本發(fā)明涉及抗病毒藥物，具體是指兩個聚酮類天然產(chǎn)物化合物(3s,4s)-sclerotinin?a和ligustrone?b在抗cvb3病毒中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、柯薩奇病毒（coxsaekievirus）是小核糖核酸病毒（picornaviridae）腸道病毒屬（enterovirus）成員，其感染可引起多種疾病，如手足口病、無菌性腦膜炎、腦炎、心肌炎、流行性肌炎痛、皰疹性咽峽炎等。已報道的cv共有29個血清型，根據(jù)其對乳鼠的致病特點及對細胞敏感性的不同，可將其分為?a?和?b?兩組，即cva（cva1-22,?24）和?cvb（cvb1-6）。以cvbs?的感染最為常見，其中cvb3是cvb六個血清型中致病性最強的一型，是病毒性心肌炎最主要的致病原因。據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心（cdc）統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，cvb（1-6型）每年可導(dǎo)致約500萬人患腸道系統(tǒng)疾病，其中10%-20%是由cvb3引起的急性心肌炎。近年來cvb3引起手足口病的趨勢也在上升，在我國也有很多cvb3引發(fā)疾病流行的報道。目前對于柯薩奇病毒感染無特效藥物，臨床尚無有針對性的治療手段。很多研究者找到了眾多在體內(nèi)外具有抑制cvb3活性的化合物，但是這些基本還處于實驗室試驗的初級階段，距離在臨床上的實際應(yīng)用還比較遙遠。因此開發(fā)特異有效的抗cvb3藥物勢在必行。

2、聚酮類化合物（polyketides）是一類由植物或微生物產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，廣泛存在于自然界中，迄今為止已發(fā)現(xiàn)上萬種。聚酮類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多種生物活性，包括抗菌、抗腫瘤和抗氧化等，被廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、食品工業(yè)和醫(yī)療保健等領(lǐng)域。(3s,4s)-sclerotinin?a為異香豆素類天然產(chǎn)物，最早從桔青霉（ penicillium?citrinum）和油菜菌核病菌（ sclerotinia?sclerotiorum）中分離得到。作為植物生長調(diào)節(jié)劑，(3s,4s)-sclerotinin?a在濃度為5?ppm時可促進水稻幼苗生長（curtis?et?al.?j.?chem.?soc?c.1968,?85-93;?sassa?et?al.?agric.?biol.?chem.?1968,?32,?1432-1439）。ngan等人研究發(fā)現(xiàn)，(3s,4s)-sclerotinin?a幾乎不具有抗炎活性（ngan?et?al.?arch.?pharm.?res.2017,?40,?328-337）。ligustrone?b是一種罕見的真菌代謝物，其骨架中包含色酮和茚酮結(jié)構(gòu)。作為植物致病菌cercospora?ligustrina中的主產(chǎn)物，ligustrone?b的生物活性鮮有報道（arnone?et?al.?gazz.?chim.?ital.1975,?105,?1093）。

3、我們將聚酮類天然產(chǎn)物化合物(3s,4s)-sclerotinin?a和ligustrone?b對于cvb3病毒的抑制活性進行了評估。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)狀，旨在提供聚酮類天然產(chǎn)物化合物在抗柯薩奇病毒b3型中的應(yīng)用。

2、所述聚酮類化合物包括(3s,4s)-sclerotinin?a和ligustrone?b。

3、所述(3s,4s)-sclerotinin?a的化學結(jié)構(gòu)式如式（?。┧荆?/p>

4、式（?。?。

5、所述ligustrone?b的化學結(jié)構(gòu)式如式（ⅱ）所示：

6、式（ⅱ）。

7、本發(fā)明目的的實現(xiàn)方式為聚酮類天然產(chǎn)物化合物(3s,4s)-sclerotinin?a和ligustrone?b，通過細胞病變效應(yīng)（cpe）抑制分析結(jié)合mtt法測定細胞存活率的方法來對其進行活性測試。

8、本申請人通過大量的生物學實驗，發(fā)現(xiàn)化合物(3s,4s)-sclerotinin?a和ligustrone?b具有抗cvb3病毒的活性，二者表現(xiàn)為可以強烈抑制cvb3病毒引起的細胞病變效應(yīng)，增強感染細胞的存活率。強烈抑制cvb3病毒在細胞內(nèi)的復(fù)制增殖，降低子代病毒產(chǎn)量。由此表明化合物(3s,4s)-sclerotinin?a和ligustrone?b有潛力制備抗cvb3感染的特異治療藥物，具有大的臨床應(yīng)用前景。

9、本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

10、1、這些化合物提取工藝簡單，經(jīng)濟快速，易于大規(guī)模生產(chǎn)推廣。

11、2、化合物(3s,4s)-sclerotinin?a和ligustrone?b的抗病毒活性未見報道，對其抗cvb3病毒活性的開發(fā)具有一定的導(dǎo)向作用。

12、3、從結(jié)構(gòu)相似的化合物中尋找抗cvb3藥物，易于通過構(gòu)效關(guān)系研究尋找到其作用靶點，為進一步藥物開發(fā)提供一定的借鑒意義。

技術(shù)特征：

1.?一種聚酮類天然產(chǎn)物化合物在抗cvb3病毒藥物的應(yīng)用，所述聚酮類化合物包括(3s,4s)-sclerotinin?a和ligustrone?b；

2.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚酮類天然產(chǎn)物化合物在抗抗cvb3病毒藥物的應(yīng)用，其特征在于：所述的聚酮類天然產(chǎn)物化合物(3s,4s)-sclerotinin?a和ligustrone?b具有抗cvb3病毒活性。

3.?根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚酮類天然產(chǎn)物化合物在抗cvb3病毒中的應(yīng)用，其特征在于：所述的聚酮類化合物?(3s,4s)-sclerotinin?a在200μm/ml時，對于cvb3的抑制率為88%；ligustrone?b在200μm/ml時，對于cvb3的抑制率為92%。

4.?根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚酮類天然產(chǎn)物化合物在抗cvb3病毒中的應(yīng)用，其特征在于：所述的聚酮類天然產(chǎn)物化合物(3s,4s)-sclerotinin?a和ligustrone?b作為cvb3病毒抑制劑，添加藥劑學可接受的輔料和載體，用于制備抗cvb3病毒的制劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚酮類天然產(chǎn)物化合物在抗cvb3病毒中的應(yīng)用，其特征在于：所述制劑為顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑或分散劑中任一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了聚酮類天然產(chǎn)物化合物：(3S,4S)?Sclerotinin?A和Ligustrone?B在抗柯薩奇病毒B3型（CVB3）中的應(yīng)用。通過(3S,4S)?Sclerotinin?A和Ligustrone?B抗CVB3病毒活性研究實驗，兩個化合物均表現(xiàn)出抑制CVB3在宿主細胞Hep?2上產(chǎn)生的細胞病變效應(yīng)（CPE），增強細胞存活率，降低子代病毒產(chǎn)量，有潛力在制備抗CVB3病毒藥物中應(yīng)用。

技術(shù)研發(fā)人員：魏艷紅,李穎,陳雯萱,李辰露,蔡曉鳳
受保護的技術(shù)使用者：湖北工業(yè)大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/5