專利名稱：二硫化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的含一個(gè)二硫基的硝酸酯及其制備方法。
有機(jī)硝酸酯是治療心臟病的有效藥物。該藥物之所以發(fā)揮其作用，不僅由于降低前負(fù)荷和后負(fù)荷而減輕心臟負(fù)擔(dān)，而且也由于擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈而改善心肌供氧。
然而，在過去的年代中已確定，在治療中使用的常規(guī)有機(jī)硝酸酯如甘油三硝酸酯、異山梨醇二硝酸酯或異山梨醇-5-單硝酸酯，當(dāng)短時(shí)間內(nèi)連續(xù)輸入高劑量時(shí)，作用明顯減弱，此即硝酸酯耐藥性。這種缺點(diǎn)可用歐洲專利EP 0362575和EP 0451760中提出的化合物來排除。
據(jù)EP 0362575和EP 0451760記載，硝基化合物的作用系由該種化合物生成的NO-基所致。就此而言，由于硝酸酯與半胱氨酸中的硫羥基反應(yīng)，首先生成活性而短壽命的，至今仍為假設(shè)的中間產(chǎn)物，該中間產(chǎn)物也許是硝酸硫羥酯或硫代硝酸酯，它經(jīng)分子內(nèi)重排，并隨著分解成一個(gè)藥理學(xué)活性的NO基和一個(gè)不穩(wěn)定的硫基，它同另外的硫基反應(yīng)，生成相應(yīng)的二硫化物。NO-基的形成和釋放，需要被還原的、含有一個(gè)硫羥基的半胱氨酸，該半胱氨酸可轉(zhuǎn)化為二硫化物，故而在持續(xù)供藥或給予高劑量時(shí)，硝基化合物作用的減弱，應(yīng)歸因于SH-基存儲(chǔ)源(SH-(Gruppenpools)的衰竭。在EP 0362575和EP 0451760中要求保護(hù)含氫硫基的化合物，并基于這種共同的結(jié)構(gòu)原則(Bauprinzips)，防止了硝酸酯耐藥性，或者減弱了已出現(xiàn)的硝酸酯耐藥性。
現(xiàn)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，代之以一個(gè)自由硫羥基而含有二硫基的硝基化合物也是有效的，并在持續(xù)給藥時(shí)也同樣無硝酸酯耐藥性。因此，本發(fā)明的主題是通式I所示的化合物及其生理上可承受的鹽 式中R和R′的通式為 R11是氫，具1至6個(gè)碳原子的烷基，取代的低級(jí)烷基，其中取代基是鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、氨基、低級(jí)烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氫硫基、低級(jí)烷硫基、芳硫基，R12如R11，為氫或低級(jí)烷基，R13是具有1至6個(gè)碳原子的硝酸基烷基，r的數(shù)值為0至10，而且式中R1、R1′為氫或低級(jí)烷基R2、R2′為氫、低級(jí)烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低級(jí)烷基、甲氧基-苯基低級(jí)烷基、羥苯基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、烷氧基低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基、酰氨基低級(jí)烷基、氫硫基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基R3、R3′為羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、二低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷氧基、酰氨基-低級(jí)烷氧基、酰氧基低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳基低級(jí)烷氧基、取代基為甲基、鹵素或甲氧基的取代芳氧基或取代芳基低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、芳基低級(jí)烷氨基、羥基低級(jí)烷氨基、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪或經(jīng)肽連接的氨基酸基。R4、R4′是氫或低級(jí)烷基，R5、R5′如R4、R4′，為氫或低級(jí)烷基，R2和R3及R2′和R3′，可互相結(jié)合形成酯或酰胺，R1和R2如R1′和R2′，可互相結(jié)合生成具有2至4個(gè)碳原子的亞烷基橋、具有2至3個(gè)碳原子和一個(gè)硫原子的亞烷基橋，具有3至4個(gè)碳原子、含有一個(gè)雙鍵或如上亞烷基橋并由羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或二低級(jí)烷基取代的亞烷基橋，m、n、o、p、q及m′、n′o′p′和q′的數(shù)值為0至10。
本發(fā)明的化合物也可以其酸加成鹽的形式存在。
根據(jù)本發(fā)明的改進(jìn)，硝酸基烷基芳基鏈烷酸和硝酸基鏈烷酸組成部分的(諸)脂肪部分，其鏈長(zhǎng)為2-6個(gè)碳原子；它們可以是直鏈的，支鏈的，外消旋的或光學(xué)異構(gòu)體的。
通式(I)所示的本發(fā)明硝酸基烷烴羧酸衍生物和硝酸基烷基芳基烷烴-羧酸衍生物，優(yōu)選包括含硫氨基酸的二硫化物，特別是胱氨酸，均胱氨酸或青霉胺二硫化物。
根據(jù)本發(fā)明的另一改進(jìn)，胺基酸二硫化物以立體化學(xué)的L-型或DL-型存在。
