。ComponentNameAverage±Std.Dev.Nitrogen(3.179±0.266)％Carbon(28.824±0.030)％Hydrogen(6.432±0.039)％將疏水的DOX溶于1mL的色譜純DMSO，超聲使其溶解為大紅色澄清溶液。將該溶液加入到一定量的凍干的化合物6中，超聲使其充分溶解混合。然后在劇烈攪拌下，將該混合液逐滴加入到10mL純水中，攪拌2小時(shí)后，將其轉(zhuǎn)移至截留分子量為1000Da的透析袋中，在冰箱中4℃下攪拌充分透析，冷凍干燥，得到載藥的納米粒子。然后將一定量的載藥納米粒子和iRGD分別溶于水中，充分混勻后，室溫孵育1h，得到多級(jí)肝靶向的pH敏感納米遞藥系統(tǒng)。其中載藥量為21.25±1.14％，包封率為53.23±1.55％。實(shí)施例3：一種多級(jí)肝靶向MMP酶敏感的納米遞藥系統(tǒng)的制備本實(shí)施例通過(guò)如下步驟制備該多級(jí)肝靶向MMP酶敏感的納米遞藥系統(tǒng)。將H-Lys-OMe·2HCl(2.5g)，Boc-L-Lys(Boc)-OH(12.81g)，HBTU(7.0g)和HOBT(5.0g)加入反應(yīng)瓶后用80mL的重蒸的二氯甲烷溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入10.2mLDIPEA后在室溫下反應(yīng)48h，旋蒸，加入三氯甲烷稀釋，再依次用飽和NaHCO3溶液，HCl(1M)和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥過(guò)夜后用柱分離的方式純化，得到化合物1。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述產(chǎn)物化合物1(1.82g，2mmol)溶于6mL的CH2Cl2，之后加入7mL的三氟乙酸(TFA)，在室溫下反應(yīng)7h后，旋蒸，乙醚沉淀，除去乙醚得到白色粉末化合物2。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物2(2.4mmol)，HOBT(1.98g)，Boc-Arg(Pbf)-OH(7.54g)和HBTU(5.55g)加入反應(yīng)瓶后，用30mL的色譜純的DMSO溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入8mL的DIPEA后在室溫下反應(yīng)48h，旋蒸，加入三氯甲烷稀釋，再依次用飽和NaHCO3溶液，HCl(1M)和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水MgSO4干燥過(guò)夜后，用柱分離的方式純化，得到化合物3?；衔?經(jīng)過(guò)氫氧化鈉的甲醇溶液處理脫去甲酯保護(hù)后，得到曝露出羧基端的化合物M。將MMP多肽序列Boc-GPLGLAG-OH溶解于DMSO溶液中，加入DCC(1.5倍當(dāng)量)和DMAP(1.5倍當(dāng)量)，室溫?cái)嚢柘?h活化羧基，然后加入溶有1g普魯蘭多糖的DMSO溶液中，室溫下繼續(xù)攪拌48h。反應(yīng)結(jié)束后，用無(wú)水乙醇進(jìn)行沉淀處理，離心3500r/min收集沉淀，用去離子水反復(fù)清洗沉淀，溶于水中，并轉(zhuǎn)移至截留分子量為3.5KDa的透析袋中，并在水中透析2天進(jìn)行純化，經(jīng)冷凍干燥即得白色粉末產(chǎn)物化合物A。通過(guò)核磁共振驗(yàn)證，化合物A中MMP多肽序列的取代率為14％。將乳糖酸(1.47g)溶解于干燥的DMSO中，加入600mg的DCC和400mg的DMAP進(jìn)行活化。向溶解有1g化合物A的DMSO溶液中加入活化的乳糖酸500mg，在室溫下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完后，過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至截留分子量為3.5KDa的透析袋中，并在水中透析3天進(jìn)行純化，經(jīng)冷凍干燥得到化合物B。通過(guò)1H-NMR測(cè)定，該化合物B的乳糖酸取代率為9％。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上述產(chǎn)物化合物B溶于DMSO中，之后加入三氟乙酸(TFA)，在室溫下反應(yīng)7h后，旋蒸，乙醚沉淀，除去乙醚得到白色粉末化合物C。將1g的化合物M，DCC(1.5倍當(dāng)量)和DMAP(1.5倍當(dāng)量)溶于DMSO中，室溫?cái)嚢柘?h活化羧基，然后加入溶有1.5倍當(dāng)量的化合物C的DMSO溶液中，室溫下繼續(xù)攪拌48h。反應(yīng)結(jié)束后，用無(wú)水乙醇進(jìn)行沉淀處理，離心3500r/min收集沉淀，用去離子水反復(fù)清洗沉淀，溶于水中，并轉(zhuǎn)移至截留分子量為3.5KDa的透析袋中，并在水中透析2天進(jìn)行純化，經(jīng)冷凍干燥即得白色粉末產(chǎn)物化合物D。