相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)?jiān)?5U.S.C.§119下要求2010年5月5日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No.61/331,511的優(yōu)先權(quán)，將其全文引入本文作為參考。本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含半乳甘露聚糖的眼科制劑，更具體地涉及包含足夠穩(wěn)定該制劑粘度的量的半乳甘露聚糖和二醇化合物的制劑。發(fā)明背景眼科制劑通常包含向制劑提供期望性質(zhì)的化合物。當(dāng)將這些制劑滴入眼內(nèi)時(shí)，這樣的化合物的性質(zhì)可以幫助防止眼科問題，比如生物粘附和摩擦-誘發(fā)的組織損傷的形成，以及可促進(jìn)之前已損傷組織的天然愈合和康復(fù)。通常研究具有目標(biāo)粘度以確保其對(duì)于使用者舒適且不會(huì)導(dǎo)致不期望的副作用比如視力模糊的制劑。合適的制劑粘度可以幫助確保用于干眼癥的眼科制劑可緩解與干眼有關(guān)的癥狀和/或治療潛在病癥。在藥物遞送應(yīng)用中，可以選擇眼科制劑的粘度以確保制劑中載有的藥物試劑可保留在眼內(nèi)期望的持續(xù)時(shí)間。考慮到其重要性，眼科制劑的粘度應(yīng)盡可能地隨時(shí)間消逝而保持穩(wěn)定。制劑的粘度可以受到貯存條件(例如環(huán)境溫度、貯存時(shí)間、環(huán)境光線等)的影響。而且，眼科制劑必須在使用前滅菌，且該滅菌方法(特別是熱滅菌)可以很大程度地影響這種制劑的粘度。之前已經(jīng)描述了利用半乳甘露聚糖-硼酸鹽系統(tǒng)的眼科制劑。Asgharian的美國專利No.6,403,609，名稱為“Ophthalmiccompositionscontaininggalactomannanpolymersandborate”描述了這樣的系統(tǒng)，并將其全文并入本文作為參考。半乳甘露聚糖和硼酸鹽的交聯(lián)是所述制劑的凝膠形成形為的原因。已經(jīng)在瓜爾制劑中使用鎂來幫助瓜爾的水合作用。參見Vega-Cantuetal.,“EffectofMagnesiumandIronontheHydrationandHydrolysisofGuarGum”Biomacromolecules,Vol.7:441-445,2006。發(fā)明簡述本發(fā)明的實(shí)施方案一般涉及包含半乳甘露聚糖的眼科制劑。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)將二醇包括在這樣的眼科制劑中來穩(wěn)定這種溶液的粘度。二醇對(duì)眼科制劑的穩(wěn)定作用使在高溫下的粘度損失最小化，且確保該制劑可以安全地貯存較長時(shí)間，且不會(huì)有粘度損失。本發(fā)明的半乳甘露聚糖包括，但不限于半乳甘露聚糖比如瓜爾和瓜爾衍生物。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑也包含硼酸鹽源比如硼酸。另外，本發(fā)明的制劑任選地包含二價(jià)陽離子的可藥用鹽，比如鎂、鋅和鈣，其也被發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定半乳甘露聚糖制劑。優(yōu)選的制劑包含瓜爾或瓜爾衍生物、氯化鎂和山梨醇。除了其它應(yīng)用之外，本發(fā)明的制劑可作為用于眼科治療的藥物遞送載體、人工淚液和干眼治療劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種用于穩(wěn)定包含半乳甘露聚糖和硼酸鹽的眼科制劑的方法。