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      15,15-二烷基取代的雌二醇衍生物的制作方法

      文檔序號:1050049閱讀:455來源:國知局
      專利名稱:15,15-二烷基取代的雌二醇衍生物的制作方法
      技術領域
      本發(fā)明涉及通式I的新的15,15—二烷基取代的雌二醇衍生物 其中R1和R2彼此獨立地分別為氫原子、具有1至10個碳原子的直鏈烷酰基、具有3至10個碳原子的支鏈烷?;?、含有具有3至6個環(huán)碳原子的脂環(huán)結構的具有3至10個碳原子的烷酰基、或者苯甲?;约癛3和R4彼此獨立地分別為具有1至10個碳原子的直鏈烷基,或者具有3至10個碳原子的支鏈烷基。
      基團R1和R2可相同或不同。
      基團R1和/或R2優(yōu)選代表氫原子。R1和R2基團為?;?,適于選自具有1至10個碳原子的有機羧酸。該基團是由脂族、脂環(huán)族、脂—脂環(huán)族和芳香族單羧酸衍生的。環(huán)結構上的碳原子數可為3于6個?;鶊FR1和R2的?;鶅?yōu)選自乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、3—環(huán)戊基丙酸和苯甲酸。
      基團R3和R4優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。但也適于為高至癸基的直鏈和支鏈烷基同系基團。
      R3和R4基團可相同或不同。
      特別是,碳原子15優(yōu)選被兩個甲基取代。并會提及本發(fā)明的特別優(yōu)選化合物15,15—二甲基—雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β二醇。
      本發(fā)明的通式I的化合物顯示了對雌激素受體的強親和力,并且,特別是經口服給藥后也具有雌激素高效。
      具有雌激素高效的化合物,例如有,已知的天然雌激素類雌二醇和雌三醇(E.Schrder,C.Rufer and R.Schmiechen,Phar-mazeutische Chemie〔藥物化學〕,1982,Georg Thieme Verlag,Stuttgart—New York,568頁以后)。但其代謝不穩(wěn)定,且經口服給藥后,17—羥基氧化使其降解為相應的低效的雌酮衍生物。由于該快速代謝失活,使其幾乎不適于口服。
      例如可以在17—碳原子上引入乙炔基(乙炔雌二醇,Loc.cit,574頁)防止17—羥基氧化,結果其相應的衍生物經口服給藥后具有其任意使用的雌激素高效。
      直到最近才有可能不通過改變甾族骨架上的取代基而通過甾族骨架的自身改變來獲得具有口服高效的雌激素化合物。這樣,雌二醇的14—和17—碳原子與亞乙烯基—或橋亞乙基橋的橋連阻斷了17β—羥基的氧化(J.Chem.Commun.,1986,451—453或國際專利申請PCT/DE87/00361)。
      帶有14α,15α亞甲基的雌二醇衍生物也代表經口服給藥后具有雌激素高效的化合物(US—A—4,231,946)。
      口服給藥后,本發(fā)明通式I化合物的雌激素作用可與標準17α—乙炔雌二醇的相比。在本發(fā)明的化合物中,在C—15位上引入兩個烷基阻斷甾族—17β—脫氫酶的進攻,這樣即使在17—C原子上存在氫原子,也能阻止17—羥基的代謝氧化。
      結合附圖考慮會更充分地了解及更好地理解本發(fā)明的其它各項目的、特點和附加優(yōu)點,其中

      圖1表示雌二醇和15,15—二甲基—雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇對于17β—羥甾族脫氫酶的穩(wěn)定性。
      為了測定雌二醇(A)本身及本發(fā)明的化合物,即15,15—二甲基—雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇(B),對于來自人體胎盤的17β—羥甾族脫氫酶的穩(wěn)定性,將試驗物質用存在有NADP(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;0.5毫摩爾)的胎盤微粒體進行培養(yǎng)。
      用HPLC提取和分離該甾族化合物(起始底物和產品)。為了估測,由用電子方法積分得到的相應反應產物(即假定17—酮化合物)和起始物的峰面積形成比率,其相對于培養(yǎng)時間構成曲線(圖1)。當雌二醇(A)被17β—羥甾族脫氫酶轉化為雌二醇至相當大程度時,本發(fā)明的化合物15,15—二甲基—雌1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇(B)僅代表對17β—羥甾族脫氫酶的適宜底物。
      這可以解釋剛描述的物質的口服效力。
      本發(fā)明化合物的雌激素效力可由雌激素受體結合試驗的結果顯示出來。在該已知的體外試驗中,準備鼠的子宮組織及用經放射性標記的3H—雌二醇作參照物。本發(fā)明的化合物15,15—二甲基—雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇相應地具有競爭因子K為1.5。
      本發(fā)明也涉及采用通式I的化合物生產藥劑的應用。
      本發(fā)明的化合物可與最為常用的雌激素乙炔雌二醇同樣進行調配和應用。它們由通常在草藥學中用的添加劑、載體和/或調香物質以已知的技術方法加工成通常的藥物劑型。適用于口服給藥的,特別為片劑、包衣片、膠囊、丸劑、懸浮劑或溶劑。適用于非腸道給藥的,特別為油溶液,象例如芝麻油或蓖麻油溶液,它還可任意含有稀釋劑,象例如苯甲酸芐酯或芐醇。
