專利名稱：新的雜芳氧基-β-咔啉，其制備和在藥品中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜芳氧基-β-咔啉，其制備和在藥品中的應(yīng)用。
EP-A-237467和EP-A-305322描述了由一個(gè)雜芳氧基取代的β-咔啉，它影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)并被用作精神病藥物。按照該專利申請(qǐng)，不能期望引入本申請(qǐng)的雜芳基取代基會(huì)使這些化合物的作用圖形發(fā)生推移，由于這些化合物缺乏肌肉松馳作用，也不能預(yù)見它們會(huì)有改善的付作用圖形。
本發(fā)明化合物如式Ⅰ所示
式中RA為一個(gè)必要時(shí)鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫、三氟甲基或SO2-R′取代的三嗪或者有1-2個(gè)氮原子的苯并稠合的雜芳基，或者表示一個(gè)由鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫、三氟甲基或-SO2-R1取代的有1-2個(gè)氮原子的5或6節(jié)雜芳基，其中R1是C1-4-烷基或必要時(shí)由C1-4-烷基1-2次取代的苯基，RA可以一至2次被取代，其中如果RA表示吡啶，則取代基不是鹵素，R4為氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-2-烷基和R3為-CO2-C1-6-烷基、-CO-R2、-CO2H、
其中，R2為C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C7-9-二環(huán)烷基或者一個(gè)必要時(shí)由C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或氨基取代的單或雙環(huán)的C6-12-芳基，Ra和Rb相同或不同，各為氫、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、-CH2-O-C1-4-烷基、苯基或芐基，Rc和Rd各為氫或共為一個(gè)連接鍵，和R5為氫、C1-4-烷基或C3-7-環(huán)烷基，以及它們的異構(gòu)體和酸加成鹽。
取代基RA可在A環(huán)中位于5-8位，優(yōu)選5、6或7位。
烷基包括直鏈和帶側(cè)鏈的取代基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基。
鹵素總是指氟、氯、溴和碘。
環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
作為有1-2個(gè)氮原子的苯并稠合的雜芳基，可以提到例如喹啉、異喹啉、喹喔啉、苯并咪唑。一般來說，它們有兩個(gè)環(huán)，各環(huán)可為四、五、或六節(jié)環(huán)，通?？偣灿?-12個(gè)環(huán)原子。
如果RA代表一個(gè)取代的含氮雜芳基，那么可以提出例如吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、咪唑。
雙環(huán)烷基R2定義為雙環(huán)庚基和雙環(huán)辛基。可以列舉例如苯基、聯(lián)苯基、萘基和茚基作單或雙環(huán)的芳基R2。
雜芳基RA、苯基R1和芳基R2的取代基可出現(xiàn)一至兩次。位于任意位置。
作為RA的優(yōu)選形式，可以考慮必要時(shí)由鹵素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代的喹啉、異喹啉和喹喔啉基，必要時(shí)單一的或雙重的由鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷基硫取代的三嗪，由C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫、三氟甲基或SO2-R1取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和噠嗪及由鹵素取代的嘧啶、噠嗪和吡嗪基團(tuán)。
R3優(yōu)選-CO2-C1-6-烷基、-CO-R2和異噁唑-3-基基團(tuán)，其中R2含義為一個(gè)C3-7-環(huán)烷基或一個(gè)必要時(shí)取代的苯基。
生理學(xué)可容的酸加成鹽可由公知的無機(jī)和有機(jī)酸衍生、例如由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸以及由鏈烷磺酸例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
或Ⅰ的化合物及其酸加成鹽由于對(duì)苯并二氮
受體有親合力而被用作藥品，并對(duì)苯并二氮
已知的性能有部分增效作用，其特征在于，這些化合物例如起抗驚厥和抗焦慮作用，不是共濟(jì)失調(diào)/松馳肌肉的。為了試驗(yàn)其抗焦慮作用，按Boissier等人在 Eur.J.Pharmacol.4，145-150(1968)所述的方法在4片試驗(yàn)中對(duì)化合物進(jìn)行了測(cè)試。表中給出最少最低用藥量(MED)，它們?cè)趇.p.處理后提高了受罰鼠的運(yùn)動(dòng)的活性。
表化合物MED mg/kg i.p.