根據(jù)本發(fā)明尤具優(yōu)點(diǎn)的改進(jìn)，所欲保護(hù)的化合物為下列化學(xué)式所示者N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-D，L-均胱氨酸N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二乙酯N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-D，L-均胱氨酸-二乙酯N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-特-丁酯N，N′-二-(4-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸-二甲酯N，N′-二-(3-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸-二甲酯N，N′-二-(4-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸-二-(N，N′-丁基酰胺)N，N′-二-(3-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸-二-(N，N′-丁基酰胺)N，N′-二-(4-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸-二酰胺N，N′-二-(3-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸-二酰胺N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-青霉素胺-二酰胺N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二酰胺N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N，N′-甲基酰胺)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N，N′-丁基酰胺)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N，N′-特-丁基酰胺)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-酰嗎啉N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二異丙基酯根據(jù)EP 0362575所記載，通式I所示的本發(fā)明化合物可以本身已知的方法，使相應(yīng)的硝酸基羧酸或其具有反應(yīng)能力的衍生物，同游離的、酯化的或酰胺化的氨基酸二硫化物的氨基進(jìn)行縮合來制備。
通式I中R3和R3′一起同相鄰的羰基形成一個(gè)酰胺官能團(tuán)的化合物，與至今已知的硝酸酯相比，具有緩釋的和持久的作用。這使血管擴(kuò)張所致生理反調(diào)控活動(dòng)減弱，并可延長(zhǎng)給藥間隔。特別是代償機(jī)理的減弱是有益的，因?yàn)樗档土嗽谙跛狨ブ委熐闆r下出現(xiàn)的副作用，如所預(yù)期的反射性心動(dòng)過速。
因此，特別優(yōu)選通式I中R3和R3′為取代或未取代氨基基團(tuán)的化合物。
作為可選擇的方案是，可使有關(guān)的硝酸基烷基羧酸或硝酸基烷基芳基烷基羧酸或其具反應(yīng)活性的衍生物先與含一個(gè)硫羥基的氨基酸上的氨基縮合，生成相應(yīng)酸的酰胺，它接著借助氧化劑如碘酸鉀在二聚條件下氧化成相應(yīng)的通式I所示二硫化物。
但是，按這些方法來制備這些化合物可導(dǎo)致非單一的產(chǎn)物混合物，其中含有所希望化合物的產(chǎn)量很低，并需要進(jìn)行成本昂貴的提純。
這些缺點(diǎn)可這樣來避免首先使相應(yīng)的硝酸基羧酸或其有反應(yīng)能力的衍生物同較為自由地經(jīng)由二硫化物橋連結(jié)的氨基酸上的氨基進(jìn)行縮合，使所得化合物在其羧酸官能團(tuán)上轉(zhuǎn)化成活性酯，并接著將此酯以氨、伯胺或仲胺轉(zhuǎn)化成所希望的化合物。因此，本發(fā)明的主題也是一種制備通式II所示化合物的方法 式中R和R′的通式為 其中R11為氫，具1至6個(gè)碳原子的烷基，取代的低級(jí)烷基，其中取代基是鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、氨基、低級(jí)烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氫硫基、低級(jí)烷硫基、芳硫基R12如同R11，為氫或低級(jí)烷基R13是具1至6個(gè)碳原子的硝酸基烷基r的數(shù)值為0至10而且式中R1、R1′為氫或低級(jí)烷基R2、R2′是氫，低級(jí)烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低級(jí)烷基、甲氧基-苯基低級(jí)烷基、羥苯基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、烷氧基低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基、酰氨基-低級(jí)烷基、氫硫基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基R3、R3′是氨基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷基氨基，芳基低級(jí)烷基氨基、羥基低級(jí)烷氨基、吡咯烷、嗎啉、哌嗪或經(jīng)肽連接的氨基酸基，R4、R4′是氫或低級(jí)烷基，R5、R5′如同R4、R4′，為氫或低級(jí)烷基，R1和R2如R1′和R2′可互相連接，形成具有2至4個(gè)碳原子的亞烷基橋、具有2至3個(gè)碳原子和一個(gè)硫原子的亞烷基橋，具有3至4個(gè)碳原子、有一個(gè)雙鍵或如上所述亞烷基橋、被羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或二低級(jí)烷基被取代的亞烷基橋，m、n、o、p、q及m′、n′o′p′和q′的數(shù)值為0至10，其特征是使通式III所示化合物 式中R的通式為 其中R11是氫，具1至6個(gè)碳原子的烷基，取代基為鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、氨基、低級(jí)烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氫硫基、低級(jí)烷硫基、芳硫基的取代低級(jí)烷基R12如同R11，為氫或低級(jí)烷基，R13為具有1至6個(gè)碳原子的硝酸基烷基m和r的數(shù)值為0至10以其游離酸、反應(yīng)性?