      活性成份在藥物組合物中的濃度要視給藥形式和應用領域而定。這樣,例如,用于治療雌激素缺乏癥狀的膠囊和片劑可含有約0.001—0.05mg的活性成份,用于肌肉注射的油溶液可含有約0.01—0.1mg的活性成份/ml,以及陰道用軟膏可含有約0.1—10mg/100ml軟膏。用于雌性避孕時,本發(fā)明的雌激素可與通常用于激素類避孕藥的促孕激素配合使用,以及建議用于下列制劑,例如,孕酮、醋酸甲羥孕酮、孕酮己酸酯、氯地孕酮乙酸酯、炔雌烯醇、羥孕酮己酸酯、炔諾酮及其酯(例如,乙酸酯)、去孕酮、(norgestrel)、左旋去孕酮、醋酸氯羥甲烯孕酮、去氧孕酮norgestimate、dihy-drospirorenone及gestodene。每日服用的片劑或包衣片優(yōu)選含有約0.003—0.05mg的本發(fā)明的雌激素及優(yōu)選含有約0.05—0.5mg的促孕激素。
      本發(fā)明的化合物可用于雌性的雌激素缺乏癥狀的病例,象例如,經閉、痛經、不孕、子宮內膜炎、陰道炎及更年期癥狀(激素替代治療),以及用于預防骨質疏松。另外,該化合的還可用作激素類避孕藥(單相和多相和多層制劑)的雌激素成分。另外,它們還適于與其它活性成份結合用于帶有激素的子宮托、可植入的活性成分載體以及透皮給藥系統(tǒng)。用在該透皮給藥系統(tǒng)內的本發(fā)明通式I的化合物可能的應用范圍是用于雌性計劃生育和激素替代治療(HRT)。
      與雌二醇和17α—乙炔雌二醇相比,由于在15—位有親脂性烷基,提高了脂溶性,因此使本發(fā)明的化合物特別適用于這些貯存配方中。
      通過式I的新化合物由用標準方法裂解通式II化合物的3—烷基醚的方法制得 其中R1和R2彼此獨立地分別為氫原子、具有1至10個碳原子的直鏈烷酰基、具有3至10個碳原子的支鏈烷?;?、含有具有3至6個環(huán)碳原子的脂環(huán)結構的具有3至10個碳原子的烷?;⒒蛘弑郊柞;约癛3和R4彼此獨立地分別為具有1至10個碳原子的直鏈烷基、或者具有3至10個碳原子的直鏈烷基, 其中R1′是具有1至10個碳原子的直鏈烷基或具有3至10個碳原子的支鏈烷基,以及
      R3和R4如式I中指定的含義。3—羥基可任意酯化,則其后,17—羥基可任意酯化。或另外,3—和17—羥基同時地任意酯化,可任意地將酯化產物3,17—二酰氧基選擇性地皂化為3—羥基—17—酰氧基化合物。
      R1′有最多至10個碳原子的烷基為,例如,甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基、或上述基團更高的同系物。優(yōu)選甲基。
      3—烷基醚的裂解是采用常用的甾醚裂解方法進行的。這樣,3—烷基醚的裂解可在沸騰熱下、例如與Lewis酸在惰性溶劑中進行。適用的Lewis酸例如有醚合三氟化硼或二異丁基氫化鋁(DIBAH)。適用的溶劑為苯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷等。
      對后來的酚和叔羥基的任意酯化,可采用甾族化學已知的酯化方法。
      例如,通過與相應的羧酸酰鹵(氯或溴)或羧酸酐(碳數根據最后需要的R1和/或R2而定)在堿(例如,4—二甲基氨基—吡啶)存在下反應進行酯化,優(yōu)選溫度在約20—80℃下。若吡啶和4—二甲基氨基吡啶一起用作叔胺,酯化反應可采用低碳羧酸基團,優(yōu)選在室溫下進行,或采用高碳羧酸優(yōu)選在40—80℃下進行。例如,會提及與乙酸或乙酸酐在強酸(象例如,三氟乙酸,高氯酸或p—甲苯磺酸)存在下,在室溫或在稍高些的溫度下的反應。
      兩種可能的半酯的合成是通過部分酯化或部分皂化進行的a)起始于3,17β—二羥基化合物,可通過酚羥基的選擇性酯化得到3—酰氧基—17β—羥基化合物。該反應是通過將相應的酸酐在氮雜環(huán)芳香族化合物(優(yōu)選吡啶)存在下進行反應而完成的。適宜的反應溫度為,例如,室溫至反應混合物的沸騰溫度。也可通過所提供的酯化試劑的量來控制3—羥基的選擇性酯化。
      b)起始于3,17β—二酰氧基化合物,可通過酚酰氧基的選擇性皂化得到3—羥基—17α—酰氧基化合物。通過采用堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鉀和碳酸鈣)在甲醇水溶液中反應而進行合成。反應溫度可為,例如,室溫至的反應混合物的沸騰溫度。
      以下圖中表示了本發(fā)明的化合物的生產,其中也可看出碳原子15的各種立體化學改變。
      為此,改善了所述的生產3—甲氧—15β—甲基—雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮的方法(R.V.Coombs,美國專利3,766,224;Chem.Abstr.1974,80,27436K)。反應方案如下。
      通過在銅(I)催化劑(例如,CuI,CuCN)下向3—甲氧—雌—1,3,5(10),15—四烯—17—酮(化合物1)中加入二烷基銅鋰LiCuR23或相應的鹵化烷基鎂(烷基=R3,鹵素=Br,I)得到的烯醇鹽,通過加入三甲基氯硅烷就地轉化成相應的甲硅烯醇醚,它(可不再進一步純化)與乙酸鈀反應,進行Tsuji脫氫(J.Tsuji等人,Chem.Let-ters 1133,1984),轉化為3—甲氧—15—烷基—雌—1,3,5(10),15—四烯(見化合物3,7或10)。此時另加二烷基銅鋰LiCuR24或相應的鹵化烷基鎂(烷基=R4,鹵化物=Br,I)在銅(I)催化劑(例如,CuI,CuCN)下到不飽和銅(見化合物3,7或10)中,從而得到15,15—二烷基取代的化合物(見化合物4,5,8或11),再采用標準方法還原C—17—羰基,然后轉變成17β—羥基化合物(見化合物12,13,14或15),即通式II的起始化合物。
      通過采用相應的二烷基銅鋰,基團R3和R4可在所需的通式I的范圍內變化,并且通過與制備化合物12,13,14或15類似的反應過程,得到要求合成通式I的所有化合物的通式II的起始化合物。