A 1.56B 0.39A＝6-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧基甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯B＝6-(2，6-二甲氧基-4-嘧啶基氧)-4-甲氧基甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯由于本發(fā)明化合物在PTZ-癥攣試驗(yàn)和4片試驗(yàn)中的良好有效性，因而特別適用于本處理癲癇和恐怖狀態(tài)。
為了將本發(fā)明化合物用作藥品，應(yīng)將其制成一種藥物制品形式，該制品除了含活性物質(zhì)外，還含有適于腸內(nèi)或胃腸外施用的藥物有機(jī)或無機(jī)惰性載體，例如水、明膠、阿拉伯樹膠、牛奶糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚亞烷基二醇等等。
該藥物制品可為固體形式，例如為藥片、糖衣丸、栓劑、膠囊，也可為液體形式，例如為溶液、懸浮液或乳化液。必要時(shí)，還可含有助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、用來改變滲透壓的鹽類或緩沖劑。
對(duì)于胃腸外應(yīng)用，活性化合物在多羥基乙氧化的蓖麻油中形成的注射溶液或懸浮液、特別是含水溶液是特別適用的。
作為載體，可用界面活性助劑如膽酸鹽或動(dòng)、植物磷脂，但也可用它們的混合物以及質(zhì)脂體或其組分。
對(duì)于口服，特別適用的是藥片，糖衣丸或膠囊，有滑石粉和/或碳?xì)浠衔镙d體或粘合劑，例如乳糖、玉米或土豆淀粉。也可以液體形式口服，例如作為汁，必要時(shí)可帶有甜料。
本發(fā)明化合物以0.05至100mg活性物質(zhì)的劑量單位裹入一種藥理可接受的載體中。
本發(fā)明化合物通常的使用劑量為0.1至300mg/天，優(yōu)選0.1至30mg/天，特別優(yōu)選1-20mg/天，例如作為類似于安定的抗焦慮藥。
本發(fā)明化合物以本身已知的方法制備，例如可由以下方法得到式Ⅰ的化合物a)使式Ⅱ的化合物
Ⅱ，(式中R4和R3含義同上)與RAy(RA含義同上，y為鹵素或一個(gè)活化基團(tuán))發(fā)生醚化反應(yīng)，或者b)使式Ⅲ的化合物
(式中R4含義同上，RA′為氫或RA，Z為氫、C1-4-烷氧基或一個(gè)活化的酸衍生物)與有機(jī)鋰化合物，必要時(shí)在9位上導(dǎo)入一個(gè)保護(hù)基團(tuán)后進(jìn)行反應(yīng)，生成式Ⅰ中R3＝-CO-R2時(shí)的化合物，或者c)使式Ⅳ的化合物
(式中RA′為氫或RA，R4含義同上)與式Ⅴ的化合物
(式中Ra、Rb、Rc和Rd含義同上)環(huán)化成為式Ⅰ中R3為
的化合物，或者(d)使式Ⅵ的化合物
(式中RA′為氫或RA，R4、Ra、Rc和Rd含義同上)與式Ⅶ的一種氧化腈Rb-C≡N+-O-Ⅶ，(式中Rb含義同上)環(huán)化成為式Ⅰ中R3為
的化合物，或者e)使式Ⅷ的化合物
(式中RA′為氫或RA，R4含義同上)與式(R5CO)2O(式中R5含義同上)的一種化合物環(huán)化成為式Ⅰ中R3為
的化合物，或者f)使式Ⅸ的化合物
(式中RA′為氫或RA，R4含義同上，R6OH或一個(gè)活性酸衍生物)與式
的一種化合物反應(yīng)生成式Ⅰ中R3為
的化合物，接著必要時(shí)除去保護(hù)基團(tuán)，或進(jìn)行酯基交換，或水解酯基團(tuán)，或形成酸加成鹽，或分離異構(gòu)體。
工藝方案a)中取代基RA的導(dǎo)入按例如EP-A-237467所述的常見醚化方法進(jìn)行。
可反應(yīng)的化合物RA-y(式中y例如為鹵素、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或Triflat)在一種堿如堿土或堿金屬的醇鹽或氫氧化物、堿或堿土金屬碳酸鹽存在下于極性溶劑如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈或乙醇中在室溫或提高的溫度下反應(yīng)，必要時(shí)可有相轉(zhuǎn)移催化劑存在。
工藝方案b)中含義為-CO-R2的取代基R3的導(dǎo)入按WO91/09858所述方法進(jìn)行。例如，使一種β-咔啉-3-羧酸烷基酯衍生物或其活性酸衍生物如羧酸咪唑酐與一種有機(jī)鋰化合物R2Li在非質(zhì)子極性溶劑如環(huán)或非環(huán)醚或烴中在-70℃至室溫下反應(yīng)。有利的是，在β-咔啉的9位上可以存在一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，如像甲苯磺?；?、甲磺?；蛞粋€(gè)三烷基甲硅烷基，它們?cè)谔幚矸磻?yīng)混合物時(shí)或隨后以常見方法根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的種類不同而先后被除去。
方法c)和d)中式Ⅳ和Ⅵ化合物的環(huán)化加成按EP-A-305322所述的方法進(jìn)行。加成在0℃-40℃溫度下在一種非質(zhì)子溶劑如脂肪醚或環(huán)醚、鹵化烴、二甲基甲酰胺等中進(jìn)行。必要時(shí)可向該反應(yīng)加入在9位上受保護(hù)的β-咔啉衍生物。根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的種類不同，在處理反應(yīng)混合物時(shí)或隨后以常見方式通過用堿或酸處理再除去該保護(hù)基團(tuán)。
氧化腈例如可以這樣制備使β-咔啉-3-羰基醛反應(yīng)生成相應(yīng)的肟，后者可在前述非質(zhì)子溶劑中與鹵代琥珀酰亞胺、叔丁氧基氯化物或次氯酸鈉轉(zhuǎn)化成氧肟酸鹵化物。用堿如Na或K的醇鹽、三烷基胺、蜜堿、DBU或二氮二雜環(huán)辛烷將由氧肟酸鹵化物裂解去鹵化氫，得到氧化腈，不經(jīng)分離即可進(jìn)行環(huán)化加成(R.Annunziate等，J.Chem.Soc.1987，529)。