；u、酰基疊氮、酯和酸酐的形式同通式IV所示化合物 其中R1、R1′為氫或低級(jí)烷基R2、R2′是氫、低級(jí)烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低級(jí)烷基、甲氧基-苯基低級(jí)烷基、羥基苯基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、烷氧基低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基、酰氨基-低級(jí)烷基、氫硫基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基R3、R3′為羥基或鹵素R4、R4′是氫或低級(jí)烷基，R5、R5′如同R4′和R4′，為氫或低級(jí)烷基，R1和R2及R1′和R2′，可互相結(jié)合形成具有2至4個(gè)碳原子的亞烷基橋、具有2至3個(gè)碳原子和一個(gè)硫原子的亞烷基橋，具有3至4個(gè)碳原子、有一個(gè)雙鍵或如上所述亞烷基橋、被羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或二低級(jí)烷基取代的亞烷基橋，m、n、o、p、q及m′、n′o′p′和q′的數(shù)值為0至10?？s合成通式V化合物， 將此化合物在其自由的或鹵代的羧酸官能團(tuán)上以N-羥基琥珀酰亞胺轉(zhuǎn)化成活性的通式VI所示羧酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯 式中R3和R3′與上述含義不同 并接著使該化合物同氨、伯胺或仲胺，特別是同低級(jí)烷基胺、二低級(jí)烷基胺、芳基低級(jí)烷基胺、羥基低級(jí)烷基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪或氨基酸反應(yīng)成通式II所示的化合物。
本發(fā)明的通式I和II所示新化合物及其鹽可以液態(tài)或固態(tài)經(jīng)口腔、腸道或胃腸外給藥。
注射介質(zhì)優(yōu)先使用含有在注射液中常用的添加物如穩(wěn)定劑、增溶劑或緩沖劑的水。這類添加物例如為酒石酸緩沖劑和檸檬酸緩沖劑、乙醇、配合劑(如乙二胺四乙酸及其無毒鹽)、調(diào)節(jié)粘度用的高分子聚合物(如液態(tài)聚環(huán)氧乙烷)。固態(tài)載體例如為淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纖維素、滑石、高度分散的硅膠酸、高分子脂肪酸(如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動(dòng)物脂肪與植物脂肪，以及固態(tài)高分子聚合物(例如聚乙二醇)；適用于口服的制劑在需要時(shí)可含有調(diào)味劑和增甜劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一改進(jìn)，藥含有一種本發(fā)明化合物和/或本發(fā)明化合物的混合物。
這種藥物可用于治療心臟循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如用作治療冠動(dòng)脈性心臟病，高血壓和心力衰竭，以及擴(kuò)展周圍血管，包括腦血管和腎血管的藥物。
含有預(yù)先計(jì)算量的一種或多種本發(fā)明化合物的藥物制劑，可每天一次以緩釋制劑形式或每天多次以有規(guī)則的間隔(每天2-3次)給藥。以體重75kg為準(zhǔn)計(jì)，通常每天給藥的有效物質(zhì)量為每天200-300mg。本發(fā)明化合物可以注射形式每日1-8次或通過連續(xù)輸液給藥。通常每天5-200mg的量就夠了。
典型的藥片可有下列組成1)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二酰胺 30mg2)淀粉，U.S.P.57mg3)乳糖，U.S.P.73mg4)滑石粉U.S.P.9mg5)硬脂酸 6mg將物質(zhì)1，2和3過篩，制粒，同4和5均勻混合并接著制片。
實(shí)施例闡明發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸使149.1g(3.727mol)氫氧化鈉溶于2.5升水，冷卻至0℃，并在攪拌和冰浴冷卻下，分?jǐn)?shù)次加入448.0g(1.864mol)L-半胱氨酸，并使溫度不超過5℃。向其中加入2.0升二氯甲烷。接著在冷卻和同時(shí)劇烈攪拌下，同時(shí)緩慢滴加由734.0g(3.961mol)3-硝酸基三甲基乙酰氯溶于1.0升二氯甲烷所成的溶液和167.8g(4.195mol)氫氧化鈉溶于1.0升水所成的溶液，此時(shí)溫度最高升至29℃。經(jīng)室溫下攪拌2.5小時(shí)后，分出二氯甲烷相，用1.0升二氯甲烷洗滌水相，并在攪拌下加入350ml 37％的(4.227mol)鹽酸，同時(shí)析出油狀產(chǎn)物。各用2.0升乙酸乙酯萃取該混合物三次之后，合并提取液，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(Rotavapor)濃縮，剩下棕色油狀殘留物。使該殘留物溶于2.0升沸騰著的乙酸乙酯，并在強(qiáng)負(fù)壓(油泵真空)和約55℃浴溫下，濃縮至恒重(產(chǎn)物劇烈發(fā)泡)。將以此得到的殘留物溶入1.0升沸騰著的乙酸乙酯，冷至室溫，用1.0升二氯甲烷稀釋，并在約-30℃的冰箱中加入晶種，使之結(jié)晶。將結(jié)晶出來的物質(zhì)吸濾出來，各用250ml由300ml二氯甲烷和200ml的乙酸乙酯組成約-30℃的溶液洗滌二次，并在約40℃的真空干燥箱中干燥至恒重。
產(chǎn)量為318.03g(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的32.16％)。熔點(diǎn)47.2℃。
實(shí)施例2制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-D，L-均胱氨酸制備和處理同實(shí)施例1相似。用37％鹽酸酸化，析出固體產(chǎn)物，此產(chǎn)物如上所述用乙酸乙酯萃取并濃縮，此時(shí)剩下51.3g白色固態(tài)產(chǎn)物(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的73.5％)。