所述方法包含加入二醇，和任選的可藥用二價(jià)陽離子鹽比如氯化鎂。前述簡要概括大概地描述了本發(fā)明某些實(shí)施方案的特征和技術(shù)優(yōu)勢。在隨后的發(fā)明詳述中將描述另外的特征和技術(shù)優(yōu)勢。發(fā)明詳述本發(fā)明的制劑包含半乳甘露聚糖和硼酸鹽的水溶液。半乳甘露聚糖和硼酸鹽的交聯(lián)作用有助于制劑的粘度。本發(fā)明涉及二醇(比如山梨醇和丙二醇)穩(wěn)定眼科制劑粘度的用途，推測其是通過改善硼酸鹽和半乳甘露聚糖的交聯(lián)實(shí)現(xiàn)的。在包含這樣的聚合物的制劑滅菌期間，這樣的二醇的用途也穩(wěn)定半乳甘露聚糖聚合物的分子量。在本發(fā)明的優(yōu)選的制劑中使用二醇山梨醇。然而，本發(fā)明的實(shí)施方案可使用的二醇化合物包括，但不限于親水性碳水化合物，比如包含順式-二醇基團(tuán)(連接相鄰碳原子的羥基)的山梨醇或甘露醇。本發(fā)明的其它二醇化合物包括聚乙二醇、聚丙二醇和甘油。特別優(yōu)選的二醇化合物為山梨醇和甘露醇。二醇化合物在本發(fā)明的制劑中的存在濃度為約0.5至5.0w/v％，優(yōu)選地存在濃度為約0.5至2.0w/v％。本發(fā)明的制劑任選地包含可藥用二價(jià)陽離子鹽，比如氯化鎂。二價(jià)陽離子包括，但不限于鎂、氯和鋅陽離子。通常，二價(jià)陽離子的濃度應(yīng)當(dāng)為大于0.05w/v％，優(yōu)選的濃度為0.05w/v％至0.25w/v％。在本發(fā)明中可以使用的半乳甘露聚糖的類型典型地衍生自瓜爾膠、豆角膠和他拉膠。如本文使用的術(shù)語“半乳甘露聚糖”指衍生自上述天然樹膠或包含甘露糖或半乳糖部分或兩個(gè)基團(tuán)作為主要結(jié)構(gòu)組分的類似天然或合成樹膠。本發(fā)明的優(yōu)選的半乳甘露聚糖是由具有通過(1-6)鍵連接的α-D-吡喃半乳糖基單元的(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基單元的直鏈制成。就優(yōu)選的半乳甘露聚糖而言，D-半乳糖至D-甘露糖的比例可以變化，但通常為約1:2至1:4。具有D-半乳糖：D-甘露糖比例為約1:2的半乳甘露聚糖是最優(yōu)選的。另外，所述多糖的其它化學(xué)修飾變體也包括在該“半乳甘露聚糖”定義內(nèi)。例如，可以對(duì)本發(fā)明的半乳甘露聚糖進(jìn)行羥乙基、羥丙基和羧甲基羥基丙基取代。當(dāng)軟凝膠是期望的時(shí)(例如羥丙基取代)，半乳甘露聚糖的非離子變化，比如包含烷氧基和烷基(C1-C6)基的那些是特別優(yōu)選的。在非順式羥基位的取代是最優(yōu)選的。本發(fā)明的半乳甘露聚糖的非離子取代的一個(gè)實(shí)例是羥丙基瓜爾膠，其具有的摩爾取代度為約0.4。對(duì)半乳甘露聚糖也可以進(jìn)行陰離子取代。當(dāng)期望強(qiáng)反應(yīng)性凝膠時(shí)，陰離子取代是特別優(yōu)選的。半乳甘露聚糖在本發(fā)明制劑中的存在濃度通常為約0.01至約10w/v％，優(yōu)選地為約0.05w/v％至約2.0w/v％，最優(yōu)選地為約0.05至約0.5w/v％。本發(fā)明的優(yōu)選的半乳甘露聚糖為瓜爾、羥丙基瓜爾和羥丙基瓜爾半乳甘露聚糖。天然瓜爾，比如在2010年2月5日提交的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2010/0196415，名稱為“ProcessforPurifyingGuar”(將其全文并入本文作為參考)中闡述的方法制備的瓜爾也是一種優(yōu)選的半乳甘露聚糖。