以上化合物ABCD和化合物M，均通過(guò)IR和核磁進(jìn)行驗(yàn)證分析，證明上述方法成功地合成了以上化合物。將疏水的DOX溶于1mL色譜純的DMSO，超聲使其溶解為大紅色澄清溶液。將該溶液加入到一定量的凍干的化合物D中，超聲使其充分溶解混合。然后在劇烈攪拌下，將該混合液逐滴加入到10mL純水中，攪拌2小時(shí)后，將其轉(zhuǎn)移至截留分子量為1000Da的透析袋中，在冰箱中4℃下攪拌充分透析，冷凍干燥后得到載藥納米粒子。然后將一定量的載藥納米粒子和iRGD分別溶于水中，充分混勻后，室溫孵育1h，得到多級(jí)肝靶向MMP酶敏感的納米遞藥系統(tǒng)。其中載藥量為19.01±2.43％，包封率為56.45±2.85％實(shí)施例4：多級(jí)肝靶向還原敏感納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD)的臨界自組裝濃度對(duì)實(shí)施例1中所制得的多級(jí)肝靶向還原敏感納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD)的臨界自組裝濃度進(jìn)行測(cè)定。首先制備濃度為6.02×10-1mol/L的芘水溶液，然后將實(shí)施例1中制備的Lac-P-SS-RPD/iRGD用上述制備的芘水稀釋成1.0mg/mL到1.0×10-1mg/mL不同濃度的溶液。固定發(fā)射波長(zhǎng)為395nm，用熒光分光光度計(jì)測(cè)定300nm-380nm范圍內(nèi)的激發(fā)波長(zhǎng)，記錄338nm和334nm處的熒光值。以I338/I334的比值為縱坐標(biāo)，以濃度為橫坐標(biāo)作圖，結(jié)果如圖6所示。測(cè)得臨界聚集濃度為8.87μg/mL，它具有較小的臨界聚集濃度值，表明組裝體具備較好的潛在穩(wěn)定性，能夠防止在體內(nèi)遞送過(guò)程中被大量血液稀釋而發(fā)生的解組裝。實(shí)施例5：空白Lac-P-SS-RPD/iRGD納米粒子的制備及粒徑表征通過(guò)Malvern公司的動(dòng)態(tài)光散射儀，對(duì)實(shí)施例1中空白Lac-P-SS-RPD/iRGD納米粒子的粒徑進(jìn)行測(cè)定。由DLS結(jié)果可以得知，0.1mg/mL的水溶液納米粒子為87.5±7.2nm，PDI為0.213。說(shuō)明Lac-P-SS-RPD/iRGD在水溶液中形成了納米級(jí)自組裝體，其中帶保護(hù)基團(tuán)的肽類樹狀分子形成了疏水內(nèi)核，具有親水性骨架的普魯蘭多糖則作為納米粒子外面的親水層。實(shí)施例6：載藥納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX)在不同GSH下的粒徑對(duì)實(shí)施例1中所制得的多級(jí)肝靶向還原敏感納米遞藥系統(tǒng)(Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX在不同GSH的條件下進(jìn)行粒徑的測(cè)定。測(cè)得實(shí)施例1中制備的Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX納米粒子具有如表3所示。表3的DLS結(jié)果表明在生理?xiàng)l件下(不存在GSH，或GSH濃度很低的情況下)，載藥后組裝體粒徑稍微增大，并且形成粒徑約在138.8±10.6nm，且具有粒徑分布較為良好的納米級(jí)自組裝體。將載藥后的納米粒子置于還原環(huán)境中(GSH濃度為10mM的情況下，模擬腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境)，DLS測(cè)得粒徑分布變寬，從250到1000nm，這表明在還原環(huán)境時(shí)二硫鍵發(fā)生斷裂，導(dǎo)致納米粒子的解組裝。由于人體環(huán)境GSH濃度具有梯度變化，正常生理?xiàng)l件是0.2-10μM，腫瘤細(xì)胞外GSH濃度為20μM左右，腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH為2-10mM。這導(dǎo)致我們的藥物組裝體在正常生理?xiàng)l件下是穩(wěn)定的，但進(jìn)入腫瘤細(xì)胞以后，由于二硫鍵的斷裂，導(dǎo)致了藥物組裝體的解組裝，從而快速地釋放出藥物，達(dá)到治療腫瘤的目的。表3.Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX在不同GSH下的粒徑。GSHconcentrationSize(d.nm)WithoutGSH138.8±10.6nm10mMGSH875.0±33.5nm實(shí)施例7：載藥納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX)的體外藥物釋放行為研究對(duì)實(shí)施例1中所制得的多級(jí)肝靶向還原敏感納米遞藥系統(tǒng)的體外釋藥行為進(jìn)行測(cè)定。