將此產(chǎn)物在加溫下溶于400ml甲醇，過濾，并冷至室溫。邊攪拌邊向其中加入400ml蒸餾水，并在室溫下攪拌3小時(shí)，其間慢慢結(jié)晶出產(chǎn)物。吸濾出產(chǎn)物，用由60ml蒸餾水和40ml甲醇組成的混合物洗滌一次，并接著在約40℃和約2托的真空干燥箱中干燥至恒重。
產(chǎn)量為31.3g(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的44.8％)。熔點(diǎn)約42℃。
實(shí)施例3制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰酸)-L-胱氨酸二乙酯在室溫下，使24.4g(82.9mmol)3-硝酸基三甲基乙酰-L-半胱氨酸乙酯溶于150ml醋酸，并在攪拌下慢慢滴入由2.9g(13.9mmol)碘化鉀溶于300ml蒸餾水所成的溶液，其間配料呈棕色，并在攪拌15分鐘后，析出一種晶態(tài)物質(zhì)。吸濾出此物質(zhì)，使之溶于150ml二氯甲烷，并依次各用100ml 1％硫代硫酸鈉、100ml 1n鹽酸和100ml蒸餾水洗滌一次。濃縮二氯甲烷相，使剩下的殘留物(25.4g)溶于150ml甲醇，并摻加45ml蒸餾水。加入晶種后，此物質(zhì)在室溫下結(jié)晶。為使結(jié)晶完全，將燒瓶置入冰箱中(約0℃)過夜。將吸濾出的物質(zhì)各用30ml約-25℃的1∶1甲醇和蒸餾水所組成的冷混合液洗滌二次，并在真空干燥箱中，在約35℃和約250Pa下，用五氧化二磷干燥至恒重。
產(chǎn)率為16.9g(相當(dāng)于理論值的69.5％)。熔點(diǎn)84.9℃。
實(shí)施例4制備二-(硝酸基三甲基乙酰)-D，L-均胱氨酸二乙酯將11.4g(35mmol)均胱氨酸二乙酯和12.0g(73.5mmol)3-硝酸基三甲基醋酸溶于200ml二氯甲烷，冷卻至約10℃，并約在15分鐘內(nèi)，邊攪拌邊滴加15.2g(73.5mmol)DCC溶于100ml二氯甲烷所成的溶液，并滴加將近結(jié)束時(shí)沉淀出DCC-尿素。接著，在室溫下攪拌過周末，吸濾出尿素，并各用50ml二氯甲烷洗滌兩次。將合并后的二氯甲烷溶液各用100ml 1n鹽酸洗滌兩次，各用100ml碳酸氫鈉溶液洗滌兩次并用100ml蒸餾水洗滌一次，在Rotayapor中濃縮之，并將由此所得的殘留物在加熱條件下溶于由175ml無水乙醇和25ml乙酸乙酯組成的混合物中。過濾所得溶液，在冰箱(0℃)中放置過夜。吸濾出所生成的結(jié)晶，并各用20ml約0℃的無水乙醇洗滌兩次后，在室溫和約250Pa真空干燥箱內(nèi)干燥至恒重。
產(chǎn)量為12.4g(相當(dāng)于理論產(chǎn)量的57.6％)。熔點(diǎn)120.4℃。
實(shí)施例5制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二叔丁酯將17.76g(0.03mol)L-胱氨酸叔丁酯和10.36g(0.126mol)乙酸鈉溶于80ml水和120ml二氯甲烷，并在10至15℃下，滴加由12.0g(0.066mol)3-硝酸基三甲基乙酰氯和50ml二氯甲烷組成的溶液。在室溫下，攪拌此配料過夜，分出有機(jī)相，并用各50ml 1n鹽酸和濃碳酸氫鈉溶液洗滌之。經(jīng)用硫酸鈉干燥后，過濾并濃縮之。
剩下的殘留物用乙醇再結(jié)晶，使其在-25℃過夜，以便結(jié)晶完全，并用10ml乙醇(-25℃)洗滌。
產(chǎn)量為12.73g(相當(dāng)于理論值的66.02％)。熔點(diǎn)93.7℃。
實(shí)施例6制備N，N′-二-(4-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸二甲基酯將1.48g(0.055mol)L-胱氨酸二甲基酯-堿在攪拌下溶于10ml二氯甲烷，添加0.56g(0.055mol)三乙基胺，接著慢慢滴加2.16g(0.01mol)4-硝酸基甲基苯酰氯溶于10ml二氯甲烷所成的溶液。攪拌2小時(shí)后吸濾出產(chǎn)物，用2×15ml 1n鹽酸和2×15ml水洗滌，干燥，并用乙酸乙酯再結(jié)晶，以此制得無色的晶體。
產(chǎn)量為1.89g(相當(dāng)于理論產(chǎn)率的60.4％)。熔點(diǎn)155℃。
實(shí)施例7制備N，N′-二-(3-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸二甲酯類似于4-硝酸基甲基苯?；苌飦磉M(jìn)行制備。此時(shí)由于粗產(chǎn)物留溶在反應(yīng)配料的二氯甲烷中，故在攪拌2小時(shí)后用15ml 1n鹽酸和2×15ml水洗滌，干燥，在真空中蒸濃并接著用二異丙醚重結(jié)晶，以此制得無色針狀物。
產(chǎn)量為2.68g(相當(dāng)于理論值的85.6％)。熔點(diǎn)91℃。
實(shí)施例8制備二-N，N′-(4-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸-二-N，N′-丁基酰胺將1.23g(0.0035mol)L-胱氨酸-二-N，N′-丁基酰胺-堿溶于20ml二氯甲烷，加入0.61g(0.006mol)三乙胺，并慢慢滴加1.29g(0.006mol)4-硝酸基甲基苯酰氯溶于10ml二氯甲烷所成的溶液。攪拌2小時(shí)后，用20ml 1n鹽酸和2×15ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮至于，并用二氯甲烷重結(jié)晶，以此得到無色粉末。
產(chǎn)量為0.93g(相當(dāng)于理論值的26.3％)。熔點(diǎn)183℃。
實(shí)施例9制備(S，S)-雙-N，N′-(3-硝酸基甲基苯酰基)-胱氨酸-二-N，N′-丁基酰胺按類似于4-硝酸基甲基苯?；苌锏姆椒ㄟM(jìn)行制備。
外觀無色粉末產(chǎn)量為0.4g(相當(dāng)于理論值的11.3％)。
熔點(diǎn)174-175℃實(shí)施例10制備N，N′-二-(4-硝酸基甲基苯?；?-胱氨酸二酰胺將1.03g(0.0035mol)胱氨酸二酰胺-堿懸浮于20ml二氯甲烷，加入0.60g(0.006mol)三乙胺，并慢慢滴加1.29g(0.006mol)4-硝酸基甲基苯酰氯溶于10ml二氯甲烷所成的溶液。攪拌過夜后，用20ml 1N鹽酸和2×20ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸濃(einrotieren)，并用二氯甲烷使殘留物再結(jié)晶，以此制得無色粉末。
產(chǎn)量為0.32g(相當(dāng)于理論值的15.3％)。熔點(diǎn)143℃。
實(shí)施例11制備(S，S)-N，N′-雙-(3-硝酸基甲基苯?；?-胱氨酸二酰胺按相似于4-硝酸基甲基苯酰基-衍生物的方法進(jìn)行制備，以此制得無色粉末。
產(chǎn)量為0.25g(相當(dāng)于理論值的12.2％)。熔點(diǎn)136℃。
實(shí)施例12制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-青霉胺二硫化物-二酰胺步驟1制備L-青霉胺二硫化物二酰胺在約100ml液氨中，于-40--50℃下加入7.95g(0.02mol)L-青霉胺二硫化物二甲基酯×2HCl，在-40℃至-30℃下攪拌過夜，并撤去冷浴，以蒸除氨。跟著，在Rotavapor中以50℃浴溫進(jìn)行濃縮，將全部殘留物溶于40ml溫?zé)岬漠惐贾?，并過濾之。向?yàn)V液中導(dǎo)入HCl-氣，以此沉淀出產(chǎn)物，將之吸濾出來。
產(chǎn)量為4.6g(相當(dāng)于理論值的62.61％)。
步驟2制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-青霉胺二硫化物-二酰胺將4.4lg(12mmol)L-青霉素胺二硫化物二酰胺×2HCl和4.03g(48mmol)碳酸氫鈉溶于100ml水，加入60ml二氯甲烷，并緩慢攪拌至二相相溶解澄清為止。然后，在室溫下滴加由4.36g(24mmol)3-硝酸基三甲基乙酰氯溶于60ml二氯甲烷所成的溶液，攪拌過夜，分離出有機(jī)相，并各用50ml 1M鹽酸洗滌二次。抽去二氯甲烷，剩下一種油狀殘留物，對(duì)其進(jìn)行柱色譜提純。
產(chǎn)量為3.45g(相當(dāng)于理論值的49.17％)。
實(shí)施例13制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二酰胺步驟1制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N，N′-羥基琥珀酰亞胺酯)將477.5(0.9mol)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸(實(shí)施例1)和213.4g(1.854mol)N-羥基琥珀酰亞胺溶于1400ml四氫呋喃，冷卻至5℃，并在攪拌和冰浴冷卻下，在30分鐘內(nèi)滴加382.5g(1.854mol)DCC溶于600ml四氫呋喃所成的溶液。此時(shí)反應(yīng)物溫度升至30℃，并結(jié)晶，故而為保持?jǐn)嚢杵鹨?，首先加?.5升四氫呋喃，然后加溫至約50℃，并接著再用0.5升丙酮再次稀釋。此后在約50℃下攪拌約30分鐘，吸濾出DCC-尿素(干燥后為393.1g＝理論值的94.5％)并用0.5升丙酮洗滌。將合并后的有機(jī)溶液用Rotavapor濃縮至干，使殘留物在回流下溶于1.7升乙酸乙酯，并濾出剩下的DCC-尿素殘留物(7.5g＝理論值的1.8％)。經(jīng)室溫放置過夜后，分離出結(jié)晶出來的物質(zhì)，各用0.2升乙酸乙酯洗滌兩次，并在真空干燥箱中，于室溫和約250Pa下干燥至恒重。
產(chǎn)量為373.9g(相當(dāng)于理論值的57.3％)。
步驟2制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二酰胺72.4g(0.1mol)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羥基琥珀酰亞胺酯)溶于300ml乙酸乙酯。在攪拌下，向其中滴加由16.5ml(25％)氨溶液和60ml水組成的溶液，再攪拌15分鐘，再次加入由1.65ml(25％)氨溶液和60ml水組成的溶液并接著攪拌30分鐘。
分出有機(jī)相后，用100ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，用活性炭澄清，并完全抽出溶劑，剩下56.72g殘留物。將之溶于90ml甲醇，摻加40ml水，并在-25℃下再結(jié)晶。
吸濾出所沉淀的產(chǎn)物，并各用25ml 1∶1甲醇/水洗滌兩次。
產(chǎn)量為37.4g(相當(dāng)于理論值的70.75％)。熔點(diǎn)82.3℃。
實(shí)施例14制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-甲基酰胺)使72.4g(0.1mol)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羥基琥珀酰亞胺酯)(實(shí)施例13，步驟1)溶于300ml乙酸乙酯，在室溫下，邊攪拌邊滴加由19ml(40％)N-甲基胺溶液和60ml水組成的溶液，并再攪拌15分鐘。此后再加入1.7ml，并再攪拌30分鐘。分離出有機(jī)相，用100ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，并用活性炭澄清。完全抽出溶劑，剩下59.44g殘留物。將其溶于90ml甲醇，摻入40ml水，并再結(jié)晶。
吸濾出沉淀出來的產(chǎn)物，并各用25ml 1∶1甲醇/水洗滌兩次。
產(chǎn)量為38.51g(相當(dāng)于理論值的69.18％)。熔點(diǎn)166.5℃。
實(shí)施例15制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-丁基酰胺)使7.3g(0.01mol)N，N′-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羥基琥珀酰亞胺酯)(實(shí)施例13，步驟1)在室溫下溶于80ml二氯甲烷中，在攪拌下加入由1.61g(0.022mol)n-丁基胺溶于20ml二氯甲烷所成的溶液，并再攪拌一小時(shí)。接著，依次用10ml 1n鹽酸、10ml 9％的碳酸氫鈉溶液和10ml水各洗滌一次，并用Ratavapor蒸餾，從而制得5.7g(＝理論值的89.0％)殘留物，在0℃下，用20ml甲醇和2ml H2O使該殘留物再結(jié)晶。
