專利名稱：抗雄激素的二氫螺旋烯酮藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物在藥物制備中的應(yīng)用，
化合物Ⅰ(二氫螺旋烯酮)在DE-A-2652761中除了作為利尿劑外，還作為一種醛固酮拮抗劑予以介紹。
由DE-A-3022337還可知道，化合物Ⅰ在一定劑量條件下業(yè)已顯示其抗醛固酮的作用，并且還具有明顯的促孕素作用。因此，化合物Ⅰ在單獨(dú)使用或與雌激素組合為制劑時(shí)可用于避孕。
根據(jù)DE-A-3022337介紹，上述制劑可用于需要避孕但患有高血壓或口服避孕藥后會導(dǎo)致血壓升高的婦女。因此，對血壓容易升高的婦女也可采用激素避孕。
由EP-A-0253607可以知道，有一種藥物組合物可用于絕經(jīng)前(約從40歲起)婦女的替代治療和避孕，這種藥物組合物含有下列雌激素17β-雌二醇，炔雌二醇，炔雌醇其醚和下列促孕素乙基羥基二降孕甾烯炔酮，乙基羥基二降孕二烯炔酮，脫氧炔諾酮，3-酮脫氧炔諾酮，炔諾酮。
由上所選擇的組合物用于絕經(jīng)前的過渡期，可平衡激素的混亂，并有助于緩解在這個時(shí)期由于婦女機(jī)體激素調(diào)整引起的疾病。同時(shí)，這種組合物可以保證在這個年齡區(qū)所需要的避孕保護(hù)。
由于已知各種原因和禁忌癥象一類問題隨著年齡的增長而增加，所以服用激素避孕藥僅適用于大約35歲的婦女，這就使服用一定劑量進(jìn)行絕經(jīng)前的激素治療和更年期的替代治療，同時(shí)又能起到避孕作用則被視為問題。
除以上所述外，婦女隨著年齡的增長，往往可以看到的禁忌癥象是男性化現(xiàn)象，例如長胡須，聲音深沉，皮膚不光潔;此外，常常還出現(xiàn)血壓升高。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物具有很高的抗雄激素活性組份，并且另外還具有令人驚奇的促孕素作用和抗醛固酮作用，在一定劑量條件下，該化合物配制劑還可用作口服避孕藥。二氫螺旋烯酮大致具有與常規(guī)化合物環(huán)丙氯地孕酮同樣高的抗雄激素活性(最高活性相同)。(動物模擬經(jīng)過閹割的并由睪酮取代的小雄鼠)。
本發(fā)明的任務(wù)在于將式Ⅰ化合物用于制備藥物，這種藥物適宜于治療絕經(jīng)前(月經(jīng)周期穩(wěn)定)激素混亂和更年期的激素替代治療，并且適宜于治療雄激素感應(yīng)性紊亂和用于避孕。
優(yōu)先將雌激素與式Ⅰ化合物一起使用。至于究竟用合成雌激素還是天然雌激素，則決定于避孕作用為主還是替代治療為主，前者優(yōu)先用炔雌二醇或其他合成雌激素后者則這種藥物應(yīng)含有天然雌激素。
但是，無論何種情況，這種藥物都應(yīng)保證中令婦女(約35-55歲)月經(jīng)周期的穩(wěn)定，同時(shí)在對雄激素感應(yīng)性紊亂產(chǎn)生有益影響的條件下，保征在該年齡區(qū)還需要的避孕。當(dāng)然，這種藥物也適宜于年輕婦女，尤其是患高血壓和男性化需要特殊避孕的婦女。這種應(yīng)用是完全可能的，因?yàn)槭舰窕衔锿瑫r(shí)將促孕素、抗醛固酮和抗雄激素的高活性結(jié)合于一體。至今所知，還沒有一種藥物同時(shí)具有這三種性質(zhì)。
式Ⅰ化合物的使用劑量應(yīng)為每天0.5-50mg，尤以每天1-10mg為佳。
就雌激素而言，至今所用的全部雌激素均可考慮。因此，雌激素的使用劑量最好能將本發(fā)明的雌激素用量與每天0.02-0.04mg的17α-炔雌二醇或0.5-4.0mg的戊酸雌二醇的用量相等。此外，17α-炔雌二醇酯和17α-炔雌二醇醚也都適宜用作雌激素組份，例如17α-乙炔基-7α-甲基-1，3，5(10)-雌三烯-1，3，17β-三醇(德國專利說明書1593509和德國公開說明書2818164)。此外，還有在DE-A-3628189中所述的14，17β-橋亞乙基-14β-雌三烯。雌激素和促孕素活性組份最好一起口服，但是也可單獨(dú)服用和/或非經(jīng)腸道或經(jīng)皮膚給藥。
