本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種苯磺貝他斯汀組合物及其制備的制劑，所述制劑尤其涉及苯磺貝他斯汀片劑。
背景技術(shù)：
：苯磺貝他斯汀是非鎮(zhèn)靜類高選擇性組胺H1受體拮抗劑，對5-HT2、α1、α2、毒蕈堿受體等無親和性，對肥大細(xì)胞具有穩(wěn)定作用，能夠抑制嗜酸性粒細(xì)胞的蓄積和浸潤，并可抑制IL-5、LTB4和血PAF，從而具有抗過敏、止癢效果。苯磺貝他斯汀化學(xué)名稱為(+)-(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶]丁酸苯磺酸鹽，CAS號：190786-44-8，分子式為C21H25ClN2O3·C6H6O3S?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：作為第二代非鎮(zhèn)靜的抗組胺類藥物，苯磺貝他斯汀片(商品名：Tablets)2000年在日本獲得批準(zhǔn)上市，用于治療過敏性鼻炎，2002年增加蕁麻疹和皮膚瘙癢適應(yīng)癥。日本上市的苯磺貝他斯汀普通片有5mg和10mg兩種制劑規(guī)格，均用于治療過敏性鼻炎，蕁麻疹，皮膚瘙癢(皮炎、濕疹、癢疹、皮膚瘙癢癥)。2010年田邊三菱制藥生產(chǎn)的苯磺貝他斯汀片在中國上市。目前，有關(guān)苯磺貝他斯汀片處方組成和制備工藝的文獻(xiàn)報(bào)道較少。中國專利CN103860516A公開了一種苯磺貝他斯汀片的組成和制備方法：苯磺貝他斯汀片的組成原料為苯磺貝他斯汀，質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為4-8％，輔料為甘露醇40-80％，聚維酮5-30％，硬脂酸鎂1-3％，余量為水，包衣采用歐巴代，為片芯的2-4％。該專利采用了濕法制粒壓片工藝。然而苯磺貝他斯汀屬于手性藥物，活性成分為S-異構(gòu)體，其R-異構(gòu)體的活性為S-異構(gòu)體的百分之一。為保證產(chǎn)品藥效，需控制該光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)。根據(jù)《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，本品日最大劑量為20mg，故光學(xué)異構(gòu)體的限度規(guī)定為不得超過0.5％。強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)果表明：苯磺貝他斯汀在氧化以及高溫高濕條件下不穩(wěn)定，R-異構(gòu)體有顯著增長趨勢。由于濕法制粒壓片工藝過程存在高溫高濕風(fēng)險(xiǎn)，從質(zhì)量控制方面考慮，苯磺貝他斯汀片不宜采用此工藝。另外，日本專利JP3909998公開了一種含苯磺貝他斯汀的固體口服制劑組合物：以苯磺貝他斯汀為活性成分，以甘露醇、白糖、乳糖或其混合物作為賦形劑，并使用聚乙二醇聚合物制成的口服固體制劑。該固體制劑中苯磺貝他斯汀重量占1-30％，甘露醇、白糖、乳糖或其混合物組成的賦形劑重量占5-95％，而聚乙二醇聚合物重量占2-40％。該專利報(bào)道苯磺貝他斯汀對濕不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體，故開發(fā)口服固體制劑時(shí)需注意輔料水分對藥物穩(wěn)定性的影響。使用該專利的組合物可以降低苯磺貝他斯汀的光學(xué)異構(gòu)體產(chǎn)生，提高穩(wěn)定性和生產(chǎn)效率。綜合上述，中國專利CN103860516A的技術(shù)方案存在光學(xué)異構(gòu)體不穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)，而JP3909998的技術(shù)方案主要是提高了苯磺貝他斯汀片的穩(wěn)定性。但是，苯磺貝他斯汀片的規(guī)格是5mg和10mg，屬于低規(guī)格藥品，很容易出現(xiàn)含量均勻性問題。JP3909998的發(fā)明效果并未提及含均情況。