產(chǎn)量為4.3g(相當(dāng)于理論值的67.1％)。熔點(diǎn)78.4℃。
實(shí)施例16制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-叔丁基酰胺)使7.3g(0.01mol)N，N′-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羥基琥珀酰亞胺酯)(實(shí)施例13，步驟1)溶于80ml二氯甲烷，在攪拌下加入由1.61g(0.022mol)叔丁基胺溶于20ml二氯甲烷所成的溶液，并再攪拌一小時(shí)。接著，依次用10ml 1n鹽酸、10ml 9％濃度的碳酸氫鈉溶液和10ml水洗滌有機(jī)相各一次，并在Ratavapor中蒸餾，以此得到6.1g殘留物(＝理論值的95.2％)，該殘余物用由25ml甲醇和2ml H2O組成的溶液在0℃下進(jìn)行再結(jié)晶。
產(chǎn)量為2.4g(相當(dāng)于理論值的37.5％)。熔點(diǎn)81-82℃。
實(shí)施例17制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二酰嗎啉使7.3g(0.01mol)N，N′-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羥基琥珀酰亞胺酯)(實(shí)施例13，步驟1)溶于80ml二氯甲烷，邊攪拌邊滴加由1.92g(0.022mol)嗎啉溶于20ml二氯甲烷所成的溶液，并在室溫?cái)嚢柽^夜。接著，依次用10ml1n鹽酸、濃碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸餾，剩下6.06g殘留物(相當(dāng)于理論值的91.2％)，對(duì)之進(jìn)行柱色譜提純。
產(chǎn)量為4.71g(相當(dāng)于理論值的70.9％)。熔點(diǎn)33.6℃。
實(shí)施例18制備N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二異丙酯將7.3g(10mmol)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N-羥基琥珀酰亞胺酯)(實(shí)施例13，步驟1)溶于150ml丙醇-2，室溫下攪拌過夜，并接著在Rotavapor中進(jìn)一步抽出丙醇-2。將剩下的殘留物溶于50ml二氯甲烷，各用25ml水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中完全濃縮，從而剩下5.86g油狀物(理論值的95.28％)。
加溫下，將殘留物溶于35ml甲醇，并在-25℃再結(jié)晶，吸濾出所沉淀的產(chǎn)物，各用5ml深冷的甲醇洗滌兩次，并在室溫真空干燥箱中干燥。
產(chǎn)量為4.01g(相當(dāng)于理論值的65.31％)。熔點(diǎn)88.2℃。
藥理學(xué)的論據(jù)體外血管松弛在試管內(nèi)對(duì)分離的鼠主動(dòng)脈環(huán)進(jìn)行通式I化合物的血管松弛作用試驗(yàn)。為此，在麻醉后取出鼠的胸主動(dòng)脈，除去胸主動(dòng)脈的脂肪組織和附著的組織，并切成約5mm寬的環(huán)弓形段。將主動(dòng)脈環(huán)放入盛有臺(tái)羅德氏液的定時(shí)用炭合氣加熱的多個(gè)浴器中，并施以2克預(yù)負(fù)荷。在連續(xù)記錄顯示力的情況下，在90分鐘平衡后，用2×10-7mol/升脫羥腎上腺素使血管環(huán)預(yù)收縮。在達(dá)到穩(wěn)定收縮水平后，向血管浴液中漸增地?fù)郊酉跛峄衔?，從而在達(dá)到穩(wěn)定松弛水平后，才加入各自的高一級(jí)的濃度。由得到的濃度作用曲線確定使預(yù)收縮的血管環(huán)松弛50％(EC50-值)的各自化合物濃度。表1含有這樣確定的舉例選出的化合物EC50-值。
表1物質(zhì) EC50[mol/升] 各個(gè)試驗(yàn)次數(shù)[n]N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二乙基酯 1.5×10-66N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸 1.2×10-46N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氫酸二酰胺 3.0×10-56N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-特-丁基酯5.9×10-53N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二哌啶物 1.0×10-46N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N，N′-甲基酰胺)2.4×10-54清醒狗的血壓效果為證明在體內(nèi)的硝酸酯作用，進(jìn)行了本發(fā)明化合物對(duì)清醒狗的收縮動(dòng)脈壓(SAP)，中心靜脈壓(CVP)和肺動(dòng)脈壓(PAP)的效果試驗(yàn)·測(cè)SAP是用一經(jīng)股動(dòng)脈插入胸動(dòng)脈的導(dǎo)管探頭轉(zhuǎn)化器進(jìn)行的，測(cè)CVP及PAP是用一經(jīng)頸靜脈插入的Swan-Ganz-導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)的，其導(dǎo)管尖端推至肺動(dòng)脈或右心房，經(jīng)其腔管在Statham-壓力轉(zhuǎn)化器上給出各壓力。為了定量由本發(fā)明化合物引起的血壓降低算出記錄血壓變化曲線下面的面積(AUC)。表2包括本發(fā)明二硫化物化合物靜脈給藥劑量為13.4μg/kg后或異山梨醇-5-單硝酸酯(5-ISMN)靜脈給藥劑量為26.8μg/kg后各血壓降低的AUC-值。