本發(fā)明制劑的配制是以6β，7β;15β，16β-二亞甲基-3-氧-4-雌烯-〔17(β-1)-螺旋-5′〕-多氫呋喃-2′-酮為基礎(chǔ)，按已知方法，將活性物質(zhì)，需要時(shí)與雌激素結(jié)合，與藥典中所用載體物質(zhì)、稀釋劑，需要時(shí)與矯味劑等進(jìn)行加工配制并轉(zhuǎn)變?yōu)樗鑴┬汀淖詈每诜┬投?，特別可以考慮的有片劑，糖衣丸，膠囊，丸劑，懸浮劑或溶液。非經(jīng)腸道用藥的劑型尤其可考慮油狀溶液，例如，芝麻油、蓖麻油和棉籽油溶液均很適用。為了提高溶解度，可加溶劑，如苯甲醇芐酯或芐醇。
下面將按不同實(shí)施例詳細(xì)闡述若干制劑的配制。
實(shí)施例1將20.0mg6β，7β;15β，16β-二亞甲基-3-氧-4-雌烯-〔17(β-1′)-螺旋-5′〕-多氫呋喃-2′-酮和0.05mg17α-炔雌二醇與140.45mg乳糖、59.5mg玉米淀粉、2.0mg硅膠(Aerosil)、2.5mg聚乙烯吡咯烷酮25和0.5mg硬脂酸鎂均勻混合，無需預(yù)先制粒即可壓制成每片最終重量為225mg的片劑。
實(shí)施例2按類似實(shí)施例1方法，將10mg6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧-4-雌烯-〔17-(β-1′)-螺旋-5′〕-多氫呋喃-2′-酮和0.05mg17α-炔雌二醇與150.45mg乳糖、59.5mg玉米淀粉、2.0mg硅膠(Aerosil)、2.5mg聚乙烯吡咯烷酮25和0.5mg硬脂酸鎂壓制成最終重量為225mg的片劑。
實(shí)施例3按類似實(shí)施例1的方法，將20mg6β，7β;15β，16β-二亞甲基-3-氧-4-雌烯-〔17-(β-1′)-螺旋-5′〕-多氫呋喃-2′-酮與140.5mg乳糖、59.5mg玉米淀粉、2.0mg硅膠(Aerosil)、2.5mg聚乙烯吡咯烷酮25和0.5mg硬脂酸鎂壓制成每片最終重量為225mg的片劑。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物在制備藥物中的應(yīng)用，
該藥物適宜于治療絕經(jīng)前(月經(jīng)周期穩(wěn)定)激素混亂和更年期的激素替代治療，還適宜于治療雄激素引起的紊亂和用于避孕。
2.按權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中式Ⅰ化合物與雌激素結(jié)合使用。
3.按權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中式Ⅰ化合物與合成雌激素結(jié)合使用。
4.按權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中式Ⅰ化合物與天然雌激素結(jié)合使用。
全文摘要
式I的化合物最好與雌激素共同用于制備藥物，該種藥物適宜于治療絕經(jīng)前(月經(jīng)周期穩(wěn)定)激素混亂和更年期的激素替代治療，還適宜于治療雄激素引起的紊亂和用于避孕。
文檔編號A61K31/585GK1047299SQ9010371
公開日1990年11月28日 申請日期1990年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月16日
發(fā)明者西比爾·貝耶, 沃爾特·埃爾格, 西野幸重, 魯?shù)婪颉ろf卓特 申請人:先靈公司