工藝方案e)和f)中噁二唑取代基的導(dǎo)入按EP-161574所述方法進(jìn)行。例如通過使β-咔啉-3-羧基酰胺肟與酸酐(R5CO)2O在室溫至混合物沸點(diǎn)下進(jìn)行反應(yīng)來制備1，2，4-噁二唑-3-基-咔啉。
為了導(dǎo)入1，2，4-噁二唑-5-基取代基，使β-咔啉-3-羧酸或其活性酸衍生物如鹵化物、咪唑化物或混合酐或羧酸烷基酯在醇鹽存在下與一種偕胺肟
在非質(zhì)子溶劑如烴像甲苯、乙醚或二甲基甲酰胺在室溫或高溫下反應(yīng)。
如果需要進(jìn)行酯基交換，可以采用EP-A-237467所述的方法，與堿金屬醇鹽或相應(yīng)的醇在高溫下反應(yīng)，必要時(shí)加入四異丙酸鈦?zhàn)鞔呋瘎?。叔丁酯基團(tuán)的導(dǎo)入例如通過羧酸與叔丁氧基-雙-二甲基-氨基甲烷反應(yīng)完成。酯基的水解可以常見方式由酸或堿完成。例如用氫氧化鈉或氫氧化鉀在質(zhì)子溶劑中或按EP-A-161574所述的方法進(jìn)行。
異構(gòu)體混合物可用常見方法如結(jié)晶、色譜分離或成鹽作用分離成非對(duì)映體及對(duì)映體。
為了形成生理學(xué)可接受的酸加成鹽，使式Ⅰ的化合物例如溶入少量醇中，并與一種所需酸的濃縮液相混合。
對(duì)于未描述制備方法的原料化合物，它們均為已知的，或類似于已知化合物，或者可用這里所述的方法制備。
例如，EP-A-130140描述了式Ⅱ中3-羧酸酯的制備。
下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
例16-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯在室溫下將1.3g氫氧化鉀粉末摻入25ml二甲亞砜中。接著先向沉淀物中逐份加入3.14g 6-羥基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，隨后滴入一種由2g 1-氯代異喹啉與2ml二甲亞砜形成的溶液。加熱3小時(shí)到90-95℃浴溫后，再一次加入375mg 1-氯代異喹啉，并加熱至100℃2小時(shí)。澆到冰上，用冰醋調(diào)至pH值為5，吸出沉淀物，用醋酸乙酯洗滌。用二氯甲烷∶乙醇＝13∶1作洗提劑在硅膠上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離。濃縮相應(yīng)合并的餾份并重結(jié)晶后，得到2.5g(理論值的55%)熔點(diǎn)為10℃的6-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。
以類似的方式制備了6-(4-喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)165-167℃6-(4-甲基-2-喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)174-176℃6-(2-喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)108℃6-(3-氯-2-喹喔啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)223-228℃5-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)235-237℃6-(5-甲苯磺酰基-2-吡啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)206-207℃6-(2-甲苯磺?；?5-吡啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)206-207℃6-(5-溴-2-吡嗪基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)180-181℃6-(5-溴-2-吡嗪基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯，熔點(diǎn)195-196℃6-(2-甲硫基-4-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)209-210℃6-(2-甲磺酰基-4-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)178-179℃6-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)215-216℃6-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)130-132℃6-(5-溴-2-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)211-212℃6-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)84-85℃6-〔4，6-雙(甲基硫)-1，3，5-三嗪-2-基氧〕-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)167-170℃