表2AUC(SAP) AUC(CVP) AUC(PAP)(mg) (mg) (mg)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二乙基酯 94.1 85.7 12.0N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸 17.3 67.9 2.7N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二酰胺 55.3 46.9 28.1N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸二哌啶物 10.4 36.9 18.5N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N，N′-甲基酰胺)41.9 33.7 3.55-ISMN22.2 25.4 8.9與通常的硝酸酯5-ISMN相比在發(fā)明化合物給藥以后明顯的提高了AUC-值證明其有很高的效果。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其生理上可接收的鹽 式中通式R和R′基團(tuán)為 其中R11為氫，1至6個(gè)碳原子的烷基，取代的低級(jí)烷基，其中取代基是鹵素、氫氧基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、氨基、低級(jí)烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氫硫基、低級(jí)烷硫基、芳硫基，R12如R11為氫或低級(jí)烷基，R13是1至6個(gè)碳原子的硝酸基烷基，r的數(shù)值為0至10，并在式中R1、R1′為氫或低級(jí)烷基R2、R2′為氫、低級(jí)烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低級(jí)烷基、甲氧基-苯基-低級(jí)烷基、羥基苯基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、烷氧基-低級(jí)烷基、氨基低級(jí)烷基、酰氨基低級(jí)烷基、氫硫基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基R3、R3′是羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、二低級(jí)烷氨基-低級(jí)烷氧基、酰氨基低級(jí)烷氧基、酰氧基低級(jí)烷氧基、芳氧基、芳基低級(jí)烷氧基、取代基為甲基、鹵素或甲氧基的取代的芳氧基或取代芳基低級(jí)烷氧基，氨基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、芳基低級(jí)烷氨基、羥基低級(jí)烷氨基、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪或經(jīng)肽連接的氨基酸酯。R4、R4′是氫或低級(jí)烷基，R5、R5′如R4、R4′為氫或低級(jí)烷基，R2和R3及R2′和R3′可在生成酯或酰胺情況下互相結(jié)合，R1和R2如R1′和R2′可互相結(jié)合生成具2至4個(gè)碳原子的亞烷基橋、具2至3個(gè)碳原子和一個(gè)硫原子的亞烷基橋，具3至4個(gè)碳原子、有一個(gè)雙鍵或如上亞烷基橋、被羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或二低級(jí)烷基取代的亞烷基橋，m、n、o、p、q及m′、n′o′p′和q′有0至10的數(shù)值。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，其硝酸基烷烴羧酸構(gòu)分或硝酸基烷基芳基烷烴羧酸構(gòu)分具有2至6個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)，它為直鏈的，支鏈的，對(duì)映體的或光學(xué)異構(gòu)體的。
3.按照權(quán)利要求1和2的化合物，其特征在于，在化合物中含有的氨基酸二硫化物是半胱氨酸、均半胱氨酸或青霉胺二硫化物。
4.按照權(quán)利要求1至3的化合物，其特征在于，氨基酸二硫化物是以立體化學(xué)的L-型存在。
5.按照權(quán)利要求1至4的化合物，其特征在于，氨基酸二硫化物是以立體化學(xué)的D，L-型存在。
6.按照權(quán)利要求1至5的化合物，其特征在于，化合物呈現(xiàn)下述化學(xué)式N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-D，L-均胱氨酸N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二乙基酯N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-D，L-均胱氨酸-二乙基酯N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二(2-甲基-2丙基酯)N，N′-二-(4-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸-二甲基酯N，N′-二-(3-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸-二甲基酯N，N′-二-(4-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸-二-(N，N′-丁基酰胺)N，N′-二-(3-硝酸基甲基苯?；?-L-胱氨酸-二-(N，N′-丁基酰胺)N，N′-二-(4-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸二酰胺N，N′-二-(3-硝酸基甲基苯酰基)-L-胱氨酸二酰胺N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-青霉素胺-二硫化物-二酰胺N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二酰胺N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N，N′-甲基酰胺)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N，N′-丁基酰胺)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-(N，N′-特-丁基酰胺)N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-酰嗎啉N，N′-二-(3-硝酸基三甲基乙酰)-L-胱氨酸-二-異丙基酯
