本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，本發(fā)明涉及一種雙金連的藥物組合物、一種雙金連的霧化吸入用溶液及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：呼吸道感染、肺炎是呼吸系統(tǒng)的常見病。中國專利：011382457、公告號(hào)cn1150931c，涉及一種用于治療感冒、流感的雙金蓮口服液及其制備方法，配方由金銀花、連翹、黃芩、金蓮花、柴胡五味藥組成，具有辛涼解表，清熱解毒的功效，用于外感風(fēng)邪感冒引起的發(fā)熱、疼痛、咳嗽等病癥，可用于治療呼吸道與肺部感染、扁桃體炎、咽炎、病毒性肺炎以及流行性感冒，但該專利所述的雙金蓮口服液仍存在一些問題，例如，用藥量大、對(duì)病毒性肺炎的抑制率低等。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種雙金連的藥物組合物，所述雙金連的藥物組合物在治療呼吸道感染、肺炎方面具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。本發(fā)明還提供一種雙金連的霧化吸入用溶液及其制備方法和用途，所述雙金連的霧化吸入用溶液能直接到達(dá)作用部位，避免了首過效應(yīng)，藥物用量少，起效快，不良反應(yīng)少，在治療呼吸道感染、肺炎方面具有更為顯著的效果。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供一種雙金連的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括41～45重量份的山銀花、5～9重量份的金蓮花、26～55重量份的黃芩、5～19重量份的連翹、5～14重量份的柴胡的有效成分提取物?？蛇x地，上述藥物組合物由41～45重量份的山銀花、5～9重量份的金蓮花、26～55重量份的黃芩、5～19重量份的連翹、5～14重量份的柴胡的有效成分提取物組成。本發(fā)明還提供一種雙金連的霧化吸入用溶液，其特征在于，所述霧化吸入用溶液包括上述的雙金連的藥物組合物以及霧化用原料，所述有效成分提取物的用量為所述霧化吸入用溶液總體積的10.2％～33.5％(v/v)。優(yōu)選地，上述的雙金連的霧化吸入用溶液，其特征在于，所述霧化用原料包括ph調(diào)節(jié)劑、矯味劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、注射用水；優(yōu)選地：所述ph調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鈉中的一種或一種以上的混合物；所述的矯味劑選自葡萄香精、薄荷香精、檸檬香精、甜橙香精、甜菊素、阿司帕坦或環(huán)拉酸鈉中的一種或一種以上的混合物；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量為所述霧化吸入用溶液的0.5-0.8w/v％。優(yōu)選地，上述的雙金連的霧化吸入用溶液，其特征在于，所述霧化吸入用溶液的規(guī)格為3-20ml，其中連翹苷含量為0.15-0.6mg/ml，黃芩苷含量為2.0-20.0mg/ml；優(yōu)選地，所述霧化吸入用溶液的規(guī)格為5-10ml，其中連翹苷含量為0.3-0.5mg/ml，黃芩苷含量為6.0-14.0mg/ml。本發(fā)明還提供一種制備上述雙金連的霧化吸入用溶液的方法，其特征在于，所述方法包括以下工藝步驟：按配方取山銀花、金蓮花、黃芩、連翹、柴胡，提取，加入注射用水、ph調(diào)節(jié)劑，取上清液，加入矯味劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，制得所述霧化吸入用溶液；優(yōu)選地，所述方法包括以下兩種方法：其中，方法一包括以下步驟：a、按配方，將山銀花、金蓮花、連翹、柴胡進(jìn)行水提取、濃縮、醇沉、收醇，得提取物；b、按配方，將黃芩進(jìn)行水煎煮、濃縮、調(diào)節(jié)ph、水洗、醇洗、靜置，得黃芩提取物；c、將步驟a、b所得提取物混合，加入注射用水，加熱，加入ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph，取上清液，加入矯味劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，制得所述霧化吸入用溶液；方法二包括以下步驟：a、按配方，將山銀花、金蓮花、黃芩、連翹加水煎煮，過濾，樹脂吸附，醇洗，得提取物；b、按配方，將柴胡干粉進(jìn)行萃取，得柴胡揮發(fā)油和柴胡藥渣；c、向步驟b所述柴胡藥渣中加入夾帶劑，萃取，回收乙醇，其中所述夾帶劑為55％-65％的乙醇水溶液；d、將步驟a、c的提取物合并，加入注射用水，加熱，加入ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph，取上清液，過濾，得濾液，向步驟b的柴胡揮發(fā)油中加入助溶劑后加入到濾液中，加入矯味劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，制得所述霧化吸入用溶液。優(yōu)選地，上述的方法，其特征在于，所述方法一包括以下工藝步驟：a、按配方，將山銀花、金蓮花、連翹、柴胡四味藥材超細(xì)粉碎并經(jīng)＞300目的細(xì)篩過篩，入罐在溫度為50-60℃的水中浸泡1.5-2小時(shí)后，藥液經(jīng)泵循環(huán)動(dòng)態(tài)低溫提取，提取出的藥液再加溫度為50-60℃的水動(dòng)態(tài)浸泡1.5-2小時(shí)后，合并煎煮、過濾；冷卻至50-60℃時(shí)，在真空條件下濃縮至相對(duì)密度為1.20-1.25后，再待藥液冷卻至35-40℃時(shí)緩緩加入乙醇，使含醇量達(dá)65-70％時(shí)進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，靜置12-14個(gè)小時(shí)后，取上清液，減壓回收乙醇至無醇味，得提取物，備用；b、將黃芩切片，加水煎煮三次，第一次1.5-2小時(shí)，第二、三次各1-1.5小時(shí)，合并煎煮液，過濾，濃縮濾液，并在75-85℃時(shí)加入鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph值至1.0-2.0，保溫1-1.5小時(shí)，靜置12-14小時(shí)，吸去上清液，待沉淀后，用90-100℃水洗，當(dāng)ph值至4時(shí)，再用90％-95％的乙醇洗至中性，靜置12-14小時(shí)，吸去上清液，離心甩干，得黃芩提取物；c、將步驟a、b所得提取物混合，并加入需配制的霧化吸入用溶液總體積40％-50％的注射用水，加熱至沸，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)ph值至6.5-7.5，攪拌均勻后，按藥液濃配體積的0.1-0.2w/v％加入活性炭，攪拌80℃保溫30分鐘，在2～8℃的低溫條件下冷藏24-48小時(shí)；d、取步驟c的上清液，用0.45μm的鈦棒過濾器進(jìn)行粗濾，得濾液，加入矯味劑適量，滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0.3-1.0w/v％，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌10分鐘，再用0.22μm的鈦棒過濾器過濾，制得所述霧化吸入用溶液；優(yōu)選地，所述方法一中：所述步驟a的提取物的量為所述霧化吸入用溶液總體積的10％～32％；所述步驟b工藝過程的黃芩提取物中黃芩苷含量為85-95％，所述黃芩提取物的用量為所述霧化吸入用溶液總體積0.2-1.5％。優(yōu)選地，上述的方法，其特征在于，所述方法二包括以下工藝步驟：a、將山銀花、金蓮花、黃芩、連翹四味藥加水煎煮2-3次，每次40-80分鐘，過濾，之后合并濾液、靜置12-14小時(shí)，取濾液上清液經(jīng)預(yù)先處理過的無色澄明的大孔樹脂柱吸附，棄去清洗液，再用80％-85％的乙醇洗脫，當(dāng)有黃色乙醇溶液流出時(shí)，開始收集洗脫液至不含黃芩苷為止，之后回收乙醇、濃縮至流浸膏備用；b、提取柴胡揮發(fā)油：將柴胡干粉投入萃取釜中，對(duì)萃取釜、解析釜i、解析釜ii、儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻，當(dāng)萃取釜溫度達(dá)30-35℃、解析釜i溫度達(dá)60-65℃、解析釜ii溫度達(dá)40-45℃時(shí)，開啟二氧化碳?xì)馄繉?duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓，當(dāng)萃取釜壓力達(dá)20-21mpa、解析釜i壓力達(dá)12-12.5mpa、解析釜ii壓力達(dá)6-6.5mpa時(shí)，關(guān)閉氣瓶，循環(huán)萃取3-5小時(shí)，二氧化碳流量為0.8-1kg/h，原料流量為10-20kg/h，保持恒溫恒壓，從解析釜i、ii出料口出原料，得到柴胡揮發(fā)油和柴胡藥渣，濾過，備用；c、提取柴胡皂苷粗品：將步驟b所述柴胡藥渣以及夾帶劑投入萃取釜中，所述夾帶劑為55％-65％的乙醇，對(duì)萃取釜、解析釜i、解析釜ii、儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻，當(dāng)萃取釜溫度達(dá)60-65℃、解析釜i溫度達(dá)55-60℃、解析釜ii溫度達(dá)40-45℃時(shí)，開啟二氧化碳?xì)馄繉?duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓，當(dāng)萃取釜壓力達(dá)25-30mpa、解析釜i壓力達(dá)12-12.5mpa、解析釜ii壓力達(dá)6-6.5mpa時(shí)，關(guān)閉氣瓶，循環(huán)萃取3-5小時(shí)，二氧化碳流量為0.8-1kg/h，原料流量為10-20kg/h，保持恒溫恒壓，從解析釜i、ii出料口出原料，得到含有柴胡皂苷的乙醇液，回收乙醇備用；d、將步驟a、c中的提取物合并，加入需配制的霧化吸入用溶液總體積40％-50％的注射用水，加熱至沸，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值至6.5-7.5，攪拌均勻后，按藥液濃配體積的0.1-0.2w/v％加入活性炭，攪拌80℃保溫30分鐘，在2-8℃的低溫條件下冷藏8-12小時(shí)；e、取步驟d的上清液，用0.45μm的鈦棒過濾器進(jìn)行粗濾后，將步驟b工藝過程中的柴胡揮發(fā)油加適量助溶劑后加入，再加入矯味劑適量，滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0.3-1.0w/v％，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌10分鐘，用0.22μm的鈦棒過濾，制得所述霧化吸入用溶液。優(yōu)選地，上述的雙金連的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的輔料；優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、水溶性淀粉、倍他環(huán)糊精、硬脂酸鎂、聚維酮k30、羥丙纖維素、二氧化硅、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、檸檬酸、碳酸氫鈉、聚乙二醇、乙醇、香精、水中的一種或者一種以上；優(yōu)選地，所述藥物組合物的劑型還包括合劑、片劑。本發(fā)明還提供一種制備上述的雙金連的藥物組合物的方法，其特征在于，所述方法包括提取、濃縮、制劑；優(yōu)選地，所述方法包括以下步驟：a、將山銀花、金蓮花、黃芩、連翹四味藥加水煎煮2-3次，每次40-80分鐘，過濾，合并濾液，濃縮得清膏；b、向a所得清膏中加入乙醇，靜置，濾取上清液，濃縮得收醇膏；c、柴胡采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，備用；d、將b所得收醇膏與c所得揮發(fā)油以及輔料混合，制得所述藥物組合物。本發(fā)明還提供上述的雙金連的藥物組合物在制備治療上下呼吸道感染和肺炎的藥物中的用途。本發(fā)明還提供上述的雙金連的霧化吸入用溶液在制備治療上下呼吸道感染和肺炎的藥物中的用途。