      以上討論描述了式II的3—甲氧基化合物的制備,其它式II的3—烷氧基化合物可通過采用適當的化合物1的高碳同系物作為起始原料進行制備。見U.S.3,766,224。
      若R3和R4不同,可通過序列的烷基化步驟控制碳原子15的主體化學構象。兩個基團中首先加在C15位上的基團R3,固定在最終產物的α—位上。
      4R3,R4Me 12165R3,Me,R4Et 13178R3Et,R4Me 141811 R3Pr,R4Me 1519通式II的17β—羥基化合物和在其合成過程中出現的17—酮基化合物均是新的,(可一起作為通式IIa的起始化合物)也屬于本發(fā)明的目的。 其中R1′是具有1—10個碳原子的直鏈烷基或具有3—10個碳原子的支鏈烷基;R3和R4,彼此獨立地分別為具有1—10個碳原子的直鏈烷基或具有3—10個碳原子的支鏈烷基;以及Z是α—氫原子和β—羥基或酮基氧原子。
      無需作進一步闡述,據信本領域的技術人員可采用前邊的描述,可最圓滿地實現本發(fā)明。以下優(yōu)選的具體實施方式
      ,則僅作為舉例說明,無論如何不能作為對其它未公開部分的限定。
      在前述及下面實施例中,所有溫度皆為攝氏度,除非另有指示,各部分及百分比都按重量計。
      上文引述的所有申請、專利和公報的全部公開內容,以及相應的德國申請P4326240.6(1993年8月2日提交的內容,在此均作為參考并入本文。實施例以下實施例用于更詳細地解釋本發(fā)明實施例13—甲氧—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(2)將在干燥乙醚(1ml)中的二甲銅鋰(0.63mmol)〔由碘化銅(I)(120mg;0.63mmol)和甲基鋰(0.75ml,1.6M;1.20mmol)制備〕冷卻至—78℃。加入三乙胺(0.1ml;0.8mmol)和氯三甲基硅烷(0.1ml;0.78mmol),此后中入在干燥四氫呋喃(4ml)中的Δ15—17—酮(1)(84mg;0.30mmol)。5分鐘后,加入飽和的含水氯化銨和1M鹽酸。在20℃下攪拌反應混合物15分鐘。(乙酸乙酯)處理后的殘余物(72mg)在硅膠(6g)上作色譜分析,用乙酸乙酯—甲苯(1∶4)洗脫,得到3—甲氧—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(2)(65mg;92%),熔點127—129℃(從丙酮—甲醇中)(lit.,1m.p.122-124℃);[α]D+74°(c 1.0);νmax1725 cm-1(CO);δH1.07(3H,s,13β-Me);1.16(3H,d,J7.4Hz,15β-Me),2.91(2H,m,6-H2),3.79(3H,s,3-OMe),6.69(1H,d,J2.7Hz,4-H),6.73(1H,dd,J8.6和2.7Hz,2-H),和7.21(1H,d,J8.6Hz,1-H);δC17.0(15-Me),17.9(C-18),25.6(C-15),26.8(C-11),27.7(C-7),29.5(C-8),34.1(C-16),35.9(C-12),44.5(C-6),44.8(C-9),47.5(C-13),55.2(3-OMe),111.4(C-2),113.9(C-4),126.0(C-1),132.5(C-10),137.8(C-5),157.7(C-3),和221.3(C-17)(實測C,80.7; H,8.6%;M+,298.C20H26O2理論C,80.5;H,8.8%;M,298)。3—甲氧—15—甲基雌—1,3,5(10),15—四烯—17酮(3)(a)將在干四氫呋喃(4ml)中的二異丙酰胺鋰(5.28mmol)〔在0℃下由在干四氫呋喃(4ml)中的二異丙酰胺(1.5ml;10.58mmol)的丁基鋰(3.3ml;1.6M,5.28mmol)制備〕冷卻至-78℃,并慢慢加入在干四氫呋喃(5ml)中的15β—甲基—17—酮(2)(315mg;1.05mmol)。在—78℃下持續(xù)攪拌30分鐘。加入氯三甲基硅烷(1.4ml;11.0mmol),并可將混合物升至20℃。15分鐘后,將該燒瓶再次冷卻至0℃,并加入飽和含水氯化銨。(乙酸乙酯)處理后的殘余物(385mg)溶于乙腈(10ml)中。加入乙酸鈀(II)(233mg;1.04mmol)并將混合物在回流溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至20℃,過濾、濃縮得到深色結晶產品(484mg)。在硅膠(24g)上作色譜分析,用乙酸乙酸—甲苯(1∶19)洗脫得到3—甲氧—15—甲基雌—1,.3,5(10),15—四烯—17—酮(3)(267mg;2中的86%),熔點156—158℃(從乙酸乙酯—甲醇中);[α]D-17°(c1.0);νmax1688 cm-1(CO);δH1.11(3H,s,13β-Me),2.25(3H,s,15-Me),2.94(2H,m,6-H2),3.79(3H,s,3-OMe),5.77 br(1H,s,16-H),6.66(1H,d,J2.5Hz,4-H),6.75(1H,dd,J8.6和2.5Hz,2-H),和7.23(1H,d,J8.6Hz,1-H);δC20.9(C-18),21.5(15-Me),25.6(C-11),27.7(C-7),29.2(C-9),29.3(C-8),36.8(C-12),45.2(C-6),52.6(C-13),55.2(3-OMe),57.3(C-14),111.5(C-2),113.6(C-4),126.1(C-1),128.7(C-16),132.0(C-10),137.3(C-5),157.7(C-3),175.2(C-15),和212.1(C-17)(實測C,81.3,H,8.15%;M+,296. C20H24O2理論C,81.0 ;H,8.2%;M,296).