稱取一定量載藥納米粒子，溶解于8mLPBS(pH7.4，0.01M)或GSH濃度為10mM的PBS中，然后轉(zhuǎn)入一定截留分子量的透析袋中。外部為50mL釋放介質(zhì)，將其置于水浴搖床中，在37℃下孵育，80rpm轉(zhuǎn)速下進(jìn)行體外釋放。定時(shí)取樣2mL釋放外液，同時(shí)補(bǔ)充進(jìn)新鮮的外液。測(cè)定釋放的藥物的含量，繪制釋放曲線。圖7為疏水性藥物DOX在不同GSH下的體外釋放曲線，結(jié)果表明在GSH為10mM時(shí)載藥納米粒子由于二硫鍵的斷裂，60小時(shí)后藥物的釋放量可以達(dá)到50％以上。而在沒(méi)有GSH的條件下，大部分藥物DOX仍然負(fù)載在組裝體的疏水性核中，沒(méi)有釋放出來(lái)，在60小時(shí)時(shí)，藥物釋放量不足10％。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了載藥納米粒子中二硫鍵的還原敏感性有利于促進(jìn)藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境下的釋放。實(shí)施例8：空白納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD)的生物安全性評(píng)價(jià)通過(guò)CCK-8法測(cè)定實(shí)施例1中多級(jí)肝靶向的還原敏感納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD)的體外細(xì)胞毒性。選擇HepG2和HEK293細(xì)胞，分別接種于96孔板中，培養(yǎng)24小時(shí)后，加入不同濃度的納米粒子。每個(gè)濃度設(shè)置6個(gè)復(fù)孔平行樣，并設(shè)置對(duì)照組。繼續(xù)孵育48小時(shí)后，移除掉每孔內(nèi)的培養(yǎng)基，用PBS洗滌細(xì)胞并更換新的培養(yǎng)基，加入CCK-8，將96孔板放入培養(yǎng)箱內(nèi)孵育2小時(shí)。最后用酶標(biāo)儀測(cè)定每孔在490nm波長(zhǎng)處的吸光值，計(jì)算細(xì)胞存活率。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)多級(jí)肝靶向還原敏感空白納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD)處理后48小時(shí)后，細(xì)胞存活率在90％以上，表明該納米粒子具有良好的生物相容性。實(shí)施例9：載藥納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX)的體外抗腫瘤效果載藥納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX)的體外抗腫瘤效果選取HepG2細(xì)胞進(jìn)行。具體方法與實(shí)施例8的細(xì)胞毒性測(cè)定方法類似。疏水DOX組作為對(duì)照組，同時(shí)設(shè)置兩組實(shí)驗(yàn)組，其中實(shí)驗(yàn)組分別加入不同藥物濃度的Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX自組裝體。每個(gè)濃度設(shè)置5個(gè)復(fù)孔平行樣。繼續(xù)孵育24小時(shí)后，每孔內(nèi)培養(yǎng)基移除，細(xì)胞用PBS洗滌并更換新的培養(yǎng)基，加入CCK-8，將96孔板放入培養(yǎng)箱內(nèi)孵育2小時(shí)。最后用酶標(biāo)儀測(cè)定每孔在490nm波長(zhǎng)處的吸光值，計(jì)算細(xì)胞存活率。載藥納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX)在體外的抗腫瘤效果實(shí)驗(yàn)表明載藥納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX)的IC50值為2.112±0.105μg/mL，相比疏水阿霉素的IC50值(5.655±0.175μg/ml)，降低了62.7％。由于乳糖酸，普魯蘭多糖和iRGD對(duì)特定肝腫瘤細(xì)胞表面受體具有靶向作用，載藥納米粒子通過(guò)多級(jí)肝靶向協(xié)同作用，有效的降低了抗腫瘤藥物的使用劑量，增加了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。實(shí)施例10：載藥納米粒子(Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX)的體內(nèi)肝靶向性研究根據(jù)腫瘤組織的特點(diǎn)進(jìn)行主動(dòng)靶向治療成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。整合素受體在多種腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，因此整合素αvβ3常被用作腫瘤靶向的特異性靶點(diǎn)。iRGD是一條序列為CRGDRGPDC的多肽片段，它既能有效識(shí)別整合素受體又能高效穿過(guò)細(xì)胞膜。本研究將iRGD和乳糖酸同時(shí)作用于普魯蘭多糖構(gòu)成的Lac-P-SS-RPD納米粒子，本實(shí)施例通過(guò)動(dòng)物活體成像來(lái)考察多級(jí)肝靶向協(xié)同作用下的Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX納米粒子與肝腫瘤細(xì)胞的親和力及對(duì)實(shí)體腫瘤的穿透作用，為進(jìn)一步的體內(nèi)抗腫瘤研究提供理論依據(jù)。小鼠皮下荷HepG2肝腫瘤模型的構(gòu)建：取體質(zhì)量20～25g的雄性裸鼠，將生長(zhǎng)狀況良好的處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HepG2肝癌細(xì)胞懸濁液皮下接種于裸鼠腋下，7d后出現(xiàn)米粒大腫瘤證實(shí)接種成功。待小鼠腫瘤長(zhǎng)至約200mm3時(shí)，將Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX和P-RPD/DOX(無(wú)乳糖酸、iRGD靶向，且不具備還原敏感性能的陰性對(duì)照組)以及生理鹽水分別經(jīng)尾靜脈注射進(jìn)入荷肝癌皮下瘤裸鼠，于不同時(shí)間點(diǎn)，對(duì)裸鼠進(jìn)行全身活體成像掃描。Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX組在注射1h后，在腫瘤組織就可以觀察到很強(qiáng)的熒光，并且熒光強(qiáng)度可以維持12小時(shí)以上，而此時(shí)正常組織的熒光比較弱；P-RPD/DOX組在注射1h至12h后腫瘤組織熒光強(qiáng)度一直較弱，且在正常組織具有很強(qiáng)的熒光分布。圖8所示為6h的離體組織中正常肝組織和肝腫瘤組織的熒光強(qiáng)度結(jié)果。結(jié)果表明，由于腫瘤組織的EPR效應(yīng)，Lac-P-SS-RPD/iRGD/DOX首先被動(dòng)靶向至腫瘤組織，然后在iRGD和乳糖酸以及普魯蘭多糖的作用下主動(dòng)靶向至肝癌細(xì)胞表面，顯示出良好的肝癌細(xì)胞親和力和靶向性，增強(qiáng)了納米粒子對(duì)實(shí)體瘤的穿透作用。實(shí)現(xiàn)了納米載藥系統(tǒng)多級(jí)肝靶向的功能，增加了藥物在肝腫瘤組織的蓄積，降低對(duì)正常組織的毒副作用。實(shí)施例11：pH響應(yīng)和MMP酶敏感載藥納米粒子的智能響應(yīng)性能研究以及體內(nèi)肝靶向性研究參照實(shí)施例4-10所述的方法，對(duì)實(shí)施例2和3中制備的遞藥系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別將實(shí)施例6中不同的GSH下?lián)Q成不同pH下和不同MMP濃度下DLS結(jié)果表明，實(shí)施例2所述遞藥系統(tǒng)在生理?xiàng)l件下(pH7.4，模擬人體血液循環(huán)環(huán)境)，能形成粒徑在125nm且粒徑分布較為良好的球形組裝體。而在酸性環(huán)境中(pH5.0，模擬腫瘤細(xì)胞內(nèi)的溶酶體環(huán)境)，其粒徑分布變寬，從280到1000nm，這表明實(shí)施例2中所述遞藥系統(tǒng)在pH5.0時(shí)發(fā)生解組裝，具有PH敏感功能。TEM結(jié)果表明實(shí)施例3中所述的遞藥系統(tǒng)在生理?xiàng)l件下(pH7.4，模擬人體血液循環(huán)環(huán)境)，能形成粒徑在150nm且粒徑分布較為良好的球形組裝體，但在0.1mg/mL的MMP酶(模擬腫瘤外部環(huán)境)的作用下，其粒徑分布明顯變寬，這表明實(shí)施例3中所述載藥系統(tǒng)在MMP酶的作用下會(huì)發(fā)生解組裝，利于所負(fù)載藥物的釋放，具有MMP酶敏感功能。同時(shí)參照實(shí)施例10所述方法，對(duì)實(shí)施例2和3中所述載藥系統(tǒng)的體內(nèi)肝靶向行為進(jìn)行研究，結(jié)果表明這兩種遞藥系統(tǒng)都具有良好的主動(dòng)靶向功能和腫瘤治療效果。以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明而言，僅僅是說(shuō)明性的，而非限制性的；本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，在本發(fā)明專利要求所限定的范圍內(nèi)，可對(duì)其進(jìn)行許多改變、修改，甚至等效變更，但都將落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3