本發(fā)明中所述“w/v％”是指每100ml溶液中含有溶質(zhì)1mg，例如所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量為所述霧化吸入用溶液的0.5-0.8w/v％是指每100ml霧化吸入用溶液中含有0.5-0.8mg的滲透壓調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明中所述“全量”是指待配制的霧化吸入用溶液的總量。本發(fā)明所述雙金連的霧化吸入用溶液用于治療上下呼吸道感染和肺炎。本發(fā)明所述雙金連的霧化吸入用溶液符合《中國藥典》2015年版的供霧化用的液體制劑的要求。本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明的雙金連藥物組合物中采用的山銀花，與金銀花相比，與組方中其他藥材具有明顯突出的協(xié)同作用，所得到的產(chǎn)品在治療上下呼吸道感染和肺炎中具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。本發(fā)明的雙金連霧化吸入用溶液，通過霧化器使藥物能直接到達(dá)作用部位——呼吸道、肺部等，可避免首過效應(yīng)，減少藥物用量，并可達(dá)到高效和速效的目的，其良好的病人順應(yīng)性，也是對(duì)于不方便通過口服給藥和血管給藥的兒童和成人患者的重要給藥途徑；與現(xiàn)有的雙金連合劑相比，在治療上下呼吸道感染和肺炎中具有更理想的治療效果；與采用金銀花為原料之一相比，本發(fā)明原料中采用的山銀花與組方中其他藥材具有明顯突出的協(xié)同作用，所得到的產(chǎn)品在治療上下呼吸道感染和肺炎中具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。附圖說明圖1是本發(fā)明試驗(yàn)例2中實(shí)施例2的雙金連的霧化吸入用溶液在ngi各部位的沉積圖，縱坐標(biāo)為沉積量(％)。具體實(shí)施方式以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實(shí)施方式僅用于示例性說明本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。實(shí)施例1雙金連的藥物組合物及雙金連的霧化吸入用溶液的制備方法如下：a、按重量比將山銀花42％、金蓮花8％、連翹14％、柴胡10％四味藥材超細(xì)粉碎并經(jīng)＞300目的細(xì)篩過篩，放入溫度為60℃的水中浸泡2小時(shí)后，藥液經(jīng)泵循環(huán)動(dòng)態(tài)提取，提取出的藥液再加溫度為60℃的水動(dòng)態(tài)浸泡1.5小時(shí)后合并煎煮、過濾，冷卻至60℃時(shí)在真空條件下濃縮至相對(duì)密度為1.20(80℃條件下測)后，再待藥液冷卻至40℃時(shí)緩緩加入乙醇，使含醇量達(dá)70％時(shí)進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，靜置12個(gè)小時(shí)后，取上清液，減壓回收乙醇至無醇味，得收醇膏(相對(duì)密度1.10，占待制備的霧化用溶液總體積15％，(v/v))，備用；b、黃芩26％，切片，加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1小時(shí)，合并煎煮液、過濾、濃縮濾液，并在80℃時(shí)加入鹽酸溶液、調(diào)節(jié)ph值至1.5，保溫1小時(shí)，靜置12小時(shí)，吸去上清液，待沉淀后，用100℃水洗，當(dāng)ph值至4時(shí)，再用95％的乙醇洗至中性，靜置12小時(shí)，吸去上清液，沉淀物離心甩干后，得黃芩提取物(占待制備的霧化用溶液總體積0.7％，(v/v))，備用；c、將b加入a中，加入配制總體積40％的注射用水，加熱至沸，用20％(w/w)的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至6.8，繼續(xù)加熱煮沸，按藥液濃配體積加入0.1w/v％的活性炭，攪拌80℃保溫30分鐘，在4℃的低溫條件下冷藏36小時(shí)；d、取c工藝的上清液，用0.45μm的鈦棒過濾器進(jìn)行粗濾得濾液(雙金連的藥物組合物)，加入矯味劑甜橙香精(0.05％，v/v)，滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0.6w/v％，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌10分鐘，再用0.22μm的鈦棒過濾；e、濾液半成品檢查(ph值應(yīng)在6.0-6.8，相對(duì)密度1.02-1.05)合格，可見異物合格后，灌封于5ml棕色玻璃瓶中，滅菌、檢漏、燈檢、抽樣全檢后即為成品。