硼酸鹽的存在濃度通常為約0.05至約2.0w/v％，優(yōu)選地為約0.1至1.5w/v％。如本文使用的術(shù)語“硼酸鹽”指硼酸鹽的所有可藥用合適的形式，包括但不限于硼酸和堿金屬硼酸鹽比如硼酸鈉和硼酸鉀。硼酸是本發(fā)明的實(shí)施方案使用的優(yōu)選的硼酸鹽?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的硼酸鹽化合物為硼酸和其它可藥用鹽，比如硼酸鈉(硼砂)和硼酸鉀。如本文使用的術(shù)語"硼酸鹽"指硼酸鹽的所有可藥用合適的形式。由于在生理學(xué)pH下弱的緩沖能力和熟知的安全性及與大量藥物和防腐劑的相容性，硼酸鹽是眼科制劑中的常用賦形劑。硼酸鹽也具有固有的抑菌和抑真菌性質(zhì)，因此，有助于該組合物的保存。本發(fā)明的制劑可以任選地包含一種或多種另外的賦形劑和/或一種或多種另外的活性成分。通常用于藥物制劑的賦形劑包括，但不限于緩和劑、張力劑、防腐劑、螯合劑、緩沖劑和表面活性劑。其它的賦形劑包括增溶劑、穩(wěn)定劑、舒適增強(qiáng)劑、聚合物、軟化劑、pH-調(diào)節(jié)劑和/或潤滑劑?？捎糜诒景l(fā)明的制劑的各種賦形劑中任一個(gè)包括水；水和水-可混溶性溶劑的混合物，比如包含0.5至5％無毒水溶性聚合物的植物油或礦物油；天然產(chǎn)物，比如海藻酸鹽、果膠、西黃蓍膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯膠；淀粉衍生物，比如乙酸淀粉和羥丙基淀粉；以及其它合成產(chǎn)物，比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚氧化乙烯，優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酸和那些產(chǎn)物的混合物。本發(fā)明的實(shí)施方案使用的緩和劑包括，但不限于甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、丙二醇和聚丙烯酸。特別優(yōu)選的緩和劑為丙二醇和聚乙二醇400。合適的張力調(diào)節(jié)劑包括，但不限于甘露醇、氯化鈉、甘油等。合適的緩沖劑包括，但不限于磷酸鹽、乙酸鹽等，和氨基醇比如2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)。合適的表面活性劑包括，但不限于離子和非離子表面活性劑(但是非離子表面活性劑是優(yōu)選的)、RLM100、POE20鯨蠟硬脂醚比如CS20、泊洛沙姆比如F68和嵌段共聚物比如聚(氧乙烯)-聚(氧化丁烯)化合物(該化合物在2007年12月10提交的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2008/0138310，名稱“UseofPEO-PBOBlockCopolymersinOphthalmicCompositions”中闡述，將該專利申請(qǐng)全文并入本文作為參考)。本文提出的制劑可以包括一種或多種防腐劑。這樣的防腐劑的實(shí)例包括對(duì)-羥基苯甲酸酯，高硼酸鈉，亞氯酸鈉，醇比如氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇，胍衍生物比如聚六亞甲基雙胍、高硼酸鈉，聚季銨鹽-1，或山梨酸。在某些實(shí)施方案中，制劑可以具有自防腐性，因而不需要任何防腐劑。本發(fā)明的制劑在眼科上適用于受試者的眼睛。術(shù)語“水性”通常表示其中賦形劑>50％、更優(yōu)選地>75％且特別地>90％重量水的水性制劑。這些滴劑可以由單一劑量安瓿遞送，其可以優(yōu)選地?zé)o菌且使得制劑的抑菌組分成為非必要。