本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種基于硫化氫供體的抗炎促修復(fù)涂層及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，如何有效調(diào)控材料與生物體的相互作用，用以實(shí)現(xiàn)抗炎、抗凝血、細(xì)胞保護(hù)以及促進(jìn)組織修復(fù)，一直是研究的重點(diǎn)。然而人工植入物或生物材料在臨床應(yīng)用中容易引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)、凝血反應(yīng)和其他不良反應(yīng)，這不僅可能導(dǎo)致植入物失效，還可能引起一系列并發(fā)癥。因此，開(kāi)發(fā)具有多功能特性的新型涂層材料成為生物醫(yī)用材料研究的重要方向。

2、硫化氫（h2s）作為一種內(nèi)源性氣體信號(hào)分子，近年來(lái)在醫(yī)學(xué)研究中受到了廣泛關(guān)注。研究表明，h2s在多種生理和病理過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，包括抗氧化、抗炎、抗凝血、保護(hù)細(xì)胞、調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張以及促進(jìn)組織修復(fù)等。特別是在抗炎方面，h2s不僅僅依賴于直接清除活性氧（ros）和活性氮（rns），而更多的是通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的抗氧化機(jī)制和系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些機(jī)制包括通過(guò)調(diào)節(jié)谷胱甘肽（gsh）和硫氧還蛋白（trx）等經(jīng)典抗氧化物的表達(dá)和活性，提供細(xì)胞水平的抗氧化保護(hù)。此外，h2s能夠上調(diào)抗氧化系統(tǒng)如nf-e2-related?factor2（nrf2）信號(hào)通路，從而促進(jìn)一系列抗氧化劑和氧化還原調(diào)節(jié)物在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)。這種間接的信號(hào)傳導(dǎo)途徑使得h2s處理能夠提供長(zhǎng)期而有效的抗氧化保護(hù)，提高了細(xì)胞在不利環(huán)境下的生存能力和功能穩(wěn)定性，進(jìn)而有效促進(jìn)組織的再生與修復(fù)。此外，h2s可通過(guò)抑制血小板活化和聚集，從而起到抗凝血的作用，這對(duì)于防止血栓形成，特別是在血管移植物和其他心血管植入物中的應(yīng)用具有重要意義。

3、如公開(kāi)號(hào)為cn115089773a的專利，公開(kāi)了一種血管支架仿生涂層和血管支架及其制備方法，該專利通過(guò)引發(fā)劑引發(fā)聚合物交聯(lián)反應(yīng)形成涂層，然而涂層與基底之間未形成共價(jià)鍵，導(dǎo)致附著力較差。此外，專利中所選的功能分子用于自適應(yīng)產(chǎn)生信號(hào)因子（如co、h2s、tgf-β等），這些功能分子包括胱氨酸、半胱氨酸、corm-3、二苯基二硒醚、二苯硒醚、二甲基硒醚、l-半胱氨酸、corm-1、corm-2、甲基硫醚、胱硒醚和脯氨酸。這些分子無(wú)聚合活性，在涂層構(gòu)建過(guò)程中無(wú)法與涂層形成共價(jià)鍵，因此僅通過(guò)物理包埋固定在涂層中，穩(wěn)定性較差。大部分功能分子在產(chǎn)生相應(yīng)信號(hào)因子前已被血流沖刷掉，導(dǎo)致利用率低，生物學(xué)性能不佳。

4、如公開(kāi)號(hào)為cn117398532a的專利，公開(kāi)了一種基于氣體信號(hào)分子釋放的抗凝功能性材料及其制備方法，該專利中，氣體信號(hào)分子供體雖然是通過(guò)共價(jià)鍵與聚多巴胺-聚乙烯亞胺涂層結(jié)合；但是聚多巴胺-聚乙烯亞胺涂層則是利用聚多巴胺良好的粘附性能附著在基底材料表面，但其與基材的結(jié)合多為物理吸附或較弱的化學(xué)作用力，因此涂層與基材之間的結(jié)合力有限。涂層在長(zhǎng)期使用或在復(fù)雜生理環(huán)境中容易受到機(jī)械力、化學(xué)環(huán)境變化等外界因素的影響，導(dǎo)致其穩(wěn)定性和耐久性下降。相比之下，本發(fā)明是通過(guò)表面引發(fā)技術(shù)，將硫化氫供體通過(guò)高能共價(jià)鍵固定到基材表面，有效提高了涂層的穩(wěn)定性，并將有利于硫化氫氣體遞質(zhì)的原位定點(diǎn)釋放，最大限度地發(fā)揮生物學(xué)功能。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題：

2、本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于如何構(gòu)建一種能夠原位定點(diǎn)釋放硫化氫的抗炎促修復(fù)涂層，以提高生物醫(yī)用材料的生物相容性，加速組織修復(fù)過(guò)程，并顯著降低術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3、本發(fā)明采用的技術(shù)方案：

4、基于前述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)創(chuàng)新的涂層設(shè)計(jì)，旨在實(shí)現(xiàn)對(duì)生物材料表面的多功能修飾，使其在臨床應(yīng)用中能夠提供持續(xù)的抗炎、抗凝血及組織修復(fù)支持。