      (b)用前述方法制備在干乙醚(1ml)中的二甲基銅鋰(0.79mmol)。將該試劑冷卻至-78℃,先加入三乙胺(0.1ml;0.8mmol)和氯三甲基硅烷(0.1ml;0.78mmol)再加入在干四氫呋喃(4ml)中的Δ15—17—酮(1)(106mg;0.37mmol)。5分鐘后,加入飽合的含水氯化銨。(乙酸乙酯)處理后的殘余物含有無色油(109mg)。在與上述相同的脫氫硅烷化條件下〔在5ml乙腈中的66mg乙酸鈀(II)〕處理該產品,得到15—甲基—Δ15—17酮(3)(93mg;1的85%)。3—甲氧—15,15—二甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(4)向-78℃的在干乙醚(2ml)中的二甲基銅鋰(0.79mmol)溶液〔通常在0℃下,由碘化銅(I)(150mg;0.79mmol)和甲基鋰(1.3ml;1.6M;2.08mmol)制備)〕中加入三氟化硼—乙醚的配合物(0.1ml;0.80mmol),再加入在干四氫呋喃(2ml)中的15—甲基—Δ15—17—酮(3)(163mg;0.55mmol)。30分鐘后,加入飽和含水氯化銨。(乙酸乙酯)標準處理得到結晶狀沉淀,將其在硅膠(5g)上作色譜分析,用乙酸乙酯—甲苯(1∶19)洗脫,得到15,15—二甲基酮(4)(146mg;70%),熔點145—148℃(從乙酸乙酯—甲醇中);[α]D+75°(c1.0);νmax1727cm-1(CO);δH1.10(3H,s,13β-Me),1.28和1.29(每個3H,s,15α-和15β-Me),1.84(1H,d,J 10.9Hz,14α-H),2.09和2.61(每個1H,d,J 19.4Hz,16α-和16β-H),2.93(2H,m,6-H2),3.78(3H,s,3-OMe),6.63(1H,d,J 2.7Hz,4-H),6.70(1H,dd,J 8.6和2.7Hz,2-H),和7.21(1H,d,J 8.6Hz,1-H);δC17.8(C-18),24.5(15-Me),26.0(C-11),28.2(C-7),29.8(C-6),34.2(C-12),34.6(15-Me),35.5(C-15),37.5(C-8),44.9(C-9),50.2(C-13),53.6(C-16),55.2(3-OMe),58.4(C-14),111.6(C-2),113.6(C-4),126.4(C-1),132.2(C-10),137.4(C-5),157.6(C-3),和221.4(C-17)(實測C,80.5;H,8.8%;M+,312.C21H28O2理論C,80.7 ;H,9.0%;M,312)。15β—乙基—3—甲氧—15α—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17酮(5)將在干乙醚(2ml)中的碘化乙基鎂溶液(2.5mmol)〔在20℃下由鎂(60mg;2.5mmol)和乙基碘(0.2ml;2.5mmol)制備〕冷卻至0℃。加入銅(I)碘化物(47ml;0.25mmol)。將混合物攪拌5分鐘。加入在干四氫呋喃(2ml)中的15—甲基—Δ15—17—酮(3)(148mg;0.5mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌15分鐘。加入飽和含水氯化銨和氨水,(乙酸乙酯)處理后的殘余物(150mg,92%)在二異丙醚中結晶得到15β—乙基—3—甲氧—15α—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(5)(135mg),熔點104—107℃(從二異丙醚—甲醇中) [α]D+90°(c1.0);νmax1724cm-1;δH0.94(3H,t,J 7.6Hz,15β-CH2CH3),1.09(3H,s,13β-Me),1.22(3H,s,15α-Me),1.63和1.76(每個1H,degen.dq.,J 15.2和3×7.6,15β-CH2CH3),1.87和2.80(每個1H,d,J 19.3Hz,16α-和16β-H),2.91(2H,m,6-H2),3.78(3H,s,3-OMe),6.64(1H,d,J 2.8Hz,4-H),6.71(1H,dd,J 8.7和2.8Hz,2-H),和7.21(1H,d,J 8.7Hz,1-H);δC9.0(C-152),18.3(C-18),25.9(C-151),27.4(C-11),28.6(C-7),29.8(C-6),30.3(C-12),34.4(15α-Me);37.3(C-8),39.4(C-15),45.1(C-9),48.9(C-16),49.8(C-13),55.2(3-OMe),59.8(C-14),
      111.6(C-2),113.6(C-4),126.4(C-1),132.3(C-10),137.4(C-5),157.6(C-3),和220.3(C-17)(實測C,80.9;H,9.6%;M+,326.C22H30O2理論C,80.9;H,9.3%;M,326)。15β—乙基—3—甲氧雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(6)將在干乙醚(1ml)中的碘化乙基鎂溶液(3.8mmol)〔由鎂(91mg;3.8mmol)和乙基碘(0.3ml;3.8mmol)制備〕冷卻至0℃。加入銅(I)碘化物(71ml;0.37mmol)。慢慢加入在干四氫呋喃(5ml)中的烯酮(1)(200mg;0.68mmol)的溶液,在20℃下持續(xù)攪拌10分鐘。將混合物冷卻至0℃,并加入飽和含水氯化銨。將(乙酸乙酯)處理后的殘余物(207mg;93%)再結晶,得到15β—乙基—3—甲氧雌—1,3,5(10)—三烯—17酮(6)(198mg),熔點125—129℃(從氯仿—甲醇中);[α]D+85°(c0.95);νmax1727cm-1(CO);δH0.95(3H,t,J 7.5Hz,15β-CH2CH3),1.02(3H,s,13β-Me),1.34和1.65(每個2H,m,15β-CH2CH3),1.90(1H,dd,J9.3和2.7Hz,14α-H),2.39(2H,m,16α-和16β-H),2.92(2H,m,6-H2),3.79(3H,s,3-OMe),6.66(1H,d,J 2.9Hz,4-H),6.72(1H,dd,J 8.4和2.9Hz,2-H),和7.20(1H,d,J8.4Hz,1-H);δC13.9(C-152),17.8(C-18),23.8(C-151),25.6(C-11),26.8(C-7),29.5(C-6),34.0(C-12),36.0(C-8),36.5(C-15),42.2(C-9),44.6(C-16),47.1(C-13),52.9(C-14),55.2(3-OMe),111.4(C-2),113.9(C-4),126.0(C-1),132.4(C-10),137.8(C-5),157.7(C-3),和221.4(C-17)(實測C,80.6;H,8.9%;M+,312.C21H28O2理論C,80.7;H,9.0%;M,312)。