6-(2，6-二甲氧基-4-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)159-161℃6-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)159-162℃6-(1，3，5-三嗪-2-基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)168-170℃6-(5-甲基-2-吡嗪基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)180℃6-(5-甲基-2-吡嗪基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯，熔點(diǎn)196℃6-(5-甲基-2-吡嗪基氧)-3-(5-甲氧甲基-3-異噁唑基)-4-甲氧甲基-β-咔啉，熔點(diǎn)194-196℃6-(5-甲基吡嗪-2-基)-氧-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)175-177℃6-(5-溴吡嗪-2-基)-氧-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)227-228℃6-(5-溴吡嗪-2-基)-氧-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)245-246℃6-(6-甲氧吡啶-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)92-99℃6-(5-氯吡嗪-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)223℃6-(5-氯吡嗪-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯，熔點(diǎn)197℃
6-(6-甲氧吡啶-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯，熔點(diǎn)166℃5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)206℃5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯，熔點(diǎn)178-180℃例26-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉使330mg 6-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯在10ml甲苯中與0.62ml三乙胺和0.2三甲基氯硅烷混合，并加熱至50-60℃浴溫45分鐘。濃縮至約6ml后，在氬氣下冷卻至-78℃，滴入1.25ml由二異丁基鋁氫化物在己烷中形成的1.2摩爾濃度的溶液。在-78℃放置30分鐘后，摻入3ml乙醇和0.75ml 1N的NaOH。摻入醋酸乙酯和很少量水。分離出有機(jī)相，在不干燥條件下濃縮。用己烷攪拌殘余物，得到440mg 6-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-碳醛。其中254mg放入2.5ml二甲基呋喃中，摻入67.5mg鹽酸胲和69mg氫氧化鉀粉末，并在室溫下放置16小時(shí)。將沉積物澆到冰上，吸出沉淀物，用水沖洗。得到133mg 6-(1-異喹啉基氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-碳醛肟，熔點(diǎn)215～218℃使450mg這種肟溶于7ml二甲基甲酰胺中，并與218mg N-溴丁二酰亞胺一起在室溫下攪拌30分鐘。加入0.8ml三乙胺和0.16ml甲基炔丙基醚后，在室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮后在醋酸乙酯/水中分配，對(duì)有機(jī)相脫水、過濾并濃縮。先用二氯乙烷∶乙醇＝10∶1再用二氯乙烷∶乙醇＝12∶1在硅膠上對(duì)殘留物進(jìn)行兩次色譜分離。對(duì)相應(yīng)合并和濃縮的餾份重結(jié)晶后，得到200mg 6-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉，熔點(diǎn)107-112℃(醋酸乙酯/己烷)。
例36-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-3-苯甲?；?β-咔啉將476mg 6-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-9-甲苯磺?；?β-咔啉-3-羧酸異丙酯放入10ml四氫呋喃中，在氬氣氛下于-60℃摻入0.79ml由苯基鋰在苯形成的0.9m的溶液。在-60℃下1小時(shí)后，在室溫下攪拌16小時(shí)。用冰醋酸酸化沉積物并濃縮。使殘留物在醋酸乙酯/水中分配，用飽和碳酸氫鈉和食鹽溶液先后洗滌有機(jī)相，脫水、過濾并濃縮。用二氯甲烷∶乙醇＝10∶1在硅膠上對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離。合相應(yīng)的餾份，濃縮并重結(jié)晶，得到30mg 6-(1-異喹啉基-4-甲氧甲基-3-苯甲酰基-β-咔啉，熔點(diǎn)159-160℃(醋酸乙酯/己烷)。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的化合物及其異構(gòu)體和酸加成鹽，
式中，RA為一個(gè)必要時(shí)由鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫、三氟甲基或SO2-R1取代的三嗪或有1-2個(gè)氮原子的苯并稠合的雜芳基，或一個(gè)由鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫、三氟甲基或SO2-R1取代的有1-2個(gè)氮原子的5或6節(jié)雜芳基，其中R1為C1-4-烷基或必要時(shí)由C1-4-烷基1-2次取代的苯基，RA可一至二次被取代，如果RA是吡啶，則取代基不是鹵素，R4為氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-2-烷基和R3為-CO2-C1-6-烷基、-CO-R2、-CO2H，
其中R2為C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C7-9-雙環(huán)烷基或一個(gè)必要時(shí)由C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或氨基取代的單或雙環(huán)C6-12-芳基，Ra和Rb相同或不同，各為氫、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、-CH2-O-C1-4-烷基、苯基或芐基，Rc和Rd各為氫或共為一個(gè)連鍵，R5為氫、C1-4-烷基或C3-7-環(huán)烷基。
