專(zhuān)利名稱(chēng)：包衣藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于口服即內(nèi)用的固體藥物制劑，具體而言，本發(fā)明涉及一種包衣的固體藥物制劑，其中藥物活性成分的令人不愉快的味覺(jué)和/或氣味得以掩蔽。
一般說(shuō)來(lái)，如果藥物活性成分的味覺(jué)或氣味不佳，通常是用一種胃液可溶性包衣材料對(duì)含藥物活性成分內(nèi)芯的表面進(jìn)行包衣，所說(shuō)的包衣材料應(yīng)可溶在具有如胃液這樣的PH值的強(qiáng)酸性溶液中，其實(shí)例包括甲基丙烯酸氨烷酯共聚物E，聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯等。然而，由于胃液可溶性包衣材料常常會(huì)表現(xiàn)出與藥物活性成分不相容，因而使用這些材料常會(huì)引起依時(shí)變化的加速發(fā)生，所說(shuō)的變化是指隨著時(shí)間的推移，形成的包衣藥物制劑的顏色的變化。此外，由于每個(gè)患者的年齡等的不同，或者在飯前和飯后胃液PH值的明顯改變，都會(huì)導(dǎo)致用胃液可溶性包衣材料包衣的藥物制劑不能有規(guī)律地釋放其藥物活性成分，因而經(jīng)常會(huì)使藥物效能發(fā)生變化。
為了克服胃液可溶性包衣材料固有的這些缺點(diǎn)，已得到的一種研究結(jié)果是，有人提供了一種包衣的藥物制劑(日本專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)昭53-139717)，在該制劑的制備過(guò)程中，向水溶性材料中加入一種疏水性材料(蠟，高級(jí)脂肪酸等)。其它的一些類(lèi)似研究結(jié)果是，公開(kāi)了另外一些包衣的藥物制劑，其中使用熱熔性物質(zhì)或水不溶性丙烯酸聚合物(一種甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS)作為包衣材料，(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)平4-217913，平2-42967，昭63-27423，平2-49721)。
但是，還很難講任何已公開(kāi)的包衣藥物制劑均易于給藥，或者從藥物生產(chǎn)的觀點(diǎn)出發(fā)也很難說(shuō)它們具有優(yōu)良的藥物活性成分的釋放功能及理想的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的目的就是提供一種包衣的藥物制劑，它能掩蓋藥物活性成分的味覺(jué)和氣味，因而使其易于給藥，同時(shí)從藥物生產(chǎn)的觀點(diǎn)出發(fā)，它在釋放藥物活性成分的能力方面以及穩(wěn)定性方面均是優(yōu)秀的。
本發(fā)明的發(fā)明人從各種用于掩蓋藥物活性成分的味覺(jué)和氣味的添加劑中篩選出一些適宜的材料，這些材料用于矯正包衣層以矯正味覺(jué)及用于除臭包衣層以防止氣味。因而，通過(guò)使用所選的材料，本發(fā)明人成功地完成了本發(fā)明并滿足了上述目的，即向含有藥物活性成分的內(nèi)芯表面上包覆一矯味層，向矯正包衣層的外表面上進(jìn)一步包覆一除臭層。按照本發(fā)明，提供了一種用于口服的固體狀包衣的藥物制劑，其中包含藥物活性成分的內(nèi)芯表面首先用第一層包衣層進(jìn)行包衣，然后，向所說(shuō)的第一層包衣層的外表面上包覆第二層包衣層，所說(shuō)的第一層包衣層包含一種甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS，所說(shuō)的第二層包衣層基本上是由一種疏水性材料和一種水不溶性無(wú)機(jī)材料組成的。
經(jīng)過(guò)認(rèn)真篩選適宜的矯正包衣層材料，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS(公開(kāi)于JapanesePharmaceuticalExcipient(日本藥物賦形劑)(1993))為一種與藥物活性成分很少會(huì)不相容的材料。此外，由于甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS其溶解性與PH值無(wú)關(guān)，因而藥物活性成分的釋放就不會(huì)隨腸胃液的PH值的變化而變化。但是，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS是一種用于緩釋制劑的水不溶性材料，并且它具有延遲藥物活性成分釋放的特性，因而本發(fā)明人找到了一種方法使其盡快地釋放出藥物活性成分，這種方法就是制備一層包含甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS的矯正包衣層。該包衣層最好包含諸如疏水性材料及水不溶性且與水不相斥的無(wú)機(jī)材料，以及甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS。這些材料以很好的平衡方式彼此摻合在一起以達(dá)到上述目的。