發(fā)明人參照J(rèn)P3909998的實(shí)施例13試制10mg苯磺貝他斯汀片(素片)，結(jié)果藥片的含量波動(dòng)很大(95-120％)，A+2.2S大于30，遠(yuǎn)超2015版藥典A+2.2S應(yīng)小于15的要求，含量均勻度不合格。并且JP3909998的工藝需要特殊設(shè)備，即需要可外浴加熱的高速攪拌制粒機(jī)，這種生產(chǎn)設(shè)備目前國內(nèi)極少使用，也未見銷售，因此產(chǎn)業(yè)化存在困難。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種苯磺貝他斯汀組合物，該組合物通過粒度控制和關(guān)鍵輔料的選擇，得到良好的流動(dòng)性和可壓性，用于制備苯磺貝他斯汀片劑容易混合均勻和壓片成型，從而得到含量均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的成品。另外，本發(fā)明還提供了采用該組合物制備的苯磺貝他斯汀片劑及其制備方法，該片劑中主要成分含量均勻、質(zhì)量穩(wěn)定，采用該組合物制備苯磺貝他斯汀片劑的方法簡單，操作方便，對生產(chǎn)設(shè)備要求低，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：苯磺貝他斯汀組合物，所述組合物是由苯磺貝他斯汀、甘露醇和固態(tài)聚乙二醇聚合物組成，所述組合物中苯磺貝他斯汀、甘露醇和固態(tài)聚乙二醇聚合物的粒徑均控制在D90為200μm-300μm。發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，影響苯磺貝他斯汀片含量均勻度的主要原因是原料藥用量少，并且與輔料粒度和密度差異較大，造成混合效果差，顆粒細(xì)粉易分層，從而影響了含量均勻性。經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以甘露醇和固態(tài)聚乙二醇聚合物為關(guān)鍵輔料，并控制苯磺貝他斯汀與關(guān)鍵輔料甘露醇和固態(tài)聚乙二醇聚合物的粒度分布，所得到的組合物具有良好的流動(dòng)性和可壓性，用于制備苯磺貝他斯汀片劑容易混合均勻和壓片成型，從而得到含量均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的成品。進(jìn)一步，所述的苯磺貝他斯汀組合物，所述組合物中苯磺貝他斯汀、甘露醇和固態(tài)聚乙二醇聚合物的重量比為10：50-70：10-20。進(jìn)一步，所述的苯磺貝他斯汀組合物，所述甘露醇為直壓型甘露醇。優(yōu)選直壓型甘露醇的型號為甘露醇100SD和/或200SD。進(jìn)一步，所述的苯磺貝他斯汀組合物，所述固態(tài)聚乙二醇聚合物優(yōu)選為PEG6000和/或PEG8000。本發(fā)明的組合物具有良好的流動(dòng)性和可壓性，不僅可用于制備苯磺貝他斯汀片劑，同樣可以用于制備苯磺貝他斯汀其他劑型的制劑。因此，本發(fā)明還保護(hù)含有本發(fā)明所述的苯磺貝他斯汀組合物的苯磺貝他斯汀制劑。本發(fā)明還具體提供了一種苯磺貝他斯汀片劑，該片劑含量均勻、質(zhì)量穩(wěn)定。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：苯磺貝他斯汀片劑，由本發(fā)明所述的苯磺貝他斯汀組合物和藥學(xué)上可接受的載體制備而成。進(jìn)一步，所述的苯磺貝他斯汀片劑，所述載體為填充劑和潤滑劑。進(jìn)一步，所述的苯磺貝他斯汀片劑，所述填充劑的用量為7-13％。進(jìn)一步，所述的苯磺貝他斯汀片劑，所述潤滑劑用量為0.5-2％。進(jìn)一步，所述的苯磺貝他斯汀片劑，所述填充劑為本領(lǐng)域任何可接受的填充劑，本發(fā)明優(yōu)選所述的填充劑為微晶纖維素。進(jìn)一步，所述的苯磺貝他斯汀片劑，所述潤滑劑為本領(lǐng)域任何可接受的潤滑劑，本發(fā)明優(yōu)選所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。進(jìn)一步，所述的苯磺貝他斯汀片劑，所述微晶纖維素優(yōu)選型號為微晶纖維素PH102。本發(fā)明還提供了上述的苯磺貝他斯汀片劑的制備方法，該方法簡單，操作方便，對生產(chǎn)設(shè)備要求低，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：苯磺貝他斯汀片劑的制備方法，包括如下進(jìn)行的步驟：(1)將所述的苯磺貝他斯汀組合物各組分混合均勻，然后加熱到物料溫度為60-80℃，最后過篩制粒和整粒，得到苯磺貝他斯汀組合物顆粒；(2)再將步驟(1)得到的苯磺貝他斯汀組合物顆粒與藥學(xué)上可接受的載體投入制粒機(jī)中，低速攪拌混合均勻得混合顆粒，將混合顆粒進(jìn)行壓片，得到苯磺貝他斯汀片劑。具體的，當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體為微晶纖維素和硬脂酸鎂，苯磺貝他斯汀片劑的制備方法為：將所述苯磺貝他斯汀組合物混合均勻，然后加熱到物料溫度為60-80℃，最后過篩制粒和整粒而得到一種苯磺貝他斯汀組合物顆粒；所述苯磺貝他斯汀組合物顆粒中，加入填充劑微晶纖維素和潤滑劑硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，可得苯磺貝他斯汀片。本發(fā)明的有益效果在于：(1)本發(fā)明的苯磺貝他斯汀組合物，該組合物以甘露醇和固態(tài)聚乙二醇聚合物為關(guān)鍵輔料，并控制苯磺貝他斯汀與關(guān)鍵輔料甘露醇和固態(tài)聚乙二醇聚合物的粒度分布，所得到的組合物具有良好的流動(dòng)性和可壓性，用于制備苯磺貝他斯汀片劑或其他制劑容易混合均勻和壓片成型，從而得到含量均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的成品。(2)采用本發(fā)明的組合物制備苯磺貝他斯汀片劑，可解決苯磺貝他斯汀片的含均問題，所得到的片劑主要成分含量均勻、質(zhì)量穩(wěn)定。(3)采用發(fā)明的組合物制備苯磺貝他斯汀片劑的方法簡單可行，操作方便，對生產(chǎn)設(shè)備要求低，無需特殊設(shè)備，普通片劑生產(chǎn)線即可實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。具體實(shí)施方式所舉實(shí)施例是為了更好地對本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行說明，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實(shí)施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述
發(fā)明內(nèi)容對實(shí)施方案進(jìn)行非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，還包括各具體實(shí)施方式間的任意組合，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。以下實(shí)施例中，所制備的苯磺貝他斯汀片，規(guī)格為10mg。第一部分本發(fā)明的苯磺貝他斯汀片(素片)實(shí)施例1本實(shí)施例的苯磺貝他斯汀片，其組成如下：制備步驟如下：(1)將苯磺貝他斯汀(粒徑D90為250μm)，甘露醇200SD(粒徑D90為260μm)和聚乙二醇8000(粒徑D90為280μm)，依次投入制粒機(jī)中室溫高速攪拌混合3min，得到混合粉末；(2)將混合粉末，置80℃烘箱加熱1.5h，再取出過20目篩，放冷后，重新過篩整粒，得到苯磺貝他斯汀組合物顆粒；(3)將苯磺貝他斯汀組合物顆粒、微晶纖維素PH102和硬脂酸鎂，投入制粒機(jī)中，室溫低速攪拌混合2min，得到混合均勻的混合顆粒；(4)將混合顆粒進(jìn)行壓片，理論片重為100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺貝他斯汀片。