一種泊沙康唑脂肪乳注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種泊沙康唑脂肪乳注射液及其制備方法,它是以泊沙康唑為藥用活性成分,以油性溶劑、水、滲透壓調(diào)節(jié)劑及pH調(diào)節(jié)劑等制成脂肪乳劑,解決了泊沙康唑在水中溶解度低的問題,載藥量高,無藥物泄露,并提高了制劑中泊沙康唑的穩(wěn)定性。本發(fā)明還提供了該制劑的制備工藝,其工藝簡單,重現(xiàn)性良好,可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。制備開發(fā)成供靜脈注射的制劑,以期用于預(yù)防侵襲性曲霉屬真菌感染,適用于因免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的患者。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域,具體涉及一種泊沙康唑脂肪乳注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物,泊沙康唑(posaconazole,商品名為Noxafil,CAS 登記號 171228-49-2,化學(xué)名稱:4- [4- [4- [4- [[ (3R,5R) -5- (2, 4-二氟苯基)-5- (1,2, 4-三 唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥 基戊-3-基]-1,2, 4-三唑-3-酮)是Schering-Plough制藥有限公司研發(fā)的第三代抗真 菌藥,2005年12月在德國首次上市,2006年3月在英國上市,2006年9月18日,獲得FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)。2014年FDA已批準(zhǔn)泊沙康唑注射液(18mg/mL),這是泊沙康唑的一種靜脈注射 (IV)的新劑型,適用于18歲及以上患者。默沙東的這款抗真菌藥物也以泊沙康唑(IOOmg) 緩釋片和泊沙康唑(40mg/mL) 口服混懸液上市銷售,適用于13歲及以上患者。主要用于預(yù) 防侵襲性曲霉屬真菌感染,適用于因免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的患者,免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損包括造 血干細(xì)胞移植(HSCT)接受者患有的移植物抗宿主病(GVHD)或惡性血液病患者因化療而導(dǎo) 致長期的中性粒細(xì)胞減少。
[0003] 泊沙康唑是一種弱堿性、水溶性差的藥物,在中性和堿性水溶液中泊沙康唑具 有小于Iyg/ml的溶解度,上市制劑泊沙康唑注射液采用改性0-環(huán)糊精作為增溶劑、 依地酸二鈉為螯合劑制備成靜脈輸注液劑,實現(xiàn)了對不能給予口服劑型的患者(如吞咽 困難或昏迷的患者)的給藥。泊沙康唑注射劑給藥方法為:在治療第一天的負(fù)荷劑量為 300mg(300mg/瓶),一天2次;從治療的第二天開始,維持劑量為300mg(300mg/瓶),一天1 次。制劑混合后要立刻使用,通過中央靜脈緩慢滴注90分鐘左右,否則應(yīng)置于在2°C~8°C 冷藏保存。泊沙康唑注射液每一小瓶(16. 7ml)含有300mg的泊沙康唑及磺丁基醚-0 -環(huán) 糊精6. 68g,依地酸二鈉0. 003g,鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至2. 6,和注射用水。
[0004] 由于注射劑直接注射進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng),輔料選擇不當(dāng)可能會產(chǎn)生安全性隱患, 因而應(yīng)選擇惰性的、安全性較好的、滿足藥用或注射用要求的輔料。但上市制劑泊沙康唑注 射液采用大量的改性e-環(huán)糊精(磺丁基醚-e-環(huán)糊精)對泊沙康唑進(jìn)行包合增溶,基本上 解決了泊沙康唑的水溶性問題,但研宄結(jié)果表明,e-環(huán)糊精系列衍生物在藥理毒理研宄方 面顯示對人體有較大風(fēng)險,e-環(huán)糊精類輔料存在腎毒性和溶血作用;該類輔料由于存在 上述缺點,歐洲藥事會、美國FDA及中國SFDA也要求對該類型的輔料的安全性重新評價, 嚴(yán)重影響泊沙康唑注射液的臨床安全應(yīng)用。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明提供了一種不含e-環(huán)糊精系列衍生物的泊沙康唑脂肪乳 注射液,將泊沙康唑包載于脂肪乳乳粒之中,解決了其在水中溶解度低的問題,提高了其在 給藥體系中的溶解度,解決了臨床應(yīng)用中e-環(huán)糊精系列衍生物帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)等一 系列應(yīng)用限制,增強了患者的順應(yīng)性。本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法,其工藝簡單,重 現(xiàn)性良好,可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明是采用以下技術(shù)方案實現(xiàn)的: 一種泊沙康唑脂肪乳注射液,其特征在于,各組分按以下重量百分比組成: 泊沙康唑1. 6-2. 0% 油性溶劑5-15% 乳化劑1-2% 滲透壓調(diào)節(jié)劑4. 5-5. 5%pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至2?3 其余為注射用水。