順便指出，人們都知道可從RoehmPharmaGmbH(德國(guó))得到甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS。
此外，水不溶性且與水不相斥的無(wú)機(jī)材料與疏水性材料摻合在一起在除臭包衣層中可用來(lái)掩蓋隨著時(shí)間的推移由藥物活性成分及丙烯酸聚合物(包括甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS)產(chǎn)生的難聞的氣味，從而克服在用蠟作原材料得到的粒狀和微粒狀包衣制劑的情形下經(jīng)常碰到的口服藥物問(wèn)題，即克服這些制劑因其表面的水排斥性而在口腔中凝結(jié)所帶來(lái)的問(wèn)題。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為一種包衣的藥物制劑，其中上述制劑中的藥物活性成分至少為一種選自氨基酸、氨基酸鹽、氨基酸衍生物和肽的化合物，這些化合物很容易化學(xué)分解而產(chǎn)生氣味及發(fā)生色變。這些氨基酸和氨基酸鹽的實(shí)例包括各種必需氨基酸和非必需氨基酸，氨基酸衍生物包括含硫氨基酸衍生物如?；撬岬?。這些氨基酸，氨基酸鹽及氨基酸衍生物可以為用于提供營(yíng)養(yǎng)的氨基酸組分，及用在各種疾病狀態(tài)的氨基酸成分，如用于肝損壞的氨基酸組分，用于腎損壞的氨基酸組分，用于癌癥的氨基酸組分，支鏈氨基酸組分等。肽的實(shí)例包括合成寡肽，肽激素，動(dòng)物和植物蛋白的部分水解產(chǎn)物等。
商購(gòu)的“Eudragit”(商標(biāo))RS(由RoehmPharmaGmbH(德國(guó))生產(chǎn))可適宜地被用作甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS。
上述疏水材料的實(shí)例包括固體蠟如油和脂肪，蠟、烴、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪酸醇，高級(jí)脂肪酸酯和高級(jí)羥基脂肪酸酯。油和脂肪中，可以?xún)?yōu)選使用的是氫化植物油(氫化菜籽油、氫化蓖麻油、氫化椰子油等)、液體石蠟、天然蠟等。這些疏水材料可以單獨(dú)使用，也可以?xún)煞N或多種的混合物形式使用。尤其是，將固體和液體疏水材料結(jié)合使用可得到具有理想性能的包衣層。結(jié)合使用疏水材料的最優(yōu)選實(shí)例為氫化植物油和液體石蠟的組合。
在矯正包衣層中疏水材料的用量?jī)?yōu)選為5-60%(重量)，更優(yōu)選30-50%(重量)。在除臭包衣層中疏水材料的用量?jī)?yōu)選為5-70%(重量)，更優(yōu)選40-60%(重量)。
上述水不溶性且與水不相斥的無(wú)機(jī)材料的實(shí)例包括滑石、水合二氧化硅、氧化鈦、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、合成硅酸鎂、干氫氧化鋁凝膠、沉淀碳酸鈣和硫酸鈣。其中特別優(yōu)選滑石和水合二氧化硅，因?yàn)樗鼈兣c藥物活性化合物很少作用。在矯正包衣組成中該水不溶性無(wú)機(jī)材料的用量?jī)?yōu)選為5-60(重量)，更優(yōu)選30-50%(重量)。在除臭包衣層中，其用量?jī)?yōu)選為5-70%(重量)，更優(yōu)選40-60%(重量)。
當(dāng)然，每一包衣層的包衣量應(yīng)足以實(shí)現(xiàn)其目的。對(duì)于第一層包衣層，以?xún)?nèi)芯重量為基準(zhǔn)，其用量通常為1-15%，對(duì)于第二層包衣層，以?xún)?nèi)芯重量為基準(zhǔn)，其用量通常為1-20%。
