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      一種重組人促紅細(xì)胞生成素制劑的制作方法

      文檔序號(hào):12343208閱讀:974來源:國知局
      本發(fā)明涉及生物藥品制劑領(lǐng)域,具體涉及一種重組人促紅細(xì)胞生成素制劑。
      背景技術(shù)
      :紅細(xì)胞生成素(EPO)是腎臟分泌的一種糖蛋白,由165個(gè)氨基酸殘基組成,其主要生理作用是刺激骨髓中紅細(xì)胞的生成。重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)由中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)、分泌,其與天然紅細(xì)胞生成素有相同的結(jié)構(gòu)及生理作用。目前,rhEPO已被用于治療慢性腎功能衰竭引起的貧血、腫瘤化療引起的貧血、外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動(dòng)員等。目前,已上市的重組人促紅細(xì)胞生成素注射液仍主要采用人血白蛋白為穩(wěn)定劑。但人血白蛋白存在潛在的病毒污染及部分患者對(duì)人血白蛋白過敏,而且rhEPO容易吸附到容器內(nèi)壁,導(dǎo)致藥量降低,不能準(zhǔn)確給藥。因此需開發(fā)一種穩(wěn)定且不含人血白蛋白的rhEPO制劑。專利CN1802171A公開了一種不包含血清白蛋白的人紅細(xì)胞生成素的穩(wěn)定水溶液,制劑中含有非離子表面活性劑、多元醇、中性氨基酸、糖醇、等滲劑和緩沖試劑,其中丙二醇、甘氨酸、丙二醇和甘露糖醇對(duì)制劑的穩(wěn)定性非常重要。該專利使用的輔料種類多,增加了制劑工藝的復(fù)雜性。專利CN1519021A公開了一種穩(wěn)定的重組人紅細(xì)胞生成素制劑,采用甘露醇為保護(hù)劑,氯化鈉為等滲劑,在4℃下保存2年活性和純度均無明顯下降,但37℃貯存3個(gè)月活性明顯下降。專利CN1977969A公開了一種重組人促紅細(xì)胞生成素的藥物注射劑,采用聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯的衍生物做穩(wěn)定劑,氯化鈉為滲透壓調(diào)節(jié)劑,3000IU/ml制劑在2~8℃條件下,2年內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定,但未提供樣品的純度穩(wěn)定性數(shù)據(jù),同時(shí)未進(jìn)行高濃度制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn),且未對(duì)制劑進(jìn)行加速試驗(yàn)。專利CN104189891A公開了一種不含人血清蛋白的重組人促紅素制劑,組分有氨基酸及其鹽類衍生物、非離子表面活性劑、等滲劑(甘露醇或氯化鈉),具有較好的常溫穩(wěn)定性和高溫穩(wěn)定性(45℃保存14天活性基本不變),但較高濃度的制劑需兩種氨基酸與兩種氨基酸鹽類衍生物,輔料種類多,增加了制劑工藝的復(fù)雜性。上述專利,在制劑的穩(wěn)定性研究過程中,均未對(duì)EPO含量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:有鑒于此,本發(fā)明的目的在于提供一種重組人促紅細(xì)胞生成素制劑。該制劑配方工藝簡單,可操作性強(qiáng),增加了重組人促紅細(xì)胞生成素的穩(wěn)定性,而且不含人血白蛋白,杜絕了潛在的病毒污染和過敏的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)降低了藥品的生產(chǎn)成本。本發(fā)明可保證重組人促紅細(xì)胞生成素制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。本發(fā)明的重組人促紅細(xì)胞生成素制劑,其由如下組分組成:(1)pH緩沖溶液10mM~50mM,pH范圍為6.0~8.0;(2)非離子表面活性劑0.01mg/ml~0.1mg/ml;(3)氯化鈉10mM~150mM;(4)甘露醇0.5%~5.0%(W/V);(5)藥用量的重組人促紅細(xì)胞生成素;(6)注射用水。優(yōu)選地,pH緩沖溶液選自枸櫞酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液。優(yōu)選地,非離子表面活性劑選自聚山梨酯80。優(yōu)選地,重組人紅細(xì)胞生成素藥用量為2000~40000IU/ml。優(yōu)選地,制劑是注射劑。優(yōu)選地,重組人促紅細(xì)胞生成素制劑由如下組分組成:或者,重組人促紅細(xì)胞生成素制劑由如下組分組成:本發(fā)明的重組人促紅細(xì)胞生成素制劑在制備紅細(xì)胞生成素藥物中應(yīng)用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于,本重組人促紅細(xì)胞生成素制劑不含人血白蛋白,以非離子表面活性劑、氯化鈉、甘露醇為穩(wěn)定劑,工藝簡單,可操作性強(qiáng),增加了重組人促紅細(xì)胞生成素生物學(xué)活性的穩(wěn)定性,保證了制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。