或者，所述滴劑可以由多劑量瓶子遞送，其可以優(yōu)選地包括從所遞送的制劑萃取任何防腐劑的裝置，這樣的裝置是本領(lǐng)域已知的。為了抗擊由蒸發(fā)和/或疾病引起的任何淚液高滲性，本發(fā)明的制劑優(yōu)選地等滲的或稍低滲的。這可能需要能引起制劑的滲透壓達(dá)到或接近210-320毫滲透壓摩爾/千克(mOsm/kg)的水平的張力劑。本發(fā)明的制劑通常具有在220-320mOsm/kg范圍的同滲質(zhì)量摩爾濃度，優(yōu)選地具有235-300mOsm/kg范圍的同滲質(zhì)量摩爾濃度。眼科制劑將通常配制成無菌水溶液。本發(fā)明的組合物也可以用于給予可藥用活性化合物。這樣的化合物包括，但不限于青光眼治療劑、止痛藥、抗炎藥和抗-過敏藥、及抗菌劑?？伤幱没钚曰衔锏母唧w的實(shí)例包括倍他洛爾、噻嗎洛爾、毛果蕓香堿、碳酸酐酶抑制藥和前列腺素(prostglandins)；多巴胺能拮抗劑；手術(shù)后抗高血壓藥，比如對(duì)氨基可樂定(阿可樂定)；抗感染劑比如環(huán)丙沙星、莫西沙星和妥布霉素；非甾體和甾體抗炎劑，比如萘普生、雙氯芬酸、奈帕芬胺、舒洛芬、酮咯酸、四氫皮質(zhì)醇和地塞米松；干眼治療劑，比如PDE4抑制劑；和抗-過敏藥，比如H1/H4抑制劑、H4抑制劑和奧洛他定。還預(yù)期本發(fā)明制劑所包含的成分的濃度可以變化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解該濃度可以根據(jù)在給定制劑中成分的加入、取代和/或減少而不同。優(yōu)選的制劑是使用可以維持制劑在pH約6.5至pH約8.0的緩沖系統(tǒng)制成。局部制劑(特別是如上所述的局部眼科制劑)是優(yōu)選的，其具有與制劑被施用或配送的組織相匹配的生理學(xué)pH。在特定實(shí)施方案中，每天一次給藥本發(fā)明的制劑。然而，所述制劑也可以配制成以任何給藥頻率給藥，其包括每周一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每小時(shí)或更高頻率。這樣的給藥頻率也可以維持不同的持續(xù)時(shí)間，取決于治療方案。具體治療方案的持續(xù)時(shí)間可以從一次給藥至可延續(xù)數(shù)月或數(shù)年的方案而不同。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將熟悉決定用于特定適應(yīng)癥的治療方案。提供下述實(shí)施例以進(jìn)一步闡述本發(fā)明所選的實(shí)施方案。實(shí)施例實(shí)施例1為根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的制劑。實(shí)施例2概述了對(duì)本發(fā)明的制劑進(jìn)行的研究。實(shí)施例1組分％w/v羥丙基瓜爾半乳甘露聚糖0.25硼酸1.0山梨醇1.0聚乙二醇0.4丙二醇0.3氯化鉀0.12氯化鈉0.35聚季銨鹽-10.001+10％過量2-氨基-2-甲基丙醇0.57氫氧化鈉/鹽酸適量pH7.9純凈水適量100％實(shí)施例2-制劑研究使用控制應(yīng)力流變儀(AR2000ex,TAInstruments,Inc.)評(píng)價(jià)本發(fā)明各種溶液和對(duì)照液的粘度。該測量系統(tǒng)為40mm丙烯酸2°圓錐和具有0.58mL樣品體積的盤。保持溫度25℃+/-0.1℃，并將蓋子放置在該測量系統(tǒng)上以防止溶液蒸發(fā)。在這些試驗(yàn)中研究三個(gè)變量，并將結(jié)果概括在下表1中。溶液89A為該試驗(yàn)的對(duì)照。在環(huán)境條件下溶解的O2水平保持在7ppm不變。