f、采用高效液相色譜法檢測(按中國藥典一部雙黃連口服液項(xiàng)下含量測定方法)，成品中含連翹苷0.35mg/ml，含黃芩苷10mg/ml。試驗(yàn)例1：實(shí)施例1制得的雙金連的霧化吸入用溶液的霧化性能測定(1)殘留體積和霧化速率采用ne-u22型歐姆龍霧化器(壓縮空氣霧化)，取5ml雙金連的霧化吸入用溶液，置已稱重的霧化器中，精密稱定后開始霧化至無霧釋出，并再次精密稱定，記錄霧化時(shí)間，計(jì)算殘留體積[殘留體積＝(霧化后重量-霧化器重量)/(霧化前重量-霧化器重量)×5ml]和霧化速率。(2)輸出藥量將上霧出藥物接收到含純水的接收瓶中并定容至10ml，取樣測定輸出藥量(輸出藥量＝霧出藥量/初始藥量×100％)結(jié)果：5ml本實(shí)施例雙金連的霧化吸入用溶液的平均霧化時(shí)間為(8.24±0.05)min，平均殘留體積為(70±6)μl，霧化速率為(0.60±0.005)ml/min，輸出藥量為(94±0.05)％(n＝3)。由此可以看出本發(fā)明雙金連的霧化吸入用溶液的霧化性能好，殘留體積小，95％的藥物被霧化輸出。實(shí)施例2雙金連的藥物組合物及雙金連的霧化吸入用溶液的制備方法如下：a、按重量比將山銀花45％、金蓮花5％、黃芩30％、連翹10％四味藥加水煎煮2次，每次60分鐘，過濾，之后合并濾液、靜置12小時(shí)；取濾液上清液經(jīng)預(yù)先處理過的無色澄明的大孔樹脂柱吸附(流速5ml/min)，棄去清洗液，再用85％的乙醇洗脫，當(dāng)有黃色乙醇溶液流出時(shí)，開始收集洗脫液至不含黃芩苷為止；之后回收乙醇、濃縮至流浸膏(相對(duì)密度1.10，占待制備的霧化吸入用溶液總體積8％，(v/v))備用；b、提取柴胡揮發(fā)油：將柴胡10％(按重量比)干粉投入萃取釜中，對(duì)萃取釜、解析釜i、解析釜ii、儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻，當(dāng)萃取釜溫度達(dá)30℃、解析釜i溫度達(dá)65℃、解析釜ii溫度達(dá)40℃時(shí)，開啟二氧化碳?xì)馄繉?duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓，當(dāng)萃取釜壓力達(dá)20mpa、解析釜i壓力達(dá)12mpa、解析釜ii壓力達(dá)6mpa時(shí)，關(guān)閉氣瓶，循環(huán)萃取4小時(shí)，二氧化碳流量為1kg/h，原料流量為10-20kg/h，保持恒溫恒壓；萃取結(jié)束后，從解析釜i、ii出料口出原料，得到柴胡揮發(fā)油(占待制備霧化吸入用溶液總體積0.03％，(v/v))和柴胡藥渣；c、提取柴胡皂苷粗品：將步驟b的柴胡藥渣以及夾帶劑投入萃取釜中，夾帶劑為60％的乙醇，對(duì)萃取釜、解析釜i、解析釜ii、儲(chǔ)罐分別進(jìn)行加熱或冷卻，當(dāng)萃取釜溫度達(dá)65℃、解析釜i溫度達(dá)55℃、解析釜ii溫度達(dá)43℃時(shí)，開啟二氧化碳?xì)馄繉?duì)系統(tǒng)進(jìn)行加壓，當(dāng)萃取釜壓力達(dá)30mpa、解析釜i壓力達(dá)12mpa、解析釜ii壓力達(dá)6mpa時(shí)，關(guān)閉氣瓶，循環(huán)萃取3小時(shí)，二氧化碳流量為1kg/h，原料流量為10-20kg/h，保持恒溫恒壓；萃取結(jié)束后，從解析釜i、ii出料口出原料，得到含有柴胡皂苷的乙醇液，回收乙醇得柴胡皂苷粗品(占待制備的霧化吸入用溶液總體積0.2％，(v/v))備用；d、將a、c工藝過程中的提取物合并，加入配制總體積50％的注射用水，加熱至沸，用20％(w/w)的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至7.0，攪拌均勻后，按藥液濃配體積