15—乙基—3—甲氧雌—1,3,5(10),15—四烯—17酮(7)將在干四氫呋喃(3ml)中的二異丙酰胺鋰(7.8mmol)的溶液〔在0℃下由在四氫呋喃(3ml)中的二異丙胺(2.2ml;15.8mmol)和丁基鋰(4.9ml;1.6M;7.8mmol)制備〕冷卻至-78℃。慢慢加入在干四氫呋喃(12ml)中的15β—乙基酮(6)(495mg;1.58mmol)溶液。30分鐘后,于-78℃下加入氯三甲基硅烷(2.5ml;19.7mmol),并在0℃下持續(xù)攪拌15分鐘。加入飽和含水氯化銨。將(乙酸乙酯)處理后的殘余物(577mg)溶解在干乙腈(20ml)中。加入乙酸鈀(II)(340mg;1.51mmol)并將溶液升溫至回流溫度,保持20分鐘。將溶液冷卻至20℃,過濾并蒸發(fā)。將殘余物(470mg)在硅胺(25g)上作色譜分析,并用乙酸乙酯(1∶19)洗脫得到15—乙基—3—甲氧雌—1,3,5(10),15—四烯—17—酮(7)(419mg;6的85%),熔點103—106℃(從氯仿—甲醇中);[α]D-14°(c0.9);νmax1689cm-1;δH1.11(3H,s,13β-Me),1.20(3H,t,J7.6Hz,15-CH2CH3),2.40(2H,m,15-CH2CH3),3.78(3H,s,3-OMe),5.79br(1H,s,16-H),6.64(1H,d,J 2.8Hz,4-H),6.73(1H,dd,J 8.3和2.8Hz,2-H),和7.22(1H,d,J8.3Hz,1-H);δC11.6(C-152),21.5(C-18),25.6(C-11),27.3(C-7),28.0(C-12),29.2(C-151),29.4(C-6),37.0(C-8),45.3(C-9),52.6(C-13),55.2(3-OMe),57.0(C-12),111.6(C-2),113.6(C-4),125.7(C-16),126.2(C-1),132.1(C-10),137.3(C-5),157.5(C-3),181.1(C-15),和212.2(C-17)(實測C,81.1;H,8.5%;M+,310.C21H26O2理論C,81.25;H,8.4%;M,310)。15α—乙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(8)將在干乙醚(2.5ml)中的碘化甲基鎂(2.5mmol)的溶液〔在20℃下由鎂(60mg,2.5mmol)和甲基碘(0.16ml;2.5mmol)制備〕冷卻至0℃。加入銅(I)碘化物(46mg;24mmol)。5分鐘后,在0℃下加入在干四氫呋喃(3ml)中的15—乙基—Δ15—17—酮(7)(150mg;0.48mmol)的溶液。在20℃下將混合物攪拌15分鐘。加入飽和含水氯化銨和氨水,并且將(乙酸乙酯)處理后的殘余物(150mg;96%)在氯仿中重結晶,得到15α—乙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(8)(127mg;81%);熔點110—113℃(從氯仿—甲醇中);[α]D+90°(c1.0);νmax1724cm-1(CO);δH0.89(3H,t,J7.4Hz,15α-CH2CH2),1.12(3H,s,13β-Me),1.25(3H,s,15β-Me),1.36和1.76(每個2H,degen.dq,J14.8和3×7.4 Hz,15α-CH2CH3),2.18和2.44(每個1H,d,J 19.4Hz,16α-和16β-H),2.88(2H,m,6-H2),3.77(3H,s,3-OMe),6.62(1H,d,J2.9Hz,4-H),6.71(1H,dd,J8.6和2.9Hz,2H),和7.20(1H,d,J8.6Hz,1-H);δC9.4(C-152),18.2(C-18),21.8(C-151),26.1(C-11),28.3(C-7),29.9(C-6),34.2(C-12),37.5(C-8),38.1(15β-Me),38.9(C-15),44.9(C-9),49.8(C-16),50.0(C-13),55.2(3-OMe),56.6(C-14),111.6(C-2),113.6(C-4),126.5(C-1),132.2(C-10),137.4(C-5),157.6(C-3),和220.4(C-17)(實測C,81.2;H,9.5%;M+,326.C22H30O2理論C,80.9;H,9.3%;M,326)。15β—異丙基—3—甲氧雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(9)將碘化銅—二乙硫醚(107mg;0.42mmol)和六甲基磷三酰胺(1.1ml;6.3mmol)加入0℃的在干乙醚(5ml)中的溴化異丙基鎂(4.25mmol)溶液〔0℃下由鎂102mg;4.25mmol)和異丙基溴(0.4ml;4.26mmol)制備〕中。5分鐘后,同溫度下慢慢加入在干四氫呋喃中的烯酮(1)(200mg;0.71mmol)和氯三甲基硅烷(0.8ml;6.30m-mol)的溶液。在0℃下攪拌混合物20分鐘。加入飽和含水氯化銨和氨水。將(乙酸乙酯)處理后的殘余物(205mg)在硅膠(20g)上作色譜分析,在乙酸乙酯—甲苯(1∶49)中洗脫得到15β—異丙基—3—甲氧雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(9)(201mg;87%),熔點104—108℃(從二異丙基醚中);[α]D+106°(c1.0);νmax1724cm-1(CO);δH0.96和1.10(每個3H,d,J6.4Hz,15β-CHMe2),1.08(3H,s,13β-Me),1.92(1H,dd,J9.6和3.0Hz,14α-H),2.41(2H,m,16-H2),2.89(2H,m,6-H2),3.79(3H,s,3-OMe),6.66(1H,d,J 2.8Hz,4-H),6.73(1H,dd,J8.4和2.8Hz,2-H),和7.20(1H,d,J8.4Hz,1-H);δC17.4(C-18),21.8和24.3(15β-CHMe2),25.4(C-11),28.2(C-7),29.5(C-6),32.3(C-8),34.8(C-12),38.0(C-15),42.4(C-9),45.0(C-16),45.5(C-14),46.5(C-13),55.2(3-OMe),55.4(15β-CHMe2),111.4(C-2),113.9(C-4),126.6(C-1),132.4(C-10),137.9(C-5),157.7(C-3),和222.8(C-17)(實測C,80.5;H,9.3%;M+,326C22H30O2理論C,80.9;H,93%;M,326)。