5、具體地，

6、第一，本發(fā)明提供了一種基于硫化氫供體的抗炎促修復(fù)涂層，

7、涂層中含有硫化氫供體；硫化氫供體自發(fā)地或者在外界刺激下釋放硫化氫或者硫化氫前驅(qū)體；以及涂層共價(jià)地連接到基材表面；

8、前述共價(jià)地連接是通過(guò)途徑一或途徑二實(shí)現(xiàn)：

9、途徑一：引發(fā)劑通過(guò)化學(xué)方式或物理吸附固定于基材表面或其下方；引發(fā)劑產(chǎn)生自由基引發(fā)硫化氫供體單體聚合；

10、途徑二：通過(guò)輻照使得基材表面的化學(xué)鍵斷裂，生成的自由基引發(fā)硫化氫供體單體聚合。

11、根據(jù)一些優(yōu)選的實(shí)施方式，硫化氫供體單體包括一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵、以及一個(gè)或多個(gè)硫化氫供體；碳碳雙鍵來(lái)源于硫化氫供體經(jīng)化學(xué)修飾引入的碳碳雙鍵。

12、根據(jù)一些優(yōu)選的實(shí)施方式，硫化氫供體單體是化合物i與化合物ii經(jīng)化學(xué)反應(yīng)得到的：

13、化合物i是包含有碳碳雙鍵和反應(yīng)活性基團(tuán)a的化合物；化合物ii是包含有硫化氫供體和反應(yīng)活性基團(tuán)b的化合物；

14、反應(yīng)活性基團(tuán)a包括羧基、酰氯、酸酐、環(huán)氧、活性酯、羥基、氨基、氨基鹽酸鹽、碳碳雙鍵、碳碳三鍵、異氰酸酯、硫代異氰酸酯中的至少一種；

15、反應(yīng)活性基團(tuán)a與反應(yīng)活性基團(tuán)b的條件包括特征（1）至（4）中的至少一個(gè)：

16、（1）所述反應(yīng)活性基團(tuán)a包括羧基、酰氯、酸酐、環(huán)氧、活性酯、異氰酸酯、硫代異氰酸酯中的至少一種時(shí)，反應(yīng)活性基團(tuán)b包括氨基、羥基、巰基中的至少一種；

17、（2）反應(yīng)活性基團(tuán)a包括氨基、羥基氨基鹽酸鹽中的至少一種時(shí)，反應(yīng)活性基團(tuán)b包括羧基、酰氯、酸酐、環(huán)氧、活性酯、異氰酸酯、硫代異氰酸酯中的至少一種；

18、（3）反應(yīng)活性基團(tuán)a包括碳碳雙鍵時(shí)，反應(yīng)活性基團(tuán)b包括氨基、氨基鹽酸鹽、巰基中的至少一種；

19、（4）反應(yīng)活性基團(tuán)a包括碳碳三鍵時(shí)，反應(yīng)活性基團(tuán)b包括氨基、氨基鹽酸鹽、巰基、疊氮中的至少一種。

20、根據(jù)一些優(yōu)選的實(shí)施方式，硫化氫供體包括如下基團(tuán)中的至少一種：

21、。

22、根據(jù)一些優(yōu)選的實(shí)施方式，外界刺激的方式包括化學(xué)刺激、光刺激、熱刺激、超聲刺激中的至少一種。

23、化學(xué)刺激包括硫醇化合物、活性氧中的至少一種；硫醇化合物包括半胱氨酸和谷胱甘肽；活性氧包括過(guò)氧化氫、超氧陰離子、有機(jī)過(guò)氧化物、脂質(zhì)過(guò)氧化物、過(guò)氧亞硝酸鹽。

24、第二，本發(fā)明提供了一種如前述提及的基于硫化氫供體的抗炎促修復(fù)涂層的制備方法，包括如下步驟：

25、經(jīng)過(guò)途徑一：

26、s1?將基材浸泡到含有引發(fā)劑的溶液中預(yù)處理，得到第一處理體；

27、s2?第一處理體浸泡于硫化氫供體單體溶液中，得到第二處理體；

28、s3?第二處理體經(jīng)引發(fā)劑表面引發(fā)聚合，得到帶有硫化氫供體涂層的材料；

29、經(jīng)過(guò)途徑二：

30、s1?將基材浸泡于包含有硫化氫供體單體，得到第一處理體；

31、s2?第一處理體經(jīng)輻照引發(fā)聚合，得到帶有硫化氫供體涂層的材料。

32、第三，本發(fā)明提供了一種前述提及的基于硫化氫供體的抗炎促修復(fù)涂層在制備生物醫(yī)用材料中的應(yīng)用。

33、本發(fā)明采用的技術(shù)機(jī)理及有益效果：

34、（1）本發(fā)明提供了一種基于硫化氫供體的抗炎促修復(fù)涂層，在生物醫(yī)用材料表面構(gòu)建了含有硫化氫供體的生物活性涂層，賦予基材優(yōu)良的抗炎、抗凝血、細(xì)胞保護(hù)及促進(jìn)組織修復(fù)等生物學(xué)性能，有效解決了現(xiàn)有技術(shù)中生物醫(yī)用材料生物相容性不足和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高的問(wèn)題。

35、（2）本發(fā)明提供了一種基于硫化氫供體的抗炎促修復(fù)涂層，通過(guò)共價(jià)鍵合方式將硫化氫供體固定到基材表面，實(shí)現(xiàn)了硫化氫氣體遞質(zhì)的原位定點(diǎn)釋放。這種方法有效克服了傳統(tǒng)技術(shù)中將硫化氫供體共混包埋在涂層內(nèi)的問(wèn)題，避免了硫化氫在供體擴(kuò)散到周圍健康組織后才釋放的現(xiàn)象，從而提高了病變部位的硫化氫利用率和治療效果。

36、（3）本發(fā)明利用廉價(jià)、干凈、安全的表面輻照引發(fā)聚合技術(shù)，在基材表面共價(jià)鍵接上含有硫化氫供體的涂層，其采用的方法所用技術(shù)安全、經(jīng)濟(jì)，利于大規(guī)模生產(chǎn)。