[0007] 優(yōu)選的,所述油性溶劑包括大豆油、玉米油、芝麻油、中鏈甘油三酸酯中的一種或 幾種。
[0008] 優(yōu)選的,所述乳化劑包括卵磷脂、泊洛沙姆、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或 幾種。
[0009] 優(yōu)選的,所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇或葡萄糖,更優(yōu)選為甘露醇。
[0010] 優(yōu)選的,所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸或醋酸中的一種或幾種。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選的,泊沙康唑脂肪乳注射液的制備方法,其特征在于包括以下步驟: (1) 在氮氣保護下將油性溶劑與乳化劑混合均勻,加熱至70-80°C,邊攪拌邊加入主藥 泊沙康唑,混勻,得到油相; (2) 在65-75%注射用水中加入滲透壓調(diào)節(jié)劑,溶解均勾,同時加熱到70-80°C,得到水 相; (3) 在氮氣保護下,將所得油相在高速攪拌1800-2500rpm下逐滴加入到水相中,維持 攪拌5-15min,以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至2?3,補加注射用水至全量,混勻,得到初乳化液; (4) 在氮氣保護下,室溫條件下,將所得初乳化液在高壓勻質(zhì)機中以350-1000bar的壓 力下中高壓循環(huán)4次,得乳劑; (5) 將所得乳劑,過5ym的為微孔濾膜后,充氮氣,灌封,121°C滅菌15min,即得。
[0012] 相對于現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明具有以下優(yōu)點: 1) 本發(fā)明的脂肪乳為0/W型乳劑,以磷脂或泊洛沙姆為乳化劑、大豆油等為油性溶劑, 分散于水相中,泊沙康唑為脂溶性藥物,故能以分子形式溶解分散在油相,包裹于乳滴之 中。因此,本發(fā)明將泊沙康唑包載于乳粒之中,解決了泊沙康唑在水中溶解度低的問題;同 時,由于泊沙康唑的口服生物利用度較低(8-47%),因此將其制備成注射液后解決了泊沙康 唑口服制劑生物利用度低的問題; 2) 本發(fā)明制劑的制備工藝簡單,重現(xiàn)性良好,制備工藝過程中藥物的損耗較少,并提高 了制劑中泊沙康唑的穩(wěn)定性,可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)檢驗,該制劑的包封率可達(dá)97%以 上,載藥量高,質(zhì)量外觀均一,穩(wěn)定性高;本發(fā)明所制的樣品經(jīng)加速6個月及長期12月穩(wěn)定 性考察的各項質(zhì)量指標(biāo)未發(fā)生明顯變化,均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求,說明本發(fā)明制備的樣品具 有良好的質(zhì)量穩(wěn)定性。
[0013] 3)本發(fā)明還解決了上市泊沙康唑注射液臨床應(yīng)用中0-環(huán)糊精系列衍生物帶來 的嚴(yán)重不良反應(yīng)等一系列應(yīng)用限制,并降低了藥物刺激性和毒性,增強了患者的順應(yīng)性和 臨床用藥的安全性。制備開發(fā)成供靜脈注射的制劑,以期用于預(yù)防侵襲性曲霉屬真菌感染, 適用于因免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的患者。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014] 下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0015] 附圖1是實施例1制備的脂肪乳在粒度儀下檢測的粒度數(shù)據(jù)圖。
【具體實施方式】
[0016] 下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的描述。以下各實施例均是對本發(fā)明的 一種詳細(xì)說明而非是對本發(fā)明的限制。
[0017] 實施例1:1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制備方法 ① 在氮氣保護下將大豆油IOOg與大豆卵磷脂IOg混合均勻,加熱至80°c,邊攪拌邊加 入主藥泊沙康唑18g,混勻,得到油相; ② 在750ml注射用水中加入甘露醇50g,溶解均勻,同時加熱到80°C,得到水相; ③ 在氮氣保護下,將所得油相在高速攪拌下(2500rpm)逐滴加入到水相之中,維持?jǐn)嚢?5min,以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至2. 0,補加注射用水至全量,混勻,得到初乳化液; ?在氮氣保護下,室溫條件下,將所得初乳化液在高壓勻質(zhì)機中高壓循環(huán)4次(設(shè)定的 均質(zhì)壓力為600bar),得乳劑; ⑤將所得乳劑,過5ym的為微孔濾膜后,充氮氣,灌封,滅菌(121°C、15min)即得。