加入0.1％(w/v)的活性炭，攪拌80℃保溫30分鐘；在2℃的低溫條件下冷藏12小時(shí)；e、取d工藝的上清液，用0.45μm的鈦棒過濾器進(jìn)行粗濾后，將b工藝過程中的柴胡揮發(fā)油加適量助溶劑后加入，制得雙金連的藥物組合物，再加入矯味劑薄荷香精(0.03％，v/v)，滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0.8％(w/v)，加注射用水至全量，攪拌10分鐘，用0.22μm的鈦棒過濾；f、濾液半成品檢查(ph值應(yīng)在6.8，相對(duì)密度1.02)合格，可見異物合格后，灌封于10ml棕色玻璃瓶中，滅菌、檢漏、燈檢、抽樣全檢后即為成品。g、采用高效液相色譜法檢測(按中國藥典一部雙黃連口服液項(xiàng)下含量測定方法)，成品中含連翹苷0.45mg/ml，含黃芩苷12mg/ml。試驗(yàn)例2：實(shí)施例2制得的雙金連的霧化吸入用溶液的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布評(píng)價(jià)照《中國藥典》2015年版四部0951裝置3(ngi)測定實(shí)施例2制得的雙金連的霧化吸入用溶液的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布，裝配微孔收集器(moc)和內(nèi)部過濾器，不加預(yù)分離器，氣流流速為15l/min；每次測2倍劑量，測3次，計(jì)算得藥物回收率為75％～125％。沉積于儀器各部位(霧化器、導(dǎo)入口、7級(jí)收集杯，內(nèi)部過濾器和moc)的藥物用純水淋洗回收，定容，hplc法測定黃芩苷的含量，計(jì)算折合得各部位的沉積藥量。以有效切割粒徑的對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)，藥物累積沉積百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)作圖，累積沉積百分?jǐn)?shù)為50％時(shí)對(duì)應(yīng)的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑即為mmad；沉積累積百分?jǐn)?shù)為85％時(shí)對(duì)應(yīng)的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑與mmad的比值為gsd；空氣動(dòng)力學(xué)粒徑小于5μm的累積沉積藥量占輸出藥量的百分比為fpf<5μm結(jié)果見表1和圖1。表1.ngi測定的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑(n＝3)樣品mmad/μmgsdfpf<5μm/％雙金連霧化吸入用溶液3.13±0.033.37±0.2569.72±3.26影響霧化吸入用溶液劑療效的因素有很多，其中重要因素之一為藥物微粒的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑大小分布，藥物微粒的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑大小分布能直接影響藥物在呼吸道及肺部的沉積，是影響霧化吸入用溶液劑有效性的關(guān)鍵因素，一般粒徑小于5μm的微粒被認(rèn)為優(yōu)先達(dá)到肺部。由圖1和表1可看出，本發(fā)明的雙金連的霧化吸入用溶液的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑小于5μm的累積沉積藥量占輸出藥量的百分比為69.72％，說明霧化后大部分微粒直徑小于5μm，可有效沉積于呼吸道、肺部，可用于治療呼吸道及肺部的感染。試驗(yàn)例3：雙金連的霧化吸入用溶液的安全性研究(1)雙金連的霧化吸入用溶液的安全性考察：藥物：本發(fā)明的雙金連的霧化吸入用溶液(實(shí)施例2制得)動(dòng)物：健康昆明種小鼠，體質(zhì)量(20±2)g，40只，雌雄各半實(shí)驗(yàn)儀器：402ai型超聲波霧化器(江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司)，t500型電子天平(上海壘固儀器有限公司)。