2.6-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(4-甲基-2-喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(2-喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(3-氯-2-喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯5-(2-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(1-異喹啉基氧)-4-甲氧甲基-3-苯甲?；?β-咔啉6-(5-甲苯磺?；?2-吡啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(2-甲苯磺?；?5-吡啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(5-溴-2-吡嗪基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(5-溴-2-吡嗪基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯6-(2-甲硫基-4-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(2-甲磺酰基-4-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(5-溴-2-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-〔4，6-雙(甲基硫)-1，3，5-三嗪-2-基氧〕-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(2，6-二甲氧基-4-嘧啶基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(1，3，5-三嗪-2-基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(5-甲基-2-吡嗪基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(5-甲基-2-吡嗪基氧)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯6-(5-甲基-2-吡嗪基氧)-3-(5-甲氧甲基-3-異噁唑基)-4-甲氧甲基-β-咔啉6-(5-甲基吡嗪-2-基)-氧-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(5-溴吡嗪-2-基)-氧-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(5-溴吡嗪-2-基)-氧-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(6-甲氧吡啶-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(5-氯吡嗪-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯6-(5-氯吡嗪-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯6-(6-甲氧吡啶-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-氧-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸叔丁酯。
3.權(quán)利要求1或2的化合物用于制備藥品。
4.式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于，a)使式Ⅱ的化合物
與RAy醚化，式中R4和R3含義同上，RA含義同上，y為鹵素或一個(gè)活性基團(tuán)，或者b)使式Ⅲ的化合物
與一種有機(jī)鋰化合物必要時(shí)在9位導(dǎo)入一個(gè)保護(hù)基團(tuán)后反應(yīng)，生成式Ⅰ中R3＝-CO-R2的化合物，其中R4含義同上，RA′為氫或RA，Z為氫、C1-4-烷氧基或一個(gè)活性酸衍生物，或者c)使式Ⅳ的化合物
的一種化合物環(huán)化成式Ⅰ中R3為
的化合物，上式中RA′為氫或RA，R4含義同上，Ra、Rb、Rc和Rd含義同上，或者d)使式Ⅵ的化合物
與式Ⅶ的一種氧化腈Rb-C≡N+-O-Ⅶ，環(huán)化成式Ⅰ中R3為
的化合物，式中RA′為氫或RA，R4、Ra、Rc、Rd和Rb含義同上，或者e)使式Ⅷ的化合物
與式(R5CO)2O的一種化合物環(huán)化成為式Ⅰ中R3為
的化合物，式中RA′為氫或RA，R4、R5含義同上，或者f)使式Ⅸ的化合物
與式
的一種化合物反應(yīng)，生成R3為
的化合物，式中RA′為氫或RA，R4含義同上，R6為OH或一個(gè)活性酸衍生物，隨后在必要時(shí)除去保護(hù)基團(tuán)或者進(jìn)行酯基交換或者水解酯基或者形成酸加成鹽或者分離異構(gòu)體。
5.藥品的制備方法，其特征是，將由權(quán)利要求4所制備的式Ⅰ的一種化合物與一種藥物載體相混合。
全文摘要
公開了式1的雜芳氧基-β咔啉及其制備和在藥品中的應(yīng)用。式中，R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1069270SQ9210568
公開日1993年2月24日 申請(qǐng)日期1992年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月5日
發(fā)明者M·克魯格, A·戶斯, D·塞德蔓, H·施耐德, L·土斯基, D·N·斯弟芬 申請(qǐng)人:舍林股份公司