具體實(shí)施方式下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明,但這些例舉性的實(shí)施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明,并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定,更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。實(shí)施例一配制1000支10000IU/1.0ml/支的重組人促紅細(xì)胞生成素注射液1、配方:物料濃度枸椽酸鈉5.88mg/ml枸椽酸0.06mg/ml聚山梨酯800.04mg/ml氯化鈉5.84mg/ml20%甘露醇注射液1%(W/V)rhEPO原液10000IU/ml注射用水補(bǔ)至1000ml2、分別準(zhǔn)確稱取枸椽酸鈉,枸椽酸,氯化鈉于2000ml燒杯中,加入800ml注射用水,磁力攪拌充分混合溶解;量取聚山梨酯80母液(4mg/ml,現(xiàn)用現(xiàn)配),量取20%甘露醇注射液,充分混合溶解;混合液中加入藥用量的rhEPO原液,混勻;注射用水定容至1000ml,混勻。測(cè)定溶液pH,應(yīng)為6.9±0.2。3、將配制好的溶液無菌過濾到滅菌容器中,然后分裝至中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中,制成10000IU/1.0ml/支的重組人促紅細(xì)胞生成素注射液。比較例一不含聚山梨酯80的重組人促紅細(xì)胞生成素注射液本比較例一與實(shí)施例一的區(qū)別在于,不含聚山梨酯80。比較例二不含甘露醇的重組人促紅細(xì)胞生成素注射液本比較例二與實(shí)施例一的區(qū)別在于,不含甘露醇。比較例三含氨基酸的重組人促紅細(xì)胞生成素注射液本比較例三與實(shí)施例一的區(qū)別在于,添加了甘氨酸,濃度為0.2%。分別對(duì)上述制劑配方進(jìn)行40℃加速試驗(yàn),同時(shí),以本公司的人血白蛋白處方產(chǎn)品(10000IU/1.0ml/支)為對(duì)照組。通過體積排阻色譜法(SEC-HPLC)檢測(cè)樣品純度,EPO峰面積相比于其初始值的EPO峰面積表示為EPO峰穩(wěn)定性(%)(面積/初始面積)%。表1:40℃試驗(yàn)結(jié)果與陽性對(duì)照相比,實(shí)施例一與比較例三均能保證EPO的生物學(xué)活性。在比較例一、比較例二所述的制劑中分別不含聚山梨酯80、甘露醇,與實(shí)施例一相比,蛋白的純度、含量和生物學(xué)活性隨著加速時(shí)間的延長,逐漸降低,且比較例二降低的更多。聚山梨酯80、甘露醇在降低EPO吸附到容器內(nèi)壁,維持EPO生物活性中起著重要的作用。比較例三與實(shí)施例一相同,說明本發(fā)明制劑組分在不含氨基酸組分情況下就可以保證EPO的穩(wěn)定性,工藝簡單,操作性強(qiáng)。實(shí)施例二配制1000支2000IU/1.0ml/支的重組人促紅細(xì)胞生成素注射液1、配方:2、分別準(zhǔn)確稱取枸椽酸鈉,枸椽酸,氯化鈉于2000ml燒杯中,加入800ml注射用水,磁力攪拌充分混合溶解;量取聚山梨酯80母液(4mg/ml,現(xiàn)用現(xiàn)配),量取20%甘露醇注射液,充分混合溶解;混合液中加入藥用量的rhEPO原液,混勻;注射用水定容至1000ml,混勻。測(cè)定溶液pH,應(yīng)為6.9±0.2。3、將配制好的溶液無菌過濾到滅菌容器中,然后分裝至中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中,制成2000IU/1.0ml/支的重組人促紅細(xì)胞生成素注射液。對(duì)實(shí)施例一、實(shí)施例二制劑配方進(jìn)行5℃±3℃長期穩(wěn)定性試驗(yàn)、25℃±2℃加速穩(wěn)定性試驗(yàn)及;對(duì)重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果如下。表2-表3:5℃±3℃長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(30個(gè)月)表2:表3:表4-表5:25℃±2℃加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(6個(gè)月)表4:表5:表2-表5中的數(shù)據(jù)可看出,在5℃±3℃長期穩(wěn)定性試驗(yàn)30個(gè)月、25℃±2℃加速穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月中,低濃度、高濃度的rhEPO均在本發(fā)明制劑配方中保持良好的穩(wěn)定性。上文所列出的一系列的詳細(xì)說明僅僅是針對(duì)本發(fā)明的可行性實(shí)施例的具體說明,它們并非用以限制本發(fā)明的保護(hù)范圍,凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實(shí)施例或變更均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3 
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