方法：采用霧化吸入給藥，觀察雙金連的霧化吸入用溶液的安全性。取小鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分成兩組(空白對(duì)照組、雙金連霧化吸入樣品組)，禁食10h后稱重，分別霧化吸入雙金連(20毫升/次)，空白對(duì)照組采用同樣的方式霧化吸入蒸餾水，每次霧化30min，總計(jì)3次，兩次之間間隔6h，之后連續(xù)觀察14d。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用spss13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)均以表示，各組間差異采用t檢驗(yàn)，以p＜0.05為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：雙金連霧化吸入用溶液吸入后，與空白對(duì)照組比較，動(dòng)物的行為、進(jìn)食、四肢活動(dòng)、呼吸、大小便及體重增長等情況未見異常。給藥14d后動(dòng)物的體重增長結(jié)果見表2。雙金連霧化吸入組動(dòng)物體重增長與空白對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。表2雙金連霧化吸入后小鼠體重變化情況(n＝10)(2)雙金連霧化吸入用溶液對(duì)黏膜刺激性考察藥物：本發(fā)明的雙金連霧化吸入用溶液(實(shí)施例2制得)動(dòng)物：sd大鼠實(shí)驗(yàn)方法：參照《中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。取sd大鼠18只，隨機(jī)分為正常對(duì)照、給藥高劑量(5倍雙金連霧化吸入用溶液)、低劑量(臨床濃度)3組，每組6只。高、低劑量組大鼠雙側(cè)鼻孔以移液器定量滴入100μl相應(yīng)藥物，同時(shí)雙側(cè)口腔以移液器定量滴入100μl相應(yīng)藥物，正常組以100μl生理鹽水滴鼻和口腔，保證藥物與鼻腔接觸4h，給藥4h后觀察60min，記錄大鼠打噴嚏及撓鼻次數(shù)，并做t檢驗(yàn)。給藥后24h，水合氯醛麻醉大鼠，脫頸椎處死，剝離雙側(cè)口腔黏膜組織觀察充血、紅腫等表觀狀態(tài)。結(jié)果：鼻腔黏膜接觸雙金連霧化吸入用溶液后，大鼠打噴嚏及撓鼻次數(shù)見表3。鼻腔滴入臨床應(yīng)用劑量的雙金連的霧化吸入用溶液，大鼠打噴嚏及撓鼻次數(shù)均沒有明顯變化；而滴入5倍于臨床劑量雙金連霧化吸入用溶液的大鼠打噴嚏顯著增加(t＝2.267，p＝0.027＜0.05)，撓鼻次數(shù)有增加的趨勢。滴入雙金連霧化吸入用溶液后，對(duì)口腔黏膜的直接觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用兩個(gè)劑量的雙金連的霧化吸入用溶液對(duì)口腔黏膜的表觀狀態(tài)沒有明顯影響，未見大鼠口腔黏膜發(fā)紅、水腫或滲出。表3雙金連的霧化吸入用溶液對(duì)大鼠鼻黏膜刺激結(jié)果(n＝6)注：與正常組比較**p<0.05結(jié)論：本發(fā)明的雙金連的霧化吸入用溶液較為安全，對(duì)大鼠鼻黏、口腔黏膜無刺激性。實(shí)施例3a、按重量比將山銀花45％、金蓮花5％、黃芩30％、連翹10％四味藥加水煎煮2次，每次60分鐘，過濾，之后合并濾液。減壓濃縮為并濃縮成比重為1.20±0.05(50℃)的清膏。b、將a所得清膏用一定量低濃度乙醇攪拌混合均勻后，緩緩加入高濃度乙醇，使液體含醇量達(dá)到60％-80％，靜置24小時(shí)以上，濾取上清液，并回收乙醇，得收醇膏c、柴胡10％采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3小時(shí)，備用；d、將b所得收醇膏與c所得揮發(fā)油混合，并加水制成固定量體積的合劑，并分裝成10ml/支或者100ml/瓶的規(guī)格。實(shí)施例4a、按重量比將山銀花45％、金蓮花5％、黃芩30％、連翹10％(四味藥加水煎煮2次，每次60分鐘，過濾，之后合并濾液。減壓濃縮為并濃縮成比重為1.20±0.05(50℃)的清膏。