專利名稱:17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制備方法
本發(fā)明涉及制造17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮(孕二烯酮)的新方法以及此法所用的起始化合物。孕二烯酮是一個很強的促孕素，例如能用于制備避孕藥。
已知孕二烯酮有多種制造方法，它們都是由一種17-酮的乙炔化來實現(xiàn)的。
在德國專利2546062中由下列通式III的17-酮進行乙炔化，
其中Y是一個游離酮基或最好以醇縮酮保護的酮基，而在4，5-、5，6-或5，10-位上有一個……鍵是一個碳-碳雙鍵，其它的為碳-碳單鍵，A-B是一個碳-碳-雙鍵或為
結(jié)構(gòu)組分R′為一個氫原子、甲硅烷基、?；?、磺?；蛳趸?br>如果用乙炔鋰與18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮(結(jié)構(gòu)式III中y＝0，A-B＝CH＝CH)反應(yīng)，可得到約75％較高收率的孕二烯酮。該方法僅能用的物料范圍最多為100克，如此路線用于工業(yè)化規(guī)模，乙炔化不能進行。此外還確定，18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮接觸皮膚可能使之過敏，因此，在用18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮操作時，必須注意采取防護措施。
通過3-醇縮酮(結(jié)構(gòu)式III中Y＝乙二氧撐或2，2-二甲基-1，3-丙二氧撐)制造孕二烯酮有缺點，3-醇縮酮作為異構(gòu)體混合物以油狀物出現(xiàn)，它們只能用色層分離方法提純。
在德國專利2749104中描述了17-酮的乙炔化，在該文獻中，3-酮基團是用乙二硫醇(1，2)保護的(結(jié)構(gòu)式III中Y＝在4，5位上帶有碳-碳雙鍵的乙二硫撐)。少量的乙二硫醇就有很難聞的味，給環(huán)境帶來麻煩。硫代醇縮酮保護基的另外缺點是在乙炔化后只能用過量很多昂貴的試劑甲基碘使其分解，從而抵消了硫代醇縮酮易結(jié)晶、同時幾乎定量起反應(yīng)的優(yōu)點。
已知的方法的缺點是顯而易見的，對孕二烯酮必須尋找一個更好的制造方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了通式II新的17-酮類是結(jié)晶很好的化合物，
其中R為1-3個碳原子的烷基
部分結(jié)構(gòu)為
或
R′是帶有至10個碳原子的一個?；摶衔飳τ谠卸┩闹圃焓翘貏e適宜的，乙炔化和烯醇醚分解制成孕二烯酮能在同一反應(yīng)器實施，且有高的收率。
本發(fā)明涉及經(jīng)通式II的乙炔化制造孕二烯酮的一個新方法以及通式II的化合物作為合成孕二烯酮的新的起始產(chǎn)品。
在結(jié)構(gòu)式II中R是一個帶有1至3個碳原子的烷基，其中最好是甲基和乙基；而酰基R′適于帶有至10個碳原子的有機羧酸基，例如已知的是乙?；?、三氟乙酰基、三甲基乙酰基、丙?；?、丁酰基、庚?；捅郊柞；ㄊ絀I的17-酮的乙炔化可用乙炔鋰采用已知方法實現(xiàn)。乙炔鋰可就地生成，同時與通式II的17-酮進行反應(yīng)，例如17-酮在一適宜溶劑如四氫呋喃中與烷基鋰溶液以及乙炔的四氫呋喃和己烷溶液或四氫呋喃和乙醚溶液于-70℃至室溫之間進行反應(yīng)。烷基鋰最好是采用1.5％的正丁基鋰的己烷溶液或甲基鋰的乙醚溶液。
一個在17-酮中所包含的OR′基團經(jīng)過乙炔化，HOR′分解為15，16-雙鍵，隨之3-二烯醇醚基團按專業(yè)人員已知的方法分解為3-酮基，例如用無機酸，如高氯酸、硫酸或鹽酸或者有機酸如草酸可使二烯醇醚進行分解，分解反應(yīng)最好是在醇溶液中溫度約在20°和100℃之間進行。
通式II的新的17-酮可按德國專利2546062所敘述的15α-羥基-18-甲基-4-雌烯-3，17-二酮經(jīng)15，16-位置的脫水或經(jīng)15α-羥基的乙?；俎D(zhuǎn)化為3-二烯醇醚來制造。
脫水反應(yīng)生成15，16位-雙鍵可按已知方式進行，即在吡啶中用甲烷磺酰氯使之轉(zhuǎn)化為15α-甲磺酸酯，再用二甲基甲酰胺和無水醋酸鈉對15α-甲磺酸酯作進一步處理。
對15α-羥基的?；砂赐ǔ７绞竭M行，例如可與相對應(yīng)的酸酐或酰氯(R′＝帶有至10個碳的?；?在一個叔胺存在下進行反應(yīng)，叔胺是指吡啶和二甲基氨基吡啶，特別適宜的是吡啶和二甲基氨基吡啶的混合物。
3-酮部分轉(zhuǎn)化為3-二烯醇醚(R＝1-3個碳原子的烷基)可用原甲酸三烷基酯在二噁烷中或用2，2-二烷氧基丙烷在二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二噁烷中在酸如對-甲苯磺酸或甲苯磺酸吡啶鹽存在下進行。
新的3-二烯醇酮的收率幾乎是定量的，而且得到的是一個單一產(chǎn)品。結(jié)晶的二烯醇酮雖然易于分解，但可保存和貯藏，它特別適宜于進一步反應(yīng)(乙炔化和烯醇醚分解)制成孕二烯酮。
借助下述實例對通式II的新的17-酮之制造作進一步詳述。
操作規(guī)程Ia)18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮在0℃時和10分鐘內(nèi)往250克15α-羥基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮和704毫升吡啶中滴入77.5毫升甲烷磺酰氯，三個半小時后加入350毫升二甲基甲酰胺和283克無 醋酸鈉，在室溫和氬氣保護下攪拌20小時，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，沉淀出的產(chǎn)品進行抽濾，用水洗滌和真空干燥。粗產(chǎn)品(312克)在1500毫升醋酸酯和0.4毫升吡啶中用21克活性碳處理提純，將該溶液縮至420毫升，在0℃時即有188克18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮結(jié)晶出來。熔點為156.9℃(由丙酮/己烷)。
b)3-甲氧基-18-甲基-3，5，15-雌甾三烯-17酮往20.0克18-甲基-4，15-雌甾二烯-3，17-二酮在100毫升1，4-二噁烷和100毫升原甲酸三甲酯中在氬氣保護下加入800毫克對-甲苯磺酸，并在50℃攪拌，二個半小時后加入10毫升吡啶，在減壓下將溶液盡量蒸出。將蒸餾殘余物溶在醋酸酯中，用水洗滌并干燥。粗產(chǎn)品經(jīng)色層法用0-20％醋酸-己烷分離，得到14.0克3-甲氧基-18-甲基-3，5，15-雌甾三烯-17-酮，其熔點為162.1℃(由甲醇)。
操作規(guī)程IIa)15α-乙酰氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮往100克15α-羥基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮和350毫升吡啶中滴入200毫升醋酸酐，一小時后將反應(yīng)混合物倒入冰水中攪拌，沉淀出的產(chǎn)物經(jīng)抽濾，用水洗至中性，并在50℃真空下干燥，可得到100克15α-乙酰氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮，由丙酮/己烷重結(jié)晶的樣品熔點為165℃。
b)15α-乙酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮60.0克15α-乙酰氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮在500毫升二甲基甲酰胺中與500毫升2，2-二甲氧基丙烷、20毫升甲醇以及6.0克甲苯磺酸吡啶鹽于110℃在氬氣保護下攪拌，三個半小時后加入9.0克固體碳酸氫鈉，把反應(yīng)混合物置入10升冰水中并攪拌，將沉淀出的產(chǎn)品抽濾，多次用水洗滌，并在70℃真空下干燥。將粗產(chǎn)品懸浮在375毫升甲醇中，在攪拌下回流15分鐘，緩緩地冷卻至室溫，將無色結(jié)晶物抽濾，并用冷甲醇洗滌。收率56克15α-乙酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮，熔點190℃。
操作規(guī)程III15α-乙酰氧基-3-乙氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮2.0克15α-乙酰氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮在60毫升二噁烷中和6毫升原甲酸三乙酯以及40毫克對-甲苯磺酸于室溫下在氬氣保護下攪拌20小時，加入2毫升吡啶后，再加乙醚稀釋，用水洗滌和干燥。粗產(chǎn)品在丙酮/己烷中重結(jié)晶。