在本發(fā)明的包衣藥物制劑中，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS用作矯正包衣層的材料，其與藥物活性成分很少會(huì)表現(xiàn)出不相容性，且其溶解性與pH值無(wú)關(guān)。從而，本發(fā)明的包衣藥物制劑不僅能最大限度地減小藥物活性成分釋放功能的變化或分散，而且也能最大程度地減小依時(shí)色變及溶解性的劣變。除了味覺(jué)矯正作用之外，本發(fā)明的包衣藥物制劑也具有優(yōu)良的除臭作用，這是因?yàn)槠渥钔鈱邮怯沙舭聦訕?gòu)成的，該包衣層掩蓋了由內(nèi)芯及甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS產(chǎn)生的令人不愉快的氣味。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)例1的藥物制劑與三種比較用藥物制劑隨時(shí)間變化其各自的顏色變化曲線。
圖2為本發(fā)明試驗(yàn)例3中溶解性試驗(yàn)結(jié)果的圖示曲線。
以下的發(fā)明性和試驗(yàn)實(shí)例可進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明。
發(fā)明性實(shí)例1表1中A、B和C每組氨基酸成分按表所示量混合在一起，所形成的每一種混合物再與羥丙基纖維素“NissoHPC-H”(商標(biāo))(NipponSodaCo.，Ltd.生產(chǎn))混合，后者的用量為A組混合物50g(1%(重量));B組混合物39g(1.5%(重量))，C組混合物36g(1.5%(重量))。加入適量的乙醇水混合溶液后，捏和所形成的每種混合物，使用擠出造粒機(jī)進(jìn)行造粒，用篩子篩分分級(jí)，再干燥之。將每組干燥后的顆粒物料(顆粒)分出12-42目顆粒大小的顆粒后，用5%(重量)(以總顆粒重量為基準(zhǔn))具有表2所示組成的矯正包衣層對(duì)形成的顆粒表面進(jìn)行包覆，進(jìn)而用4%(重量)(以總顆粒重量為基準(zhǔn))具有如表3所示組成的除臭包衣層對(duì)上面形成的矯正包衣層的表面進(jìn)行包覆。從而得到三種包衣顆粒。通過(guò)將A組、B組和C組氨基酸三種顆粒以50∶26∶24重量比進(jìn)行混合，得到一種含氨基酸的顆粒形式的包衣藥物制劑。
表1氨基酸組成
<p>表2矯正包衣層組成
表3除臭包衣層組成
發(fā)明實(shí)例2使用壓片機(jī)(“Collect12HUK”，KikusuiSeikusho制造)將由250gL-精氨酸，1g滑石和1g水合二氧化硅組成的混合物制成未包衣的藥片，每片的外徑為8.5mm，重量為約252mg。用表2所示組成的矯正包衣層對(duì)未包衣藥片的表面進(jìn)行包衣，其用量為4%(重量)(以未包衣藥片量為基準(zhǔn))。然后，再用表3所示組成的除臭包衣層對(duì)矯正包衣層表面進(jìn)行包衣，其用量為3%(重量)(以未包衣藥片重量為基準(zhǔn))，從而得到含精氨酸的包衣藥片。
以下，制備含氨基酸顆粒形式的試驗(yàn)用包衣藥物制劑。比較用藥物制劑按上述發(fā)明性實(shí)例1相同的方法制備三種不同類(lèi)型的比較用藥物制劑(比較用藥物制劑1、2和3)，只是包衣過(guò)程分別采用表4所示材料代替矯正和除臭包衣層。重復(fù)發(fā)明性實(shí)例1的過(guò)程但不包覆除臭包衣層，得到第4種比較用藥物制劑(比較用藥物制劑4)。
表4比較用藥物制劑的包衣層組成
試驗(yàn)例1色澤變化將發(fā)明性實(shí)例1的藥物制劑和三種比較用藥物制劑(比較用藥物制劑1、2和3)分別置于玻璃瓶中，緊密密封，然后保持在60℃的恒溫爐(如恒溫箱)中，使用測(cè)色儀(Sigma80型，NipponDenshokuKogyo公司生產(chǎn))測(cè)試發(fā)黃變色程度(△b)與時(shí)間變化的關(guān)系。測(cè)試結(jié)果如圖1所示。
試驗(yàn)例2溶解性曲線對(duì)發(fā)明性實(shí)例1的藥物制劑和三種比較用藥物制劑(比較用藥物制劑1，2和3)的溶解性能進(jìn)行比較，使用L-酪氨酸作為度量指標(biāo)，在表1所示各種氨基酸中，L-酪氨酸的溶解速度是最慢的。使用三種不同pH值的測(cè)試溶液(即pH1.2，4.0和6.9)來(lái)進(jìn)行溶解性比較實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)是按照日本藥典方法2溶解性試驗(yàn)方法puddle試驗(yàn)法進(jìn)行的。將每種被測(cè)樣品各4.44g加至每種測(cè)試溶液中，通過(guò)液體色譜測(cè)量添加30分鐘后L-酪氨酸的溶解度(%)，結(jié)果見(jiàn)表5。
