本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說(shuō)，涉及一種盧立康唑醇質(zhì)體及其制備方法。
背景技術(shù)：
：盧立康唑(luliconazole)最初是由日本農(nóng)藥(NihonNohyaku)柱式會(huì)社研發(fā)的新型唑類抗真菌制劑，于2005年7月20日在日本上市，商品名為L(zhǎng)ulicon，用于治療皮膚真菌感染。2012年6月27日海南海靈化學(xué)制藥有限公司引進(jìn)該藥并在國(guó)內(nèi)上市，商品名為路利特。2013年11月14日美國(guó)FDA批準(zhǔn)Medicis制藥公司研制的盧立康唑乳膏上市，用于治療足癬、股癬等皮膚真菌感染，商品名為L(zhǎng)uzu。盧立康唑的中文化學(xué)名稱：(-)-(E)-4(R)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫戊環(huán)-2-亞取代(1H-咪唑-1-取代)乙腈；分子式：C14H9Cl2N3S2；分子量：354.28；CAS登記號(hào)：187164-19-8。該藥主要通過(guò)阻斷麥角固醇的生物合成，發(fā)揮抗真菌作用。大量實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，盧立康唑在體外抗菌活性、真菌動(dòng)物模型及臨床實(shí)驗(yàn)中均顯示了廣譜強(qiáng)效的抗菌作用。醇質(zhì)體是近年透皮吸收制劑中的研究熱點(diǎn)。它是一種新型的柔性脂質(zhì)體，因其含有高濃度的乙醇(30％-45％)而得名。醇質(zhì)體為多層囊泡結(jié)構(gòu)，其雙分子層流動(dòng)性較高，易于變形從而可穿透角質(zhì)層，協(xié)助藥物滲透至皮膚各層，增加藥物在皮膚中的蓄積。它與普通脂質(zhì)體相比，粒徑小，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，載藥量高，皮膚耐受性好，有更好的柔性，易于變形進(jìn)入皮膚深層，可協(xié)助藥物滲透，從而顯著提高了透皮速率及皮膚滯留藥量。醇質(zhì)體的這些特點(diǎn)能夠進(jìn)一步攜帶藥物進(jìn)入細(xì)胞和微生物，這在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。新型藥物盧立康唑的醇質(zhì)體制劑可成為擴(kuò)大皮膚科抗真菌藥物經(jīng)皮給藥的理想選擇?！氨R立康唑醇質(zhì)體的研制及局部藥效學(xué)研究”【林碧雯，博士論文】公開了一種盧立康唑醇質(zhì)體，并對(duì)其穩(wěn)定性和局部藥效學(xué)進(jìn)行了研究。結(jié)果表明采用薄膜法技術(shù)制備的醇質(zhì)體，具有包封率高、透皮率好的優(yōu)點(diǎn)，最優(yōu)化處方顯示，在卵磷脂為5％(w/v)、乙醇為45％(v/v)、超聲時(shí)間8分鐘的處方配比下，盧立康唑醇質(zhì)體制劑粒徑較小、包封率高。且具有刺激性小、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。藥效學(xué)結(jié)果顯示醇質(zhì)體較脂質(zhì)體、水醇溶液及即將上市的軟膏透皮性能好，體外實(shí)驗(yàn)表明盧立康唑醇質(zhì)體的抗菌性能優(yōu)于脂質(zhì)體及水醇溶液。然而，由于盧立康唑藥物本身對(duì)光照敏感，易破壞，使得上述盧立康唑醇質(zhì)體在光照5天后就出現(xiàn)藥物粘稠現(xiàn)象；且上述盧立康唑醇質(zhì)體外觀上60℃高溫影響也較大，有乙醇囊泡經(jīng)高溫不穩(wěn)定、破裂、揮發(fā)現(xiàn)象產(chǎn)生。有鑒于此特提出本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定性較好的盧立康唑醇質(zhì)體，該盧立康唑醇質(zhì)體在光照及高溫實(shí)驗(yàn)下依然為乳白色混懸液，稠度適宜，涂展性好，分布均勻細(xì)膩。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種盧立康唑醇質(zhì)體，其組成包括盧立康唑、卵磷脂、無(wú)水乙醇和水，其中：所述的盧立康唑醇質(zhì)體還包括維生素E，其中，所述的維生素E與盧立康唑的質(zhì)量比為0.1～0.5：1。“盧立康唑醇質(zhì)體的研制及局部藥效學(xué)研究”【林碧雯，博士論文】公開了一種盧立康唑醇質(zhì)體，其組成包括盧立康唑、卵磷脂、無(wú)水乙醇和水。然而，由于盧立康唑藥物本身對(duì)光照敏感，易破壞，使得上述盧立康唑醇質(zhì)體在光照5天后就出現(xiàn)藥物粘稠現(xiàn)象；且上述盧立康唑醇質(zhì)體外觀上60℃高溫影響也較大，有乙醇囊泡經(jīng)高溫不穩(wěn)定、破裂、揮發(fā)現(xiàn)象產(chǎn)生。本發(fā)明人在上述基礎(chǔ)上又進(jìn)一步進(jìn)行了大量的研究，驚喜地發(fā)現(xiàn)當(dāng)在盧立康唑的制備過(guò)程中添加一定量的維生素E后制得的盧立康唑醇質(zhì)體不僅包封率高，粒徑分布均勻，而且穩(wěn)定性良好，在光照及高溫實(shí)驗(yàn)下依然為乳白色混懸液，稠度適宜，涂展性好，分布均勻細(xì)膩，克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。優(yōu)選，所述的維生素E與盧立康唑的質(zhì)量比為0.3：1。進(jìn)一步的，所述的盧立康唑與卵磷脂的質(zhì)量比為1：3～8，優(yōu)選1：5。進(jìn)一步的，所述的盧立康唑與水的質(zhì)量體積比為1g：3～8ml。優(yōu)選，所述的盧立康唑與水的質(zhì)量體積比為1g：5.5ml。