溶液89A在10s-1剪切率下的初始粘度為10.97cP。在室溫下5周之后，粘度有小的降低3.65％。在40℃的高溫下5周之后，粘度有更大的降低14.77％。溶液89B具有試驗(yàn)制劑的最高初始粘度。89B為僅僅除去溶解的O2的制劑。溶液89B在10s-1剪切率下的初始粘度為17.62cP。在室溫下5周之后，粘度有小的降低3.22％。在40℃下5周之后，粘度有更大的降低15.95％。89B的穩(wěn)定性具有類似的破壞。然而，初始粘度維持在0.1ppm溶解的O2的水平。溶液89C具有加入到制劑中的0.19w/v％MgCl2。溶液89C在10s-1剪切率下的初始粘度為14.55cP。在室溫下5周之后，粘度有小的降低1.51％。在40℃下5周之后，粘度有7.97％的降低。含有鎂的溶液89C證實(shí)在室溫和高溫下比對(duì)照溶液(溶液89A)更大的初始粘度和提高的穩(wěn)定性。包含1.0w/v％山梨醇的溶液89D顯示出試驗(yàn)制劑的最好穩(wěn)定性。溶液89D在10s-1剪切率下的初始粘度為13.30cP。在室溫下5周之后，粘度有小的降低0.68％。在40℃下5周之后，粘度有小的降低2.85％。表1粘度研究的概述將各種二醇加入到瓜爾和硼酸鹽制劑(下表2所示的試驗(yàn)制劑)以評(píng)價(jià)制劑的穩(wěn)定性(如粘度所指示的)。將樣品加熱至78℃15小時(shí)，使用上述技術(shù)測量粘度。將結(jié)果概括在表3中，并顯示二醇為瓜爾和硼酸鹽溶液的有效穩(wěn)定劑，與該對(duì)照制劑相比，其可以使粘度損失減少約50％。表2試驗(yàn)制劑組分濃度羥丙基瓜爾半乳甘露聚糖0.15％硼酸1％氯化鈉0.35％Polyquad0.001％HCl調(diào)節(jié)至pH7.0NaOH調(diào)節(jié)至pH7.0水適量表3二醇粘度研究結(jié)果加入的二醇(3.9mM)粘度損失％全無24.1丙二醇13.2山梨醇12.2甘露醇12.4m-肌醇11.6海藻糖11.6實(shí)施例3-分子量研究在下表4所列的試驗(yàn)制劑A-C中配制根據(jù)美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2010/0196415(之前并入作為參考)描述的方法制備的具有分子量3.0M道爾頓的天然瓜爾。在高壓滅菌之后，測量每個(gè)制劑中天然瓜爾的分子量。與制劑B和C相比，不含二醇化合物(山梨醇或甘油)的制劑A中的天然瓜爾具有較低的測定分子量。在該滅菌過程期間，二醇化合物在該瓜爾制劑中的使用對(duì)瓜爾的分子量具有保存作用。表4分子量研究的概述已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明及其實(shí)施方案。然而，本發(fā)明的所述并不意味著限于說明書中描述的任何工藝、制備、物質(zhì)組成、化合物、裝置、方法和/或步驟的特定實(shí)施方案。在不背離本發(fā)明的精神和/或基本特征下，可以對(duì)所公開的物質(zhì)進(jìn)行各種修飾、取代和變化。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將根據(jù)所公開的內(nèi)容容易地理解根據(jù)本發(fā)明的這種相關(guān)實(shí)施方案可以使用能與本文描述的實(shí)施方案進(jìn)行實(shí)質(zhì)上相同的功能或獲得實(shí)質(zhì)上相同的結(jié)果的隨后修飾、取代和/或變化。因此，下述權(quán)利要求書意味著將本文公開的工藝、制備、物質(zhì)組成、化合物、裝置、方法和/或步驟的修飾、取代和變化涵蓋在其范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3