[0018] 實施例2:1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制備方法 ① 在氮氣保護下將大豆油IOOg與大豆卵磷脂20g混合均勻,加熱至75°C,邊攪拌邊加 入主藥泊沙康唑20g,混勻,得到油相; ② 在700ml注射用水中加入甘露醇50g,溶解均勻,同時加熱到75°C,得到水相; ③ 在氮氣保護下,將所得油相在高速攪拌下(1800rpm)逐滴加入到水相之中,維持?jǐn)嚢?5min,以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至2. 6,補加注射用水至全量,混勻,得到初乳化液; ④ 在氮氣保護下,室溫條件下,將所得初乳化液在高壓勻質(zhì)機中高壓循環(huán)4次(設(shè)定的 均質(zhì)壓力為400bar),得乳劑; ⑤ 將所得乳劑,過5ym的為微孔濾膜后,充氮氣,灌封,滅菌(121 °C、15min)即得。
[0019] 實施例3:1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制備方法 ① 在氮氣保護下將大豆油75g、大豆卵磷脂5g與泊洛沙姆5g混合均勻,加熱至75°C, 邊攪拌邊加入主藥泊沙康唑18g,混勻,得到油相; ② 在650ml注射用水中加入葡萄糖55g,溶解均勻,同時加熱到75°C,得到水相; ③ 在氮氣保護下,將所得油相在高速攪拌下(2500rpm)逐滴加入到水相之中,維持?jǐn)嚢?5min,以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3. 0,補加注射用水至全量,混勻,得到初乳化液; ④ 在氮氣保護下,室溫條件下,將所得初乳化液在高壓勻質(zhì)機中高壓循環(huán)4次(設(shè)定的 均質(zhì)壓力為500bar),得乳劑; ⑤ 將所得乳劑,過5ym的為微孔濾膜后,充氮氣,灌封,滅菌(121 °C、15min)即得。
[0020] 實施例4: 為了考察本制劑的一些基本的理化性質(zhì),本發(fā)明進(jìn)行了如下實驗: 1)脂肪乳粒徑測定 將實施例1所得的脂肪乳劑,加入一定量的生理鹽水稀釋適當(dāng)倍數(shù),置于粒度儀下檢 測粒度,結(jié)果如附圖1所示。由圖中結(jié)果可以看出,該制劑的平均粒徑在220-300nm左右。
[0021] )包封率與載藥量測定 將實施例1-3所得的脂肪乳制劑,以高相液相色譜法測定泊沙康唑的含量,計算包封 率(EE)與載藥量(DL),具體計算公式如下,實驗結(jié)果見下表:
【權(quán)利要求】
1. 一種泊沙康唑脂肪乳注射液,其特征在于,各組分按以下重量百分比組成: 泊沙康唑1. 6-2. 0% 油性溶劑5-15% 乳化劑1-2% 滲透壓調(diào)節(jié)劑4. 5-5. 5% pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至2?3 其余為注射用水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泊沙康唑脂肪乳注射液,其特征在于:所述油性溶劑包 括大豆油、玉米油、芝麻油、中鏈甘油三酸酯中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泊沙康唑脂肪乳注射液,其特征在于:所述乳化劑包括 卵磷脂、泊洛沙姆、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泊沙康唑脂肪乳注射液,其特征在于:所述滲透壓調(diào)節(jié) 劑為甘露醇或葡萄糖。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種泊沙康唑脂肪乳注射液,其特征在于:所述pH調(diào)節(jié)劑為 鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸或醋酸的一種或幾種。
6. 權(quán)利要求1-5任一所述的泊沙康唑脂肪乳注射液的制備方法,其特征在于包括以下 步驟: (1) 在氮氣保護下將油性溶劑與乳化劑混合均勻,加熱至70-80°C,邊攪拌邊加入主藥 泊沙康唑,混勻,得到油相; (2) 在65-75%注射用水中加入滲透壓調(diào)節(jié)劑,溶解均勾,同時加熱到70-80°C,得到水 相; (3) 在氮氣保護下,將所得油相在高速攪拌1800-2500rpm下逐滴加入到水相中,維持 攪拌5-15min,以pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至2?3,補加注射用水至全量,混勻,得到初乳化液; (4) 在氮氣保護下,室溫條件下,將所得初乳化液在高壓勻質(zhì)機中以350-1000bar的壓 力下中高壓循環(huán)4次,得乳劑; (5) 將所得乳劑,過5 y m的為微孔濾膜后,充氮氣,灌封,121°C滅菌15min,即得。
【文檔編號】A61K47/34GK104473871SQ201410700574
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月28日
【發(fā)明者】張穎, 劉鵬, 楊春芬, 赫紅, 曲延偉, 楊江勇, 王學(xué)斌, 何花 申請人:濟南康和醫(yī)藥科技有限公司