實(shí)施例2本實(shí)施例的苯磺貝他斯汀片，其組成如下：1000片組成(g)苯磺貝他斯汀(D90＝250μm)10甘露醇100SD(D90＝200μm)64聚乙二醇8000(D90＝280μm)12微晶纖維素PH10213硬脂酸鎂1制備步驟如下：(1)將苯磺貝他斯汀(粒徑D90為250μm)，甘露醇100SD(粒徑D90為200μm)和聚乙二醇8000(粒徑D90為280μm)，依次投入制粒機(jī)中室溫高速攪拌混合3min，得到混合粉末；(2)將混合粉末，置80℃烘箱加熱1.5h，再取出過20目篩，放冷后，重新過篩整粒，得到苯磺貝他斯汀組合物顆粒；(3)將苯磺貝他斯汀組合物顆粒、微晶纖維素PH102和硬脂酸鎂，投入制粒機(jī)中，室溫低速攪拌混合2min，得到混合均勻的混合顆粒；(4)將混合顆粒進(jìn)行壓片，理論片重為100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺貝他斯汀片。實(shí)施例3本實(shí)施例的苯磺貝他斯汀片，其組成如下：1000片組成(g)苯磺貝他斯汀(D90＝250μm)10甘露醇200SD(D90＝260μm)60聚乙二醇6000(D90＝220μm)18微晶纖維素PH10211硬脂酸鎂1制備步驟如下：(1)將苯磺貝他斯汀(粒徑D90為250μm)，甘露醇200SD(粒徑D90為260μm)和聚乙二醇6000(粒徑D90為220μm)，依次投入制粒機(jī)中室溫高速攪拌混合3min，得到混合粉末；(2)將混合粉末，置80℃烘箱加熱1h，再取出過20目篩，放冷后，重新過篩整粒，得到苯磺貝他斯汀組合物顆粒；(3)將苯磺貝他斯汀組合物顆粒、微晶纖維素PH102和硬脂酸鎂，投入制粒機(jī)中，室溫低速攪拌混合2min，得到混合均勻的混合顆粒；(4)將混合顆粒進(jìn)行壓片，理論片重為100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺貝他斯汀片。實(shí)施例4本實(shí)施例的苯磺貝他斯汀片，其組成如下：1000片組成(g)苯磺貝他斯汀(D90＝250μm)10甘露醇100SD(D90＝200μm)61.5聚乙二醇6000(D90＝220μm)20微晶纖維素PH1028硬脂酸鎂0.5制備步驟如下：(1)將苯磺貝他斯汀(粒徑D90為250μm)，甘露醇100SD(粒徑D90為200μm)和聚乙二醇6000(粒徑D90為220μm)，依次投入制粒機(jī)中室溫高速攪拌混合3min，得到混合粉末；(2)將混合粉末，置80℃烘箱加熱1h，再取出過20目篩，放冷后，重新過篩整粒，得到苯磺貝他斯汀組合物顆粒；(3)將苯磺貝他斯汀組合物顆粒、微晶纖維素PH102和硬脂酸鎂，投入制粒機(jī)中，室溫低速攪拌混合2min，得到混合均勻的混合顆粒；(4)將混合顆粒進(jìn)行壓片，理論片重為100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺貝他斯汀片。第二部分對比實(shí)施例實(shí)施例5本實(shí)施例的苯磺貝他斯汀片，其組成如下：1000片組成(g)苯磺貝他斯汀(D90＝350μm)10甘露醇200SD(D90＝260μm)67聚乙二醇8000(D90＝280μm)10微晶纖維素PH10212硬脂酸鎂1制備步驟如下：(1)將苯磺貝他斯汀(粒徑D90為350μm)，甘露醇200SD(粒徑D90為260μm)和聚乙二醇8000(粒徑D90為320μm)，依次投入制粒機(jī)中室溫高速攪拌混合3min，得到混合粉末；(2)將混合粉末，置80℃烘箱加熱1.5h，再取出過20目篩，放冷后，重新過篩整粒，得到中間品顆粒；(3)將中間品顆粒、微晶纖維素PH102和硬脂酸鎂，投入制粒機(jī)中，室溫低速攪拌混合2min，得到混合均勻的總混顆粒；(4)將總混顆粒進(jìn)行壓片，理論片重為100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺貝他斯汀片。實(shí)施例6本實(shí)施例的苯磺貝他斯汀片，其組成如下：1000片組成(g)苯磺貝他斯汀(D90＝150μm)10甘露醇200SD(D90＝260μm)62聚乙二醇8000(D90＝280μm)15微晶纖維素PH10212硬脂酸鎂1制備步驟如下：(1)將苯磺貝他斯汀(粒徑D90為150μm)，甘露醇200SD(粒徑D90為260μm)和聚乙二醇8000(粒徑D90為280μm)，依次投入制粒機(jī)中室溫高速攪拌混合3min，得到混合粉末；(2)將混合粉末，置80℃烘箱加熱1.5h，再取出過20目篩，放冷后，重新過篩整粒，得到中間品顆粒；(3)將中間品顆粒、微晶纖維素PH102和硬脂酸鎂，投入制粒機(jī)中，室溫低速攪拌混合2min，得到混合均勻的總混顆粒；(4)將總混顆粒進(jìn)行壓片，理論片重為100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺貝他斯汀片。實(shí)施例7本實(shí)施例的苯磺貝他斯汀片，其組成如下：1000片組成(g)苯磺貝他斯汀(D90＝250μm)10甘露醇200SD(D90＝260μm)62聚乙二醇8000(D90＝370μm)15微晶纖維素PH10212硬脂酸鎂1制備步驟如下：(1)將苯磺貝他斯汀(粒徑D90為250μm)，甘露醇200SD(粒徑D90為260μm)和聚乙二醇8000(粒徑D90為370μm)，依次投入制粒機(jī)中室溫高速攪拌混合3min，得到混合粉末；(2)將混合粉末，置80℃烘箱加熱1.5h，再取出過20目篩，放冷后，重新過篩整粒，得到中間品顆粒；(3)將中間品顆粒、微晶纖維素PH102和硬脂酸鎂，投入制粒機(jī)中，室溫低速攪拌混合2min，得到混合均勻的總混顆粒；(4)將總混顆粒進(jìn)行壓片，理論片重為100mg，硬度控制7-9kgf，得到苯磺貝他斯汀片。第三部分現(xiàn)有技術(shù)制備的苯磺貝他斯汀片實(shí)施例8本實(shí)施例參照中國專利CN103860516A中的實(shí)施例3的素片處方組成和步驟進(jìn)行操作，其組成如下：1000片組成(g)苯磺貝他斯汀10甘露醇90聚維酮18硬脂酸鎂2注：上表中苯磺貝他斯汀的初始粒徑D90＝350μm，甘露醇為非直壓甘露醇，其初始粒徑D90＝150μm。制備步驟如下：(1)將苯磺貝他斯汀過80目篩一次，備用，輔料過60目備用；(2)按處方量稱取原料藥、甘露醇、聚維酮放入制粒機(jī)中高攪混合5min，加水?dāng)嚢瑁_切刀制粒。(3)將濕顆粒放入流化床，設(shè)進(jìn)風(fēng)60℃，干燥至水分在4％以內(nèi)。(4)過30目篩整粒；(5)向步驟(4)得到的干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻；(6)壓片，硬度控制為7-9kgf。實(shí)施例9本實(shí)施例參照日本專利JP3909998中的實(shí)施例13的處方組成和步驟進(jìn)行操作，其組成如下：注：上表中苯磺貝他斯汀的初始粒徑D90＝350μm，聚乙二醇6000的初始粒徑D90＝480μm，甘露醇為非直壓甘露醇，其初始粒徑D90＝150μm。制備步驟如下：(1)將苯磺貝他斯汀、甘露醇、聚乙二醇6000于70℃加熱攪拌制粒，然后冷卻，過20目篩；(2)將顆粒與微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻；(3)壓片，硬度控制為7-9kgf。第四部分實(shí)驗(yàn)例實(shí)驗(yàn)例1取實(shí)施例1-7和實(shí)施例9制備的苯磺貝他斯汀片，進(jìn)行含量均勻度檢測，結(jié)果如下：從上述結(jié)果看，實(shí)施例1-4制備的苯磺貝他斯汀片，含量均勻度均符合要求。而實(shí)施例5-7和實(shí)施例9含量均勻度都超限，這與這幾個(gè)處方中原料藥與關(guān)鍵輔料未控制粒度有關(guān)。實(shí)驗(yàn)例2將實(shí)施例1、8制備的苯磺貝他斯汀片，分別于60℃高溫考察10天和40℃加速考察1個(gè)月，結(jié)果如下：從結(jié)果看，實(shí)施例1按本專利的組合物和方法制備的苯磺貝他斯汀片質(zhì)量較實(shí)施例8穩(wěn)定，經(jīng)高溫和加速考察后，光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)增長不明顯，而實(shí)施例8的0天異構(gòu)體雜質(zhì)就比實(shí)施例1高，經(jīng)高溫和加速考察后，光學(xué)異構(gòu)體增長超限。最后說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。當(dāng)前第1頁1 2 3