進(jìn)一步的，所述的無(wú)水乙醇與水的體積比為3～8：4～9。優(yōu)選，所述的無(wú)水乙醇與水的體積比為4.5：5.5。本發(fā)明還提供所述的盧立康唑醇質(zhì)體的制備方法，該方法包括如下步驟：1)將盧立康唑和卵磷脂用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)將無(wú)水乙醇和水混合，形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發(fā)除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，再加入維生素E，攪拌至形成均勻的分散液；4)將步驟3)所得的分散液進(jìn)行超聲處理，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質(zhì)體。上述制備方法中，其中，步驟4)中所述的超聲處理為超聲處理5～10分鐘，超聲功率為280～320W。優(yōu)選，步驟4)中所述的超聲處理為超聲處理8分鐘，超聲功率為300W。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明所提供的盧立康唑醇質(zhì)體包封率高，粒徑分布均勻，穩(wěn)定性良好，在光照及高溫實(shí)驗(yàn)下依然為乳白色混懸液，稠度適宜，涂展性好，分布均勻細(xì)膩，且對(duì)皮膚無(wú)刺激性反應(yīng)。具體實(shí)施方式為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例11)稱取盧立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.5g，用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)量取4.5ml無(wú)水乙醇和5.5ml水混合，形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發(fā)除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，再加入維生素E0.03g，攪拌至形成均勻的乳白色分散液；4)將步驟3)所得的分散液進(jìn)行超聲處理8分鐘，超聲功率為300W，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質(zhì)體。激光粒度分析儀測(cè)得醇質(zhì)體粒徑為197.35nm，包封率為75.36％。實(shí)施例21)稱取盧立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.3g，用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)量取3ml無(wú)水乙醇和4ml水混合，形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發(fā)除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，再加入維生素E0.05g，攪拌至形成均勻的乳白色分散液；4)將步驟3)所得的分散液進(jìn)行超聲處理5分鐘，超聲功率為280W，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質(zhì)體。激光粒度分析儀測(cè)得醇質(zhì)體粒徑為199.85nm，包封率為74.51％。實(shí)施例31)稱取盧立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.8g，用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)量取8ml無(wú)水乙醇和9ml水混合，形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發(fā)除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，再加入維生素E0.01g，攪拌至形成均勻的乳白色分散液；4)將步驟3)所得的分散液進(jìn)行超聲處理10分鐘，超聲功率為320W，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質(zhì)體。激光粒度分析儀測(cè)得醇質(zhì)體粒徑為199.91nm，包封率為74.47％。實(shí)施例41)稱取盧立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.4g，用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)量取6ml無(wú)水乙醇和7ml水混合，形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發(fā)除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，再加入維生素E0.02g，攪拌至形成均勻的乳白色分散液；4)將步驟3)所得的分散液進(jìn)行超聲處理7分鐘，超聲功率為310W，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質(zhì)體。激光粒度分析儀測(cè)得醇質(zhì)體粒徑為198.83nm，包封率為74.53％。比較例1)稱取盧立康唑粉末0.1g和卵磷脂0.5g，用適量的三氯甲烷完全溶解，攪拌均勻后得到溶液A；2)量取4.5ml無(wú)水乙醇和5.5ml水，混合形成溶液B；3)將步驟1)所得的溶液A蒸發(fā)除去三氯甲烷，然后加入步驟2)所形成的溶液B，攪拌至形成均勻的乳白色分散液；4)將步驟3)所得的分散液進(jìn)行超聲處理8分鐘，超聲功率為300W，然后用微孔濾膜整粒，得到所述的盧立康唑醇質(zhì)體。