7.制備按照權(quán)利要求1至6所述化合物的方法，其特征在于，使該化合物以本身已知的方法通過相應(yīng)的硝酸基烷基羧酸或硝酸基烷基芳基烷基羧酸或其反應(yīng)性衍生物同氨基酸二硫化物的氨基基團(tuán)縮合來進(jìn)行反應(yīng)。
8.制備權(quán)利要求1至7所述化合物的方法，其特征在于，將相應(yīng)的硝酸基烷基羧酸或硝酸基烷基芳基烷基羧酸或其反應(yīng)性衍生物同含硫基團(tuán)氨基酸的氨基縮合，并接著在二聚合情況下氧化所得化合物，生成相應(yīng)的二硫化物。
9.制備通式II化合物的方法 式中通式的R和R′為 其中R11為氫，1至6個(gè)碳原子的烷基，取代的低級(jí)烷基，其中取代基是鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、氨基、低級(jí)烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氫硫基、低級(jí)烷硫基、芳硫基R12如同R11為氫或低級(jí)烷基R13是1至6個(gè)碳原子的硝酸基烷基r的數(shù)值為0至10并在式中R1、R1′為氫或低級(jí)烷基R2、R2′是氫，低級(jí)烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低級(jí)烷基、甲氧基-苯基低級(jí)烷基、羥基苯基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、烷氧基低級(jí)烷基、氨基-低級(jí)烷基、酰氨基-低級(jí)烷基、氫硫基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基R3、R3′是氨基、低級(jí)烷氨基、二-低級(jí)烷基氨基，芳基低級(jí)烷基氨基、羥基低級(jí)烷氨基、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪或經(jīng)肽連接的氨基酸基，R4、R4′是氫或低烷基，R5、R5′如同R4、R4′為氫或低級(jí)烷基，R1和R2及R1′和R2′可互相結(jié)合，生成2至4個(gè)碳原子的亞烷基橋、2至3個(gè)碳原子和一個(gè)硫原子的亞烷基橋，3至4個(gè)碳原子、有一雙鍵或如上一個(gè)亞烷基橋、被羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或二-低級(jí)烷基被取代的亞烷基橋，m、n、o、p、q及m′、n′o′p′和q′具有0至10的數(shù)值，其特征在于，通式III化合物式III 式中通式的R基為式 其中R11為氫，1至6個(gè)碳原子烷基，取代的低級(jí)烷基，其中取代基是鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、氨基、低級(jí)烷氨基、酰氨基、酰氧基、芳氨基、氫硫基、低級(jí)硫基、芳硫基R12如R11為氫基或低級(jí)烷基，R13是1至6個(gè)碳原子硝酸基烷基m和r的數(shù)值為0至10以其游離酸、反應(yīng)性酰鹵、酰基疊氮、酯和酸酐的形式以本身已知的方法同通式IV的化合物 其中R1、R1′為氫或低級(jí)烷基R2、R2′是氫、低級(jí)烷基、苯基、甲氧基苯基、苯基低級(jí)烷基、甲氧基-苯基-低級(jí)烷基、羥基苯基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、烷氧基低級(jí)烷基、氨基低級(jí)烷基、酰氨基-低級(jí)烷基、氫硫基-低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基R2、R3′為羥基或鹵素R4、R4′是氫或低級(jí)烷基，R5、R5′如R4、R4′，為氫或低級(jí)烷基，R1和R2及R1′和R2′可互相結(jié)合生成2至4個(gè)碳原子亞烷基橋、2至3個(gè)碳原子和一個(gè)硫原子的亞烷基橋，3至4個(gè)碳原子、有一個(gè)雙鍵或一如上的亞烷基橋、被羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基或二-低級(jí)烷基取代的亞烷基橋，n、o、p、q及n′o′p′和q′的數(shù)值為0至10?？s合成通式V化合物，式V 此化合物在其自由的或鹵代的羧酸官能團(tuán)上以N-羥基琥珀酰亞胺轉(zhuǎn)化成活性的通式VI的羧酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯 其中R3和R3′不同于上述含義為 并接著使該化合物同氨、伯胺或仲胺，特別是同低級(jí)烷基胺、二低級(jí)烷基胺、芳基低級(jí)烷基胺、羥基低級(jí)烷基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪或氨基酸反應(yīng)生成通式II所示的化合物。
10.含一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1至9所述化合物及通常的載體物質(zhì)和輔料物質(zhì)的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的含-二硫化物基團(tuán)的硝酸酯及其制備方法。該化合物可用于治療心臟循環(huán)系統(tǒng)的疾病。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1126466SQ9419260
公開日1996年7月10日 申請(qǐng)日期1994年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月26日
發(fā)明者K·桑羅克, M·菲利什, H·波肯斯, J·萊曼, C·米斯 申請(qǐng)人:施瓦茨制藥有限公司