15—異丙基—3—甲氧雌—1,3,5(10),15—四烯—17—酮(10)將在干四氫呋喃(10ml)中的15β—異丙基酮(9)(210mg;0.64mmol)的溶液加入-78℃的二異丙酰胺鋰(3.2mmol)溶液〔0℃下由在四氫呋喃(2ml)中的二異丙胺(0.9mlp;6.35mmol)和丁基鋰(1.9ml;3.04mmol)制備〕中。30分鐘后同溫度下,加入氯三甲基硅烷(1ml;7.88mmol)??稍?0分鐘內將混合物升溫至0℃。加入飽和含水氯化銨,并將(乙酸乙酯)處理后的殘余物(242mg)溶解于干乙腈(20ml)中。加入乙酸鈀(II)(140mg;0.62mmol)并將混合物加熱至回流溫度,保持20分鐘。將溶液冷卻至20℃,過濾并蒸發(fā)。將殘余物(230mg)在硅膠(23g)上作色譜分析,并用乙酸乙酯—甲苯(1∶19)洗脫,得到15—異丙基—3—甲氧雌—1,3,5(10)—15—四烯—17—酮(10)(170mg;9的81%),熔點113—116℃(從氯仿—甲醇中);[α]D-18°(c1.0);νmax1690cm-1(CO);δH1.10(3H,s,13β-Me),1.16和1.22(每個3H,d,J6.6Hz,15-CHMe2),2.57(1H,dd,J11.2和2.7Hz,14α-H),2.92(2H,m,6-H2),3.79(3H,s,3-OMe),5.80(1H,dd,J2.7和1.2Hz,16-H),6.65(1H,d,J2.7Hz,4-H),6.74(1H,dd,J8.6和2.7Hz,2-H),和7.24(1H,d,J8.6Hz,1-H);δC21.1(C-18),21.6和21.7(15-CHMe2),25.6(C-11),28.1(C-7),29.1(C-6),29.7(C-8),30.8(15-CHMe2),37.4(C-12),45.4(C-9),52.6(C-13),55.2(3-OMe),56.3(C-14),111.6(C-2),113.6(C-3),123.9(C-16),126.3(C-1),132.2(C-10),137.2(C-5),157.7(C-3),185.7(C-15),和212.4(C-17)(實測C,81.6;H,8.9%;M+,324,C22H28O2理論C,81.4;H,8.7%;M,324)。15α—異丙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(11)將在干乙醚(1.5ml)中的二甲基銅鋰(0.61mmol)溶液〔0℃下由碘化銅(I)(118mg;0.61mmol)和甲基鋰(0.81ml;1.6M;1.28mmmol)制備〕冷卻至-78℃。然后加入三乙胺(0.1ml;0.72mmol)和氯三甲基硅烷(0.1ml;0.79mmol)。在-78℃下持續(xù)攪拌5分鐘,然后滴加干四氫呋喃(3ml)中的異丙基酮(10)(100mg;0.31mmol)。0℃下再將反應物攪拌30分鐘。加入飽和含水氯化銨和稀鹽酸。將混合物在20℃下攪拌15分鐘,使烯醇甲硅烷基醚完全水解。將(乙酸乙酯)處理后的殘余物(97mg)在硅膠(10g)上作色譜分析,并用乙酸乙酯—甲苯(1∶49)洗脫得到15α—異丙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮(11)(92mg;86%),熔點113—115℃(從二異丙醚中);[α]D+87°(c0.9);νmax1724cm-1(CO);δH(C6D6),0.68(6H,d,J6.0Hz,15α-CHMe2),0.87(3H,s,15β-Me),0.98(3H,s,13β-Me),1.62obsc(1H,q,J6.0Hz,15α-CHMe2),1.95和2.15(每個1H,d,J19.1Hz,16α-和16β-H),2.68(2H,m,6-H2),3.44(3H,s,3-OMe),6.70(1H,d,J2.6Hz,4-H),6.79(1H,dd,J8.8和2.6Hz,2-H),和7.09(1H,d,J8.8Hz,1-H);δH(CDCl3)0.87和0.89(每個3H,d,J6.7Hz,15α-CHMe2),1.13(3H,s,13β-Me),1.32(3H,s,15β-Me),2.23obsc.(2H,d,J18.7Hz,16α-和16β-H),2.87(3H,m,6-H2),3.77(3H,s,3-OMe),6.68(1H,d,J2.8Hz,4-H),6.75(1H,dd,J8.8和2.8Hz,2-H),和7.20(1H,d,J8.8Hz,1-H);δC17.8(C-18),18.4和18.8(15α-CHMe2),23.0(C-11),26.1(C-7),27.8(15β-Me),30.0(C-8),34.5(C-12),36.9(15α-CHMe2),37.7(C-6),41.5(C-15),44.6(C-9),45.0(C-16),49.9(C-13),51.6(C-14),55.2(3-OMe),111.6(C-2),113.6(C-4),126.5(C-1),132.2(C-10),137.4(C-5),2—甲氧—15,15—二甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17β—醇(12)將氫化鋰鋁(30mg;0.79mmol)加入0℃的在干四氫呋喃中的二甲基酮(4)(50mg;0.16mmol)的溶液。0℃下將混合物攪拌5分鐘。加入飽和含水碳酸氫鈉,并將混合物過濾。由(乙酸乙酯)處理濾液得到3—甲氧—15,15—二甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17β—醇(12)(43mg;85%)熔點87—91℃(從氯仿—己烷中),[α]D+75°(c1.1);νmax3606cm-1(OH);δH0.92(3H,s,13β-Me),1.06(1H,d,J11.2Hz,14α-H),1.11和1.14(每個3H,s,15α-和15β-Me),1.61和1.90(每個1H,dd,J13.0和10.2,和13.0和7.9Hz,16α-和16β-H),2.86(2H,m,6-H2),3.71(1H,dd,J10.2和7.9Hz,17α-H),3.77(3H,s,3-OMe),6.62(1H,d,J2.7Hz,4-H),6.71(1H,dd,J8.6和2.7Hz,2-H),7.21(1H,d,J8.6Hz,1-H);δC13.5(C-18),25.6(15-Me),26.1(C-11),28.5(C-7),29.9(C-6),35.0(C-12),36.2(C-15),37.1(C-8),38.8(15-Me),44.9(C-9),45.6(C-13),50.1(C-16),55.2(3-OMe),58.1(C-14),79.8(C-17),111.4(C-2),113.6(C-4),126.3(C-1),132.9(C-10),137.7(C-5),和157.5(C-3)(實測C,80.0;H,9.5%;M+,314.C21H30O2理論C,80.2;H,9.6%;M,314)。15β—乙基—3—甲氧—15α—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17β—醇(13)將氫化鋰鋁(58mg;0.31mmol)加入0℃的在干四氫呋喃(2ml)中的15β—乙基—15α—甲基酮(5)(100mg;0.31mmol)溶液中。將溶液在0℃下攪拌5分鐘。加入飽和含水氯化銨并將混合物過濾。由標準濾液處理得到油狀15β—乙基—3—甲氧—15α—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17β—醇(13)(92mg;90%),[α]D+70°(c1.0);νmax3604cm-1(OH);δH0.88(3H,t,J7.2Hz,15β-CH2CH3),0.90(3H,s,15α-Me),1.10(3H,s,13β-Me),1.51obsc(2H,m,15α-CH2CH3),1.73obsc(2H,m,16α-和16β-H),2.84(2H,m,6-H2),3.74(1H,dd,J9.9和8.2Hz,17α-H),3.78(3H,s,3-OMe),6.63(1H,d,J2.8Hz,4-H),6.71(1H,dd,J8.4和2.8Hz,2-H),和7.21(1H,d,J8.4Hz,1-H);δC8.6(C-152),13.9(C-18),25.9(C-151),28.6(C-11),29.0(C-7),29.9(C-6),30.3(C-12),36.8(C-8),39.0(15α-Me),40.0(C-15),45.2(C-9),45.5(C-14),55.2(3-OMe),59.6(C-13),79.5(C-16),80.0(C-17),111.4(C-2),113.6(C-4),126.2(C-1),133.0(C-10),137.7(C-5),和157.5(C-3)。15α—乙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17β—醇(14)
      將氫化鋰鋁(48mg;1.26mmol)加入0℃的在干四氫呋喃中的15α—乙基—15β—甲基酮(8)(80mg;0.25mmol)溶液。在低溫下持續(xù)攪拌5分鐘。加入飽和碳酸氫鈉并將混合物過濾。由標準濾液(乙酸乙酯)處理得到15α—乙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17β—醇(14)(75mg;89%),熔點133—136℃(從氯仿—甲醇中);[α]D+67°(c0.9);νmax3604cm-1(OH);δH0.88(3H,t,J7.2Hz,15α-CH2CH3),0.93(3H,s,15β-Me),1.06(3H,s,13β-Me),1.10(1H,d,J11.1Hz,14α-H),1.32obsc(2H,m,15α-CH2CH3),1.39和2.04(每個1H,dd,J13.2和10.0,和13.2和7.9Hz,16α-和16β-H),2.84(2H,m,6-H2),3.60(1H,dd,J10.0和7.9Hz,17α-H),3.77(3H,s,3-OMe),6.61(1H,d,J2.9Hz,4-H),6.70(1H,dd,J8.6和2.9Hz,2-H),和7.20(1H,d,J8.6Hz,1-H);δC9.4(C-152),13.9(C-18),23.7(C-151),26.1(C-11),28.6(C-7),29.9(C- 6),37.1(C-12),37.7(C-8),38.9(15β-Me),39.7(C-15),45.0(C-9),45.6(C-14),55.2(3-OMe),55.6(C-13),79.3(C-16),80.2(C-17),111.4(C-2),113.6(C-4),126.3(C-1),133.0(C-10),137.7(C-5),和157.5(C-3)(實測C,80.0;H,9.7%;M+,328.C22H32O2理論C,80.4;H,9.8%;M,328)。15α—異丙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17β—醇(15)將氫化鋰鋁(35mg;0.92mmol)加入0℃的干四氫呋喃(4ml)中的15α—異丙基—15β—甲基酮(11)(63mg;0.19mmol)溶液中。10分鐘后同溫度下,加入飽和含水碳酸氫鈉。過濾該混合物,用標準(乙酸乙酯)處理清液得到15α—異丙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—17β—醇(15)(60mg;95%)[α]D+54°(c1.3);νmax3604cm-1(OH);δH(200MHz),0.88和0.92(每個3H,d,J 6.8Hz,15α-CHMe2),0.96(3H,s,13β-Me),1.13(3H,s,15β-Me),1.73(1H,dd,J13.4和10.2Hz,16-H),2.13(1H,dd,J13.4和7.9Hz,16-H),3.54(1H,dd,J10.2和7.9Hz,17α-H),3.78(3H,s,3-OMe),6.64(1H,dd,J2.7Hz,4-H),6.71(1H,dd,J8.5和2.7Hz,2-H),和7.22(1H,d,J8.5Hz,1-H);δC14.1(C-18),18.2和18.6(15α-CHMe2),23.6(C-11),26.2(C-7),28.5(15β-Me),29.9(C-8),36.6(C-12),37.3(15α-CHMe2),39.3(C-6),40.7(C-15),42.7(C-13),44.7(C-9),45.0(C-16),51.8(C-14),55.2(3-OMe),80.8(C-17),111.4(C-2),113.6(C-4),126.3(C-1),133.0(C-10),137.6(C-5),和157.7(C-3)(實測C,80.4;H,9.9%;M+,342.C23H34O2理論C,80.65;H,10.0%;M,342)。實施例2—515,15—二烷基—17β—醇(12—15)的3—脫甲基化反應實施例2代表方法將二異丁基氫化鋁(0.5ml;1.5M;0.75mmol)加入在干甲苯(5ml)中的15,15—二甲基—17β—醇(12)的溶液中。將溶液加熱至回流溫度保持24小時。將混合物冷卻至0℃,加入飽和含水氯化銨,再將水相用稀HCl進一步酸化。由標準濾液(乙酸乙酯)處理得到15,15—二甲基雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇(16)(43mg;90%),熔點167—170(從乙酸乙酯中);[α]D+49°(c1.1乙醇)(實測;C,79.6;H,9.3%;M+,300.C20H28O2理論C,80.0;H,9.4%;M,300)。實施例315β—乙基—15α—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇(17)熔點132—136℃(從乙醇乙酯中);[α]D+54°(c1.0在乙醇中(實測C,80.4;H,9.5%;M+,314.C21H32O2理論C,80.2;H,9.6%;M,314)。實施例415α—乙基—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇(18)得到泡沫狀產品;[α]D+59°(c1.0在乙醇中)(實測C,79.8;H,9.5%;M+,314.C21H30O2理論C,80.2,H,9.6%;M,314)。實施例515α—異丙基—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇(19)熔點201—205℃(從乙酸乙酯中);[α]D+71°(c1.0在四氫呋喃中)(實測C,80.7;H,9.8%;M+,328.C22H32O2理論C,80.4;H,9.8%;M,328)。
      用同屬或特征取代前述本發(fā)明的實施例中所述應用的反應劑和/或操作條件,前述實施例仍可同樣成功再現。
      由以上描述,本領域的技術人員可容易地確定本發(fā)明的基本特點,而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。并且可作各種改變和改變使其適應多種用途和條件。
      權利要求
      1.一種式I的15,15—二烷基—甾族化合物 其中R1和R2,彼此獨立地分別為氫原子,具有1至10個碳原子的直鏈烷酰基,具有3至10個碳原子的支鏈烷?;?,含有具有3至6個環(huán)碳原子的脂環(huán)結構的具有3—30個碳原子的烷?;?,或者苯甲?;?;以及R3和R4,彼此獨立地分別為具有1至10個碳原子的直鏈烷基,或者具有3至10個碳原子的支鏈烷基。
      2.權利要求1的化合物,其中R1是氫原子。
      3.權利要求1的化合物,其中R2是氫原子。
      4.權利要求2的化合物,其中R2是氫原子。
      5.權利要求1的化合物,其中R3和R4彼此獨立地分別為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
      6.權利要求4的化合物,其中R3和R4彼此獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
      7.權利要求5的化合物,其中R3和R4分別為甲基。
      8.權利要求7的化合物,其中所述的化合物為15,15—二甲基—雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇。
      9.權利要求6的化合物,其中所述的化合物為15β—乙基—15α—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β二醇、15α—乙基—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇、或15α—異丙基—15β—甲基雌—1,3,5(10)—三烯—3,17β—二醇。
      10.一種生產權利要求1中化合物的方法,其中式II的化合物經3—烷基醚基的裂解; 其中R1′是具有1—10個碳原子的直鏈烷基、具有3—10個碳原子的支鏈烷基;以及R3和R4彼此獨立地分別為具有1—10個碳原子的直鏈烷基或具有3—10個碳原子的支鏈烷基;而且3—羥基任意酯化,其后17—羥基任意酯化,或者3—和17—羥基同時地任意酯化,任意酯化產物3,17—二酰氧基可選擇性地皂化形成3—羥基—17—酰氧基化合物。
      11.式IIa的化合物 其中R1′是具有1—10個碳原子的直鏈烷基或具有3—10個碳原子的支鏈烷基;R3和R4彼此獨立地分別為具有1—10個碳原子的直鏈烷基或具有3—10個碳原子的支鏈烷基;以及Z是α—氫原子和β—羥基或者酮基氧原子。
      12.一種藥物組合物,其至少含有一種權利要求1的化合物和可藥用的載體。
      13.權利要求12的藥物組合物,所述的組合物含有0.001—0.05mg所述的至少一種化合物。
      14.權利要求12的藥物組合物,所述的組合物每毫升含有0.01—0.1mg所述的至少一種化合物。
      15.權利要求12的藥物組合物,所述的組合物每毫升含有0.1—10mg所述的至少一種化合物。
      16.一種生產式II化合物的方法 其中R1′為具有1—10個碳原子的直鏈烷基、具有3—10個碳原子的支鏈烷基;以及R3和R4彼此獨立地分別為具有1—10個碳原子的直鏈烷基或具有3—10個碳原子的支鏈烷基;所述的方法包括將3—R1′O—雌—1,3,5(10),15—四烯—17—酮化合物與LiCuR23或鹵化烷基鎂(其中烷基為R3且鹵素為Br或I)在銅(I)催化劑下反應,得到3—R1′O—15β—R3—雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮;通過加入氯三甲基硅烷和其后加入乙酸鈀(II)使所述的3—R1′O—15β—R3—雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮就地轉化,得到3—R1′O—15β—雌—1,3,5(10),15—四烯—17—酮;將所述的3—R1′O—15β—R3—雌—1,3,5(10),15—四烯—17—酮與LiCuR24或鹵化烷基鎂(其中烷基為R4,且鹵素為Br或I)在銅(I)催化劑下反應,得到3—R1′O—15α—R3—15β—R4—雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮;以及還原所述的3—R1′O—15α—R3—15β—R4—雌—1,3,5(10)—三烯—17—酮的C—17—羰基得到所述的式II的化合物。
      全文摘要
      描述了通式I的新的15,15-二烷基取代的雌二醇衍生物、其制法和該方法的初始產物,其中的R基定義見說明書。該新化合物(即使在口服后)具有雌激素高效并適于生產藥物制劑。
      文檔編號A61P5/00GK1128031SQ94192968
      公開日1996年7月31日 申請日期1994年8月1日 優(yōu)先權日1993年8月2日
      發(fā)明者J·R·布爾, K-H·弗里策邁爾, C·赫格爾-哈通 申請人:舍林股份公司
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