激光粒度分析儀測(cè)得醇質(zhì)體粒徑為267.95nm，包封率為69.43％。試驗(yàn)例1、穩(wěn)定性試驗(yàn)本試驗(yàn)例考察了本發(fā)明和比較例制得的盧立康唑醇質(zhì)體的穩(wěn)定性試驗(yàn)。1、光照實(shí)驗(yàn)分別按照實(shí)施例1和比較例的方法連續(xù)制備一批盧立康唑醇質(zhì)體，分別取所制備的同批次盧立康唑醇質(zhì)體，分別加入10ml容量瓶，封口膜密封。放置在澄明度檢測(cè)儀下進(jìn)行光照實(shí)驗(yàn)，在第0天，第5天，第10天用HPLC法測(cè)定藥物含量(mg)，并觀察外觀變化情況。結(jié)果見表1：表1、盧立康唑醇質(zhì)體光照實(shí)驗(yàn)后含量測(cè)定(n＝5，)2、高溫實(shí)驗(yàn)分別按照實(shí)施例1和比較例的方法連續(xù)制備一批盧立康唑醇質(zhì)體，分別取所制備的同批次盧立康唑醇質(zhì)體，分別加入10ml容量瓶，封口膜密封。放置在恒溫箱內(nèi)進(jìn)行60℃高溫實(shí)驗(yàn)，在第0天，第5天，第10天用HPLC法測(cè)定藥物含量(mg)，并觀察外觀變化情況。結(jié)果見表2：表2、盧立康唑醇質(zhì)體光照實(shí)驗(yàn)后含量測(cè)定(n＝5，)從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明的添加了維生素E制得的盧立康唑醇質(zhì)體在光照及高溫實(shí)驗(yàn)下依然為乳白色混懸液，稠度適宜，涂展性好，分布均勻細(xì)膩?？梢娖浯假|(zhì)體穩(wěn)定性較好。對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例所制得的盧立康唑醇質(zhì)體也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。試驗(yàn)例2皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物耐受性及安全性的一項(xiàng)重要指標(biāo)。本試驗(yàn)例考察了本發(fā)明和比較例制得的盧立康唑醇質(zhì)體在皮膚紅斑測(cè)試及皮膚病理結(jié)構(gòu)上的變化。1、實(shí)驗(yàn)材料1.1實(shí)驗(yàn)儀器顯微鏡(BH2日本OLYMPUS)兒童理發(fā)器(日本松下)1.2藥品與試劑盧立康唑醇質(zhì)體(按照實(shí)施例1的方法制得的)盧立康唑醇質(zhì)體(按照比較例的方法制得的)1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠4只，雄性，體重250-300g，(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，SPF級(jí)，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK-(軍)2012-0004)2、實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果2.1方法將大鼠實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)背部剃毛，背部無(wú)毛發(fā)皮膚分為兩個(gè)區(qū)域，分別用濾紙攜帶不同藥物劑型(實(shí)施例1制得的盧立康唑醇質(zhì)體、比較例制得的盧立康唑醇質(zhì)體)固定于鼠背部皮膚。24小時(shí)揭去，用溫水清潔，24、48小時(shí)看結(jié)果。48小時(shí)取下不同區(qū)域皮膚行病理檢查，并取正常鼠背部皮膚作對(duì)照。2.2評(píng)價(jià)方法將每只大鼠背部實(shí)驗(yàn)結(jié)果按下表進(jìn)行刺激反應(yīng)評(píng)分，計(jì)算平均分值按表3、表4進(jìn)行評(píng)價(jià)。表3、皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分表表4、皮膚刺激反應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)強(qiáng)度分值無(wú)刺激性0-0.49輕度刺激性0.5-2.99重度刺激性3.0-5.99強(qiáng)刺激>6.02.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明及比較例的盧立康唑醇質(zhì)體給藥后皮膚刺激結(jié)果見表5：表5、皮膚刺激性結(jié)果對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例所制得的盧立康唑醇質(zhì)體也進(jìn)行了上述試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。以上所述僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制，雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉本發(fā)明的技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述提示的技術(shù)內(nèi)容作出些許更動(dòng)或修飾為等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明方案的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3