結(jié)果表明，發(fā)明性實(shí)例1的本發(fā)明包衣藥物制劑在每種測(cè)試溶液中的溶解性均很高，而比較性藥物制劑2和3的溶解性則隨測(cè)試溶液pH值的改變而改變。從而可以看出，本發(fā)明的包衣藥物制劑釋放活性成分與腸胃液的pH值無(wú)關(guān)，這類(lèi)似于比較用藥物制劑1采用水溶性材料的情形。
表5溶解度(%)
試驗(yàn)例3溶解速度重復(fù)進(jìn)行試驗(yàn)例2的過(guò)程，只是采用發(fā)明性實(shí)例1的本發(fā)明包衣藥物制劑作為測(cè)試樣品，水作為測(cè)試溶液，測(cè)量5，10，15，20，25，30分鐘和1個(gè)小時(shí)后L-酪氨酸的溶解性，結(jié)果見(jiàn)圖2。
結(jié)果表明，在給藥后，本發(fā)明的包衣藥物制劑能很快地釋放出藥物活性成分，這是因?yàn)?，盡管矯正包衣層包含有甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS，而它為一種通常用于緩釋制劑的水不溶性材料，但是疏水材料與水不溶性且與水不相斥的無(wú)機(jī)材料間的混合非常均衡而實(shí)現(xiàn)快速溶解。
試驗(yàn)例4感觀試驗(yàn)發(fā)明性實(shí)例1的本發(fā)明包衣藥物劑和比較用藥物制劑4作為測(cè)試樣品，將每種樣品以4.44g為一份分別進(jìn)行包裝，并在60℃的恒溫爐中貯存7天。經(jīng)過(guò)熱處理后，由8位品評(píng)小組成員對(duì)樣品在口中出現(xiàn)的令人不愉快的味覺(jué)和氣味進(jìn)行評(píng)價(jià)，每份品評(píng)用樣品4.44g，結(jié)果見(jiàn)表6。
結(jié)果表明，當(dāng)樣品置于品評(píng)員口內(nèi)時(shí)，所有8位品評(píng)員均未感覺(jué)到令人不愉快的味覺(jué)和氣味，從而證明本發(fā)明的包衣藥物制劑是一種易于采用的制劑。對(duì)未包覆除臭包衣層的比較用藥物制劑4，品評(píng)員基本上未檢測(cè)出令人不愉快的味覺(jué)，但所有的品評(píng)員均感覺(jué)到有令人不愉快的氣味，因而證實(shí)了除臭包衣層的除臭作用。
表6感觀試驗(yàn)<
>如上所述，按照本發(fā)明，藥物活性成分的味覺(jué)和氣味能夠被有效地掩蓋，因而有可能提供一種內(nèi)服用固體制劑，該制劑易于給藥，從藥物生產(chǎn)的觀點(diǎn)出發(fā)，釋放藥物活性成分功能優(yōu)良，且貯藏穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種作為口服給藥固體制劑的包衣藥物制劑，其中制劑的內(nèi)芯含有藥物活性成分，首先在內(nèi)芯的表面包覆第一包衣層，在所說(shuō)的第一包衣層外表面上包覆一第二包衣層，所說(shuō)的第一包衣層包含有甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS，所說(shuō)的第二包衣層基本上由一種疏水材料和一種水不溶性無(wú)機(jī)材料組成。
2.按照權(quán)利要求1的包衣藥物制劑，其中所說(shuō)的藥物活性成分至少為一種選自氨基酸、氨基酸鹽、氨基酸衍生物和肽的化合物。
全文摘要
一種作為口服給藥固體制劑的包衣藥物制劑，其內(nèi)芯含有藥物活性成分，首先在內(nèi)芯的表面包覆第一包衣層，在所說(shuō)的第一包衣層的外表面上包覆一第二包衣層，所說(shuō)的第一包衣層包含有甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS，所說(shuō)的第二包衣層基本由一種疏水材料和一種水不溶性無(wú)機(jī)材料組成。按照本發(fā)明，可以有效地掩蓋藥物活性成分的味覺(jué)和氣味，從而提供一種內(nèi)服固體制劑。該制劑易于給藥，從藥物生產(chǎn)的觀點(diǎn)出發(fā)，藥物活性成分的釋放功能優(yōu)良，且具有穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K9/32GK1097595SQ94101348
公開(kāi)日1995年1月25日 申請(qǐng)日期1994年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月26日
發(fā)明者三戶靖雄, 內(nèi)田研, 岸田幸代, 野村繁幸 申請(qǐng)人:森下魯塞株式會(huì)社