b、將a所得清膏用一定量低濃度乙醇攪拌混合均勻后，緩緩加入高濃度乙醇，使液體含醇量達(dá)到60％-80％，靜置24小時(shí)以上，濾取上清液，并回收乙醇，得收醇膏c、柴胡10％采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油3小時(shí)，備用；d、將b所得收醇膏與糊精、蔗糖混合均勻，濕法制粒，制成固定重量的顆粒。顆粒噴入c所得揮發(fā)油，加硬脂酸鎂壓制成一定數(shù)量的規(guī)格0.6g/片的片劑，即得。試驗(yàn)例4：雙金連的霧化吸入用溶液對(duì)小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用實(shí)驗(yàn)藥物：本發(fā)明實(shí)施例1制得的雙金連的霧化吸入用溶液；陽性對(duì)照藥1--雙金連合劑，批號(hào)：140625，河南太龍藥業(yè)股份有限公司藥有限公司生產(chǎn)；陽性對(duì)照藥2--專利cn01138245.7中權(quán)利要求1所述配方，按照本申請實(shí)施例1所述制備方法制得的霧化吸入用溶液；陽性對(duì)照藥3--本發(fā)明實(shí)施例1配方中山銀花改為金銀花，制得的雙金連的霧化吸入用溶液。動(dòng)物：健康昆明種小鼠，體質(zhì)量(20±2)g，80只，雌雄各半；實(shí)驗(yàn)儀器：402ai型超聲波霧化器(江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司)，t500型電子天平(上海壘固儀器有限公司)。方法：取小鼠80只，按體重隨機(jī)分為8組，分別為正常組、模型組、陽性對(duì)照1組、陽性對(duì)照2組、陽性對(duì)照3組、實(shí)驗(yàn)組(大、中、小劑量)。陽性對(duì)照2組、陽性對(duì)照3組和實(shí)驗(yàn)組給藥方法，將10只小鼠放入一密閉箱內(nèi)，將藥液裝入藥液杯中，通過密閉箱內(nèi)的氣霧管道，用霧化器連續(xù)霧化，霧化速率0.5ml/min，直到藥液噴完為止；陽性對(duì)照1組灌胃給藥，并在同等條件下給予同量的蒸餾水霧化。每天1次，連續(xù)5d。給藥第2天，除正常組外，各組小鼠用乙醚輕度麻醉后，以15個(gè)ld50流感病毒滴鼻感染，每只0.05ml。第6天稱體重后解剖，摘取全肺稱重。計(jì)算肺指數(shù)及抑制率，結(jié)果采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，見表4。表4雙金連霧化吸入用溶液對(duì)小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用(n＝10)注：與正常組比較:※※p<0.01，與模型組比較:*p<0.05，**p<0.01。試驗(yàn)中劑量組對(duì)流感病毒肺炎的抑制率明顯高于陽性對(duì)照1組、陽性對(duì)照2組、陽性對(duì)照3組。結(jié)果表明：1.本發(fā)明雙金連的霧化吸入用溶液對(duì)小鼠流感病毒性肺炎有明顯的抑制作用，與模型組相比，大、中、小劑量組結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)意義(p<0.05)，其中大劑量組結(jié)果顯著(p<0.01)。2.本發(fā)明藥物組合物制得的霧化吸入用溶液抑制小鼠流感病毒性肺炎的作用明顯優(yōu)于專利cn01138245.7中權(quán)利要求1所述配方所制的的霧化吸入用溶液，說明本發(fā)明藥物組合物在抑制小鼠流感病毒性肺炎方面具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。3.以山銀花為原料之一的本發(fā)明藥物組合物抑制小鼠流感病毒性肺炎的藥效顯著優(yōu)于同樣條件下以金銀花為原料之一的藥物組合物，說明本發(fā)明山銀花與組方中其他藥材具有明顯突出的協(xié)同作用。以上結(jié)合附圖詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡單變型，這種簡單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁12