專利名稱：口服藥劑單體及其應(yīng)用和制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服藥物分散藥劑單體的劑型·本發(fā)明主要為人類應(yīng)用，但也可用于動(dòng)物服藥。
就口服藥物的分散藥劑單體而言，片劑和膠囊是最主要?jiǎng)┬?。劑型的選擇取決于劑量精度、活性物質(zhì)的種類、在體內(nèi)發(fā)生作用的部位、該活性物質(zhì)的形態(tài)等。就口服給藥而言，一些因素如味道、氣味、吞咽性能及在嘴、胃、十二指腸和小腸或大腸內(nèi)的吸收能力都極其重要的。眾所周知，藥劑若在腸內(nèi)釋放，最好采用耐胃液劑型和其它明確拖延釋放的劑型。有關(guān)本課題評(píng)論，參見Sustai-nedReleaseMedicationsed.JohnsonJ.C.，NoyesDataCorp.，USA，1980。如果藥物和所期作用允許的話，可制成下述劑型，如凝膠、溶液、乳劑等。由于上述劑型常隨病人的意愿施用，因此其劑量精度顯然低于片劑和膠囊的劑量精度。早就介紹過膠狀劑型尤其適于兒童(DE-A-2，105，110)。據(jù)我們所知，這種劑型沒有獲得更廣泛的應(yīng)用。最近業(yè)已公開了模制體藥物(DE-A-3，545，090)，但是，并未考慮如何解決穩(wěn)定性問題，其中對(duì)于抗胃液制劑在含水介質(zhì)中的穩(wěn)定性問題是明顯的。在GB-A-2084871中介紹了一種由聚合物一水混合物構(gòu)成的有形體，其中這些顆粒具有凝膠色譜品位，并含有合并的藥用活性物質(zhì)。而該文中并沒有介紹抗胃液制劑。在US-A-3867519中介紹了為眼用藥物研制的略為干燥的有形體。
近來，隨著對(duì)胃腸道生理學(xué)的更多了解，對(duì)口服藥物劑型提出了新的，更多的要求。通過一系列調(diào)查研究，根據(jù)現(xiàn)有的資料認(rèn)為抗胃液壓縮顆粒在它到達(dá)小腸前的通過時(shí)間從1至18小時(shí)不等。而最初認(rèn)為是1至4小時(shí)。就應(yīng)在腸內(nèi)吸收或以其它任一方式完成其作用的藥物而言，這就意味著可發(fā)生很大差異。業(yè)已表明，以壓縮顆粒劑服用藥物，其吸收情況與胃倒空程度密切相關(guān)。對(duì)于大于1-2mm的顆粒，其在腸內(nèi)的吸收速度還取決于患者的年齡和健康狀況，膳食的量和組成，攝取片劑和完成膳食之間的時(shí)間，胃中液體和PH值。另一方面，據(jù)認(rèn)為;通過小腸的時(shí)間幾乎是恒定的，并且與通過單體的大小無關(guān)。因此，應(yīng)在腸內(nèi)吸收的固體劑型，其粒度應(yīng)小于2mm，這就導(dǎo)致了含大量小顆粒(小丸)的膠囊制劑的出現(xiàn)，每一顆用膜包衣。
據(jù)認(rèn)為，以延長(zhǎng)口服攝取時(shí)間為目的制成壓縮顆?；蚱渌腆w粒形藥物會(huì)給患者帶來許多不便，“小藥囊”形的片劑、膠囊和較小顆粒劑的情況就是如此。
本發(fā)明提供一種用于藥劑單體的新穎的口服劑型。本發(fā)明還包括該劑型的制造方法和口服藥物的方法。本發(fā)明劑型對(duì)已知顆粒劑型的上述缺點(diǎn)作了改進(jìn)，提高了質(zhì)量，所述新劑型延緩了在胃腸道內(nèi)的釋放。本發(fā)明劑型具有的特征在于形成較小顆粒(直徑＜2.5mm)并延長(zhǎng)釋放活性物質(zhì)的藥物藥劑單體，該單體分配在以有形體存在的凝膠中。該術(shù)語“有形體”意指它具有限定的形狀(立方體、球形、卵形等)并在自然貯存時(shí)仍可保持原形。當(dāng)該有形體通過胃腸道時(shí)，因受到不同的生理?xiàng)l件的影響?？梢苑纸夂?或溶解。
該分解/溶解可以是機(jī)械的和/或由于PH、溫度、酶等因素的改變而造成的，其目的在于使分散顆粒暴露，以便于在胃腸道內(nèi)傳送和吸收。一般來說，象凝膠那樣的有形體或多或少有點(diǎn)彈性。該有形體可以是糊精膠，以致易于通過咀嚼轉(zhuǎn)化為流體，但這也不是絕對(duì)的。為制備便于吞咽的有形體，必需可在嘴里形成或分解。在貯存期間，凝膠應(yīng)該是穩(wěn)定的，這樣可避免脫水收縮作用?，F(xiàn)有的許多凝膠常常易疏松或吸收水分，這意味著在貯存期間，如果不采取必要的措施，凝膠的生理性質(zhì)和幾何形狀可以改變。因此，在很多情況下，它們必需是無空氣和無水分的密封有形體。這些顆粒通常尺寸均勻，一般大于0.1mm，在有形體中是堅(jiān)硬(固體)和不可溶的。這些顆粒可以如此堅(jiān)硬和不可溶，或具有使其得到這些性質(zhì)的包膜。如果缺少包腹，即為非凝膠型劑型。下述性質(zhì)適用于現(xiàn)有凝膠，它們應(yīng)顯示熔解溫度，即凝膠轉(zhuǎn)化為膠體溶液的溫度在37℃以上，如50℃以上或60℃以上。在約35℃-40℃的熔點(diǎn)意指該凝膠在口服攝取時(shí)熔解，這有助于咀嚼。盡管熔點(diǎn)如此之低，但意味著必需確保貯存溫度不超過37℃。有許多不同物質(zhì)可構(gòu)成現(xiàn)有類型的凝膠，所述物質(zhì)一般是以自然存在的聚合物(蛋白質(zhì)和糖類)為基礎(chǔ)的親水聚合物，它們?cè)谒行纬赡z體溶液，通過改變溫度、PH和/或添加鹽、糖或其它規(guī)定的已知聚合物和凝膠制劑的必要試劑?？梢詫⒛z體溶液轉(zhuǎn)化為凝膠。適宜的聚合物主要是不交聯(lián)的，許多現(xiàn)有聚合物含有硫酸鹽、羧酸或氨基結(jié)構(gòu)或其它基團(tuán)，這些組分的改變?nèi)Q于PH值。這就使得在很多情況下凝膠制劑的形成必須取決于PH和添加鹽，這對(duì)類明膠和某些多糖蛋白質(zhì)，如瓊脂、角叉菜膠和果膠而言尤其重要。下述方法可得到本發(fā)明的劑型，有形體(凝膠)的PH應(yīng)調(diào)節(jié)至胃腸道能接受的值，意即低于5，以低于4.5為佳，可采用檸檬酸磷酸鹽緩沖劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，也可選擇其它對(duì)生理上更好的二或多羧酸，例如酒石酸、已二酸等代替檸檬酸。凝膠PH的低限值由聚合物和其它組分的抗水解穩(wěn)定性來確定。由于PH值太低會(huì)導(dǎo)致構(gòu)成凝膠的聚合物降解，有形體(凝膠)的PH值一般大于2.5，不恰當(dāng)?shù)腜H值使某些聚合物沉積于凝膠中。眾所周知，如果構(gòu)成凝膠的聚合物是多糖，則可加入單糖或二糖、糖醇(例如木糖醇和甘油)、Ca+2等以改進(jìn)凝膠質(zhì)量。尤其值得一提的是K+能提高凝膠(例如果膠的凝膠)強(qiáng)度，一般用K+的共軛離子作為調(diào)節(jié)PH的酸組分，但也可采用非K+共軛離子或不同的共軛離子混合物調(diào)節(jié)PH。
許多現(xiàn)有的生物聚合物，可使用其化學(xué)改進(jìn)型，并且這些聚合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)按照本發(fā)明調(diào)節(jié)PH時(shí)，得到一些實(shí)用好處，例如改進(jìn)穩(wěn)定性、味道以及當(dāng)消化制劑時(shí)的唾液自然分泌?？杉尤胝{(diào)味劑和防腐劑。
就現(xiàn)有聚合物的凝膠制劑而言，水是必需的。對(duì)于給定的凝膠構(gòu)成系統(tǒng)(聚合物、PH、其它添加劑)，水份決定了該凝膠的物理性質(zhì)，水份太少易得堅(jiān)韌的凝膠，不利于咀嚼，水份太多得到的是疏松凝膠，無法形成如上述的有形體。必要的含水率隨聚合物而改變，一般低于80%，如低于40%。就水解而言，敏感的藥物制劑含水率必需盡可能的低，例如低于30%和/或?qū)H調(diào)節(jié)至穩(wěn)定的最佳值，同時(shí)考慮所用聚合物形成凝膠并保持穩(wěn)定所要求的PH值。由于有可能產(chǎn)生基本上無水的凝膠，因此含水率的低限為0%，但是，通常大于5%。根據(jù)我們對(duì)本發(fā)明方案的理解，含水率最好為15-30%。(尤其對(duì)果膠而言)。蔗糖含量應(yīng)盡可能保持低值，最好低于50%，以上含量百分率指的是重量百分比(W/W)，并用于計(jì)算最終劑量單位。
許多現(xiàn)有聚合物作為稠性成形劑用于食品工業(yè)，例如用于果醬、果子醬、冰淇淋、乳油、各種糖果和巧克力?？蓮母鱾€(gè)制造商和本領(lǐng)域的百科全書(例如FoodHydroColloids，CLCPressInc.BocaRaton，F(xiàn)lorida)得到有關(guān)各種聚合物的報(bào)導(dǎo)。在英國(guó)，現(xiàn)采用的多糖通常稱為“樹膠”(參見EncylopediaofPolymerScienceandEngi-neering，Vol.7，JohnWileyandSons，589-613)。
據(jù)我們目前所知，果膠是最佳聚合物。
本發(fā)明適用于大量口服藥物，一般都希望含活性物質(zhì)的顆粒應(yīng)盡可能均勻地分配于凝膠中。根據(jù)活性物質(zhì)及其應(yīng)在體內(nèi)吸收的部位，選擇有形體凝膠的成型種類。
先制備聚合物膠體溶液，然后將分散粒子狀水不溶性藥物分散于該溶液中。按預(yù)期在胃腸道釋放活性物質(zhì)來設(shè)計(jì)顆粒(微晶形、粒型、小丸等)，因此可用耐胃液、十二指腸液和/或小腸液(例如水解穩(wěn)定)的膜包裹這些顆粒。特別有意義的是這些膜是穩(wěn)定的，但是能特異性地在胃腸道的任意位置降解。在各種藥典中詳細(xì)提供了有關(guān)抗胃液和腸液制劑的要求，參見USPXXI(1985)，Chapter724(藥物釋放)。對(duì)此，最近已研討了水解穩(wěn)定膜是否在大腸內(nèi)發(fā)生減少性降解的問題。在一些實(shí)施例中，已提及重氮聚合物。
并入凝膠中的藥物制劑組成通常少于40、30或20%(W/W)。在通常情況下，并入的藥物制劑不超過有形體的最終重量的35%(W/W)。一般來說，當(dāng)供人類應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明的有形體總重量小于10g，但是根據(jù)并入的藥物制劑和用藥患者的年齡，則可小于7g或小于5g，故低限值為0.3g是有根據(jù)的。對(duì)其它動(dòng)物而言，可取其他限量。就大動(dòng)物而言(如馬和母牛)，適合的有形體重達(dá)200g，而對(duì)倉(cāng)鼠和小狗(papillon)，則可采用更小有形體。
在構(gòu)成凝膠的聚合物需要加單糖或二糖(Ⅰ，Ⅱ)或糖醇(Ⅲ)時(shí)，該藥物制劑組成一般不超過有形體重量30%(W/W)并要扣除相應(yīng)量的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ。
根據(jù)下述方法制備本發(fā)明的藥劑單體1.將對(duì)凝膠制劑所必需的構(gòu)成凝膠的聚合物，適宜的緩沖劑系統(tǒng)和其它添加劑，用水混合成均相溶液或膠體系統(tǒng)。如有必要，隨后將混合物濃縮。該步驟的每一操作均按各聚合物所要求的已知方法進(jìn)行。確定干物質(zhì)的量(例如用折射計(jì))以控制該過程，干物質(zhì)的量過低或過高都可給凝膠帶來不利的性質(zhì)。
2.將含有活性物質(zhì)的包衣藥物制劑(微晶形，小丸等)均勻與在步驟1中得到的混合物混合。
3.然后將該混合物置于尺寸相同的模子里并使之固化，將得到的有形體封裝，并且要達(dá)到氣密、水密和光密。
步驟1和2一般在高溫(約37℃以上)下進(jìn)行，步驟3在室溫或低于室溫下進(jìn)行。
在某些情況下，在進(jìn)行步驟3之前，使步驟2的物質(zhì)冷卻至室溫是有實(shí)效的。對(duì)許多構(gòu)成凝膠的聚合物而言，可加入延遲凝膠固化的試劑，例如，磷酸鈣可用于某些果膠。另一個(gè)例子是一些化合物通過化學(xué)反應(yīng)對(duì)構(gòu)成凝膠的聚合物溶液作用，以致其狀態(tài)從非凝膠形緩慢變至凝膠形。一些已知的固有臨界點(diǎn)均出現(xiàn)在該過程中。不濃縮步驟1的溶液，以便形成沉淀，必須小心緩沖以達(dá)最佳PH值。某些聚合物對(duì)水解敏感，過量的酸或堿容易使相應(yīng)的凝膠流變性降低，如果聚合物的量選擇得太高或太低，也可發(fā)生類似的問題。就市售的聚合物而言，一些制造商通常能報(bào)告最終存在的某些實(shí)際缺陷。
本發(fā)明還包括服用藥物的方法，意即按照本發(fā)明的藥劑單體給藥。本發(fā)明的這一目的主要供給屬于如人類的哺乳動(dòng)物用藥。
在步驟2中，有可能混入凝膠的活性物質(zhì)為水楊基偶氮-磺胺吡啶，乙酰水楊酸，5-ASA，碘阿芬酸三氯苯乙酸，甲氧萘丙酸，普魯卡因酰胺，四環(huán)素，紅霉素，對(duì)氨水楊酸，Kinidin，莨菪堿，鉀，青霉素的衍生物，嗎啡(哌替啶)，保泰松，萘心安，消炎痛，利尿磺胺。
由權(quán)利要求保護(hù)范圍限定本發(fā)明，這構(gòu)成一部分說明書，并用幾個(gè)實(shí)施例加以闡明。
配方1.果膠(ⅰ)緩沖的LM果膠(ⅱ)HM果膠2.瓊脂
3.角叉菜膠(ⅰ)GenugelLC-4(ⅱ)Genugel型LC-54.明膠業(yè)已得到由A/Sbenhavnspektinfabrik，Denmak申報(bào)的角叉菜膠和果膠，LM和HM分別表示低酯和高酯果膠。
由ExtracoGeltec，Klippan，Sweden得到明膠。
由Difco，USA得到瓊脂(諾布爾瓊脂)。
由HansG.Werner，DrageeFabrik，TorneschW-Germany得到的小丸(安慰劑)。
在Pharmacia AB，Sweden制作，用Eudragit (10%;由Roehm pharma，W-Germany得到)包衣的小丸(Dipentum ，5，5-重氮-雙-水楊酸，直徑約為1.5mm)，并用于實(shí)施例1。
用HPMCP膜(HPMCP＝hydroxipropylmethylcellulosaftalatShin-EtsuChemicalCo.Japan)包衣的安慰劑小丸(直徑約為1.5mm)，并用于所有實(shí)施例中。
葡萄糖糖漿為84%(W/V)。
糖為蔗糖。
可用檸檬酸鈉交換檸檬酸鉀，然后必須加入鉀鹽，得到必要強(qiáng)度的凝膠。
1.(ⅰ)緩沖果膠-LM
A，水300g緩沖的Genu果膠LM-102AS-CAB型25g糖75g糖195g葡萄糖糖漿300gB，小丸250g根據(jù)制造商建議，制備含A各組份的膠體溶液，一些技術(shù)條件已概括譽(yù)寫在第7頁步驟1中。然后該溶液溫度保持在90℃以上，同時(shí)加入小丸，此后將該組合物裝入模子中，使之冷卻(＜90℃)。
1.(ⅱ)HM果膠A，水300g檸檬酸鈉4g檸檬酸50%7.5gD型Genu果膠15g(慢固界限150°USA-SAG糖食)糖50g糖210g葡萄糖糖漿(84%)300g檸檬酸50%4.5ml(調(diào)味劑和著色劑)(2.0g)D，小丸250g
根據(jù)1，(ⅰ)制造。
2.瓊脂瓊脂1.0g糖18.0g檸檬酸溶液50%0.7ml檸檬酸鉀0.25g水80.0g該生產(chǎn)方法雖經(jīng)少量修改，但主要根據(jù)制造商建議，詳述如下1.攪拌下將瓊脂分布在冷水中，2.攪拌下加入糖和檸檬酸鉀，3.加熱至沸騰溫度，4.加入檸檬酸，5.加藥物制劑(小丸)。
加入小丸(凝膠的25%)，該溶液必需冷卻至約35℃，但絕不能冷至更低溫度，因?yàn)闇囟忍徒Y(jié)塊過多而不能模制。故該溶液溫度必須保持在35℃，以便將小丸均勻地分布在該溶液中。在較高溫度下，由于該溶液不夠粘稠，這些小丸就會(huì)沉底。
6.將該組合物裝入模子，并使之固化。
3.(ⅰ)角叉菜膠-Genugel型LC-4Genugel型LC41.0g糖16.0g檸檬酸溶液50%0.40ml檸檬酸鉀0.3g水70.0g
根據(jù)制造商建議生產(chǎn)含這些化合物及小丸的膠體溶液，該方法與第7頁步驟1中所述的通用方法相同，然后加入小丸(以凝膠計(jì)算為25%W/W)，并均勻分布。模制溫度為50℃。
3，(ⅱ)Genugel型LC-5Genugel角叉菜膠型LC-51.3g糖18.0g檸檬酸溶液50%0.7g檸檬酸鉀0.25g水72.0g小丸生產(chǎn)方法見實(shí)施例3(ⅰ)4.明膠水138g糖20g檸檬酸50%1.0g明膠P6-832-68g該方法主要由我們提出，詳述如下1.將明膠置于冷水中膨脹1小時(shí)(把8g明膠置于26g冷水中)，2.將20g糖加到剩余的水中，加熱至沸騰溫度，但首先檢查糖ⅰ的溶解，加入檸檬酸，3.將少許熱水混合物加到膨脹的明膠中，攪拌，使明膠有微量溶液，4.將步驟3的混合物加到剩余的熱水混合物中，
5.繼續(xù)攪拌至所有明膠被溶解，6.將該溶液分配成相等的兩份，分別以Ⅰ和Ⅱ表示，Ⅰ，首先將該溶液暫時(shí)保持不攪拌(45-60min)，以便有足夠粘稠度，使小丸得到均勻分配，不致沉底，此后加入小丸(25%溶液Ⅰ)。
Ⅱ，將225μl10%NaOH加到25g溶液中，然后保持不攪拌(45-60min)，以便有足夠粘稠度，使小丸能得到均勻分配，不致沉底，此后加入小丸(以溶液Ⅱ計(jì)算為252)。
PHⅠ＝3.59 PHⅡ＝4.637.將該溶液裝入模子，使之固化。
雖然就少量明膠(5g)凝膠而言，具有低PH值在堅(jiān)實(shí)度上比高PH值的凝膠更柔軟，但兩份明膠凝膠之間的硬化程度和硬化時(shí)間似乎沒有區(qū)別，兩者均需1-2小時(shí)左右。
實(shí)施例4給六個(gè)人分別口服按實(shí)施例1-3得到的組合物，他們感到從堅(jiān)實(shí)度觀點(diǎn)而言，果膠凝膠是最佳的。吞咽這些組合物無需補(bǔ)充液體。
在權(quán)利要求保護(hù)范圍內(nèi)限定本發(fā)明，這構(gòu)成一部分說明書。
權(quán)利要求
1.小顆粒(直徑＜2.5mm)形口服藥劑單體，其特征在于將這些顆粒分布于pH＜5的凝膠中，該單體以有形體存在，并可在胃腸道內(nèi)分解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑單體，其特征在于構(gòu)成凝膠的物質(zhì)具有可生成含水凝膠的親水聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的任一權(quán)利要求所述藥劑單體，其特征在于所述聚合物是一種多糖，如瓊脂、角叉菜膠、果膠等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2的任一權(quán)利要求所述藥劑單體，其特征在于所述聚合物是一種如明膠的蛋白質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一權(quán)利要求所述藥劑單體，其特征在于由許多限定在胃、十二指腸、小腸或大腸內(nèi)釋放藥物的小顆粒構(gòu)成該藥物。
6.含藥物的口服劑型藥劑單體的制備方法，其特征在于以包衣小顆粒形(直徑＜2.5mm)的藥物分散在能構(gòu)成PH＜5的“自承載”凝膠的溶液中，此后將該溶液裝入與藥劑單體尺寸相同的模子中，并使之形成作為劑量單位的凝膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于這些顆粒限定在胃、十二指腸、小腸或大腸內(nèi)釋放藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一權(quán)利要求所述該藥物制劑用于口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及構(gòu)成小顆粒(直徑＜2.5mm)的口服藥劑單體，其中這些顆粒分布于pH＜5的凝膠，它們以有形體存在，并可在胃腸道內(nèi)分裂。另外，還介紹了該制劑的制備方法和用途。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1035049SQ8810890
公開日1989年8月30日 申請(qǐng)日期1988年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月22日
發(fā)明者阿尼·克里斯滕森 申請(qǐng)人:法馬西亞制藥公司