收率1.6克15α-乙酰氧基-3-乙氧基-18-甲基-3，5雌甾二烯-17-酮熔點202℃操作規(guī)程IVa)15α-苯甲氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮往5克15α-羥基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮在20毫升吡啶中于0℃滴入5毫升苯甲酰氯，45分鐘后加入2毫升水，再攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物置入冰/水中，沉淀出的產(chǎn)物經(jīng)抽濾，再溶于二氯甲烷中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，粗產(chǎn)品經(jīng)帶有丙酮-己烷-分級液的硅膠色層分離后，得到5.6克泡沫狀的15α-苯甲氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮。
b)15α-苯甲氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮7.8克15α-苯甲氧基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮類似于操作規(guī)程II b)與二甲氧基丙烷反應(yīng)和進一步加工處理，得到6.8克泡沫狀15α-苯甲氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮。
操作規(guī)程Va)18-甲基-15α-三甲基乙酰氧基-4-雌甾烯-3，17-二酮10克15α-羥基-18-甲基-4-雌甾烯-3，17-二酮在200毫升吡啶中和2克二甲基氨基吡啶以及20毫升三甲基醋酸酐反應(yīng)，在50℃下攪拌一小時，將混合物置入冰/水中，用醋酸酯萃取，用水洗滌至中性，并經(jīng)硫酸鈉干燥，粗產(chǎn)品用帶有丙酮-己烷-分級液的硅膠色層分離后，得到9.5g泡沫狀18-甲基-15α-三甲基乙酰氧基-4-雌甾烯-3，17-二酮。
b)3-甲氧基-18-甲基-15α-三甲基乙酰氧基-3，5-雌甾二烯-17-酮5.6克18-甲基-15α-三甲基乙酰氧-4-雌甾烯-3，7-二酮類似于操作規(guī)程IIb)與二甲氧基丙烷反應(yīng)和進一步加工處理，得到4.9克3-甲氧基-18-甲基-15α-三甲基乙酰氧-3，5雌甾二烯-17-酮。
實施例117α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮a)由3-甲氧基-18-甲基-3，5，15-雌甾三烯-17-酮制取40毫升15％的正-丁基鋰己烷溶液加到100毫升絕對四氫呋喃中，于0℃時通入15分鐘乙炔，再將4.0克3-甲氧基-18-甲基-3，5，15雌甾三烯-17-酮溶于40毫升四氫呋喃的溶液滴入，15分鐘后加入8毫升水、40毫升甲醇和8克草酸于60℃攪拌1小時，再加入600毫升水，并用醋酸酯萃取，有機相用水洗滌和干燥。經(jīng)醋酸酯重結(jié)晶后得到2.4克17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮。熔點197℃。
b)由15α-乙酰氧基-3甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮50毫升15％的正-丁基鋰己烷溶液加到130毫升絕對四氫呋喃中通入15分鐘乙炔，將得到的乙炔鋰溶液于0℃和氬氣保護下滴加到5克15α-乙酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮溶于50毫升四氫呋喃的溶液中，在乙炔鋰溶液完全加入后攪拌15分鐘，然后小心地與20毫升50％的鹽酸反應(yīng)，再攪拌30分鐘，繼而用醋酸酯稀釋該反應(yīng)混合物，有機相用水多次洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)品在丙酮中用活性碳處理，用丙酮/己烷重結(jié)晶。收率3.7克17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮，其熔點為197.8℃。
c)由15α-苯甲酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮制取如1b)中所述，將3.6克15α-苯甲酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮與乙炔鋰反應(yīng)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)混合物加入飽和氯化銨溶液，用醋酸酯稀釋，加水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。所得到的17α-乙炔基-3-甲氧基-18-甲基-3，5，15-雌甾三烯-17β-醇粗產(chǎn)品與含有3克草酸的70毫升甲醇和6毫升水回流攪拌10分鐘，反應(yīng)混合物加到冰水中，沉淀出的產(chǎn)品經(jīng)抽濾，再溶于醋酸酯中，用水洗滌和硫酸鈉干燥之，由丙酮/己烷重結(jié)晶得到1.9克17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮，熔點為197.8℃。
d)由3-甲氧基-18-甲基-15α-三甲基乙酰氧基-35-雌甾二烯-17-酮制取如同實施例1b)用2.8克3-甲氧基-18-甲基-15α-三甲基乙酸氧基-3，5-雌甾二烯-17-酮與乙炔鋰反應(yīng)，再進一步加工處理，用丙酮/己烷重結(jié)晶后得到1.6克17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮，其熔點為197℃。
勘誤表
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I 17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制造方法，
其特征在于通式II的一個17-酮用乙炔鋰乙炔化，
其中R為帶有1-3個碳原子的烷基，
部分結(jié)構(gòu)為
或
R′為帶有可至10個碳原子的一個?；藭rHOR′脫去，形成15，16-雙鍵，然后通過酸的作用使3-二烯醇醚分解為3-酮。
2.按照權(quán)利要求
1的方法，其中所用的乙炔鋰是由烷基鋰化合物與乙炔就地生成的。
3.按照權(quán)利要求
2的方法，其中所用烷基鋰化合物是正丁基鋰。
4.按照權(quán)利要求
2的方法，其中所用的酸是無機酸。
5.按照權(quán)利要求
2的方法，其中所用的酸可為高氯酸、硫酸或鹽酸。
6.按照權(quán)利要求
2的方法，其中所用的酸是草酸。
7.按照權(quán)利要求
1的方法，其中所說的酸處理步驟是就地進行的。
8.按照權(quán)利要求
2的方法，其中反應(yīng)是在四氫呋喃和己烷的溶液中進行的。
9.按照權(quán)利要求
2的方法，其中反應(yīng)是在四氫呋哺和乙醚的溶液中進行的。
10.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R是甲基或乙基。
11.按照權(quán)利要求
1的方法，其中
是
12.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R是乙酰基。
13.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R是苯甲酰基。
14.按照權(quán)利要求
1的方法，其中所制得的式(1)化合物為3-甲氧基-18-甲基-3，5，15-雌甾三烯-17-酮，15α-乙酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮，15α-乙酰氧基-3-乙氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮，15α-苯甲酰氧基-3-甲氧基-18-甲基-3，5-雌甾二烯-17-酮，3-甲氧基-18-甲基-15α-三甲基乙酰氧基-3，5-雌甾二烯-17-酮。
專利摘要
本文描述了結(jié)構(gòu)式I17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的一種制造方法，其特征在于以通式II的一種17-酮來制造。其中R為一帶有1-3個碳原子的烷基而
文檔編號C07J7/00GK86102560SQ86102560
公開日1987年1月21日 申請日期1986年4月14日
發(fā)明者赫爾穆特·霍夫邁斯特, 亨利·勞倫特, 漢斯-彼得·洛倫茨, 魯?shù)婪颉ね靥?申請人:施林工業(yè)產(chǎn)權(quán)保護股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan