專利名稱：用作腦啡肽酶抑制劑的新的1，2-二氫化茚-2-巰基乙酰胺二硫化物衍生物的制作方法
腦啡肽酶，或者更具體地，內(nèi)肽酶-24.11是一種哺乳動(dòng)物胞外酶，它參與某些循環(huán)調(diào)節(jié)肽的代謝降解。該酶是Zn+2-金屬肽酶，它通過(guò)在疏水部分的氨基斷裂胞外酶而發(fā)揮作用，從而滅活調(diào)節(jié)信使的肽。
腦啡肽酶參與各種循環(huán)調(diào)節(jié)肽的代謝降解，這些肽包括內(nèi)啡肽，例如β-內(nèi)啡肽和腦啡肽，心房利鈉肽(ANP)以及其它循環(huán)調(diào)節(jié)肽。
內(nèi)啡肽是天然的多肽，它可結(jié)合到大腦不同區(qū)域的嗎啡受體上，從而通過(guò)提高痛覺(jué)閾而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。內(nèi)啡肽有多種形式，包括α-內(nèi)啡肽、β-內(nèi)啡肽，γ-內(nèi)啡肽以及腦啡肽。腦啡肽，即甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽是存在于大腦組織神經(jīng)末梢、脊髓和胃腸道中的五肽。如同其它內(nèi)啡肽一樣，腦啡肽通過(guò)結(jié)合大腦中的嗎啡受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。通過(guò)抑制腦啡肽酶而抑制了天然內(nèi)啡肽和腦啡肽的代謝降解，因此產(chǎn)生強(qiáng)的內(nèi)啡肽-或腦啡肽介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效果。腦啡肽酶的抑制可以用于患有急性或慢性疼痛的患者。腦啡肽酶的抑制也可以用于產(chǎn)生抗抑郁效果并且可以降低與鴉片或嗎啡給藥終止相關(guān)的戒斷癥狀的嚴(yán)重性。此外，抑制腦啡肽酶也可用于治療應(yīng)激性腸道綜合癥。
ANP是指一類天然肽，它們參與血壓、鈉和水的自身穩(wěn)定性調(diào)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)ANP的長(zhǎng)度從約21至約126個(gè)氨基酸不等，具有一個(gè)或多個(gè)17氨基酸二硫化物環(huán)序列(不同的氨基和羧基端序列連接到半胱氨酸部分)的普通結(jié)構(gòu)特征。已發(fā)現(xiàn)ANP結(jié)合到不同組織的特定結(jié)合位點(diǎn)，包括腎、腎上腺、主動(dòng)脈和血管平滑肌，親合力為約50pM至約500nM[Needleman，Hypertension 7，469(1985)]。此外，認(rèn)為ANP可結(jié)合到大腦中的特定受體上，可能是作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和常規(guī)的外周激素。
ANP的生物性質(zhì)包括強(qiáng)的利尿/促尿鈉排泄和血管擴(kuò)張/低血壓作用以及對(duì)血管緊張肽原酶和醛固酮分泌的抑制作用[deBold，Science230，767(1985)]。通過(guò)抑制腦啡肽酶而抑制了天然ANP的代謝降解，從而產(chǎn)生強(qiáng)ANP-介導(dǎo)的利尿、促尿鈉排泄、低血壓、醛固酮減少作用。腦啡肽酶的抑制可用于患有特征為體液、電解質(zhì)、血壓、眼內(nèi)壓、血管緊張肽原酶異常疾病的患者，或者醛固酮自身穩(wěn)定性異常疾病，例如高血壓、腎病、醛固酮過(guò)少癥、心臟肥大、青光眼和充血性心力衰竭的患者。
本發(fā)明提供了式(I)的新的化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽 其中n是0-3的整數(shù)；R1和R2每次都是獨(dú)立地選自含有氫、羥基、-OR3(其中R3是C1-C4烷基)或Ar-Y基團(tuán)(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基團(tuán)；或者，其中R1和R2連接在相鄰的碳原子上，R1和R2可被所述相鄰的碳原子連接在一起形成苯環(huán)或亞甲基二氧基；X是-(CH2)p-、O、S、NR4或NC(O)R5，其中p是整數(shù)0或1，R4是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團(tuán)，且R5是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團(tuán)；亞烷基基團(tuán)Q選自以下基團(tuán) 其中q是1至5的整數(shù)且Z是O、S、NH；G選自下列基團(tuán) 其中m是1至3的整數(shù)；R6是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-，其中k是0至2的整數(shù)；R7是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、-CO2R8(其中R8是氫、-CH2O-C(O)C(CH)3或C1-C4烷基)；或者-OC(O)R9(其中R9是氫、C1-C6烷基或苯基)；R10是1或2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自含有氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子的基團(tuán)；R11是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團(tuán)；R12是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3直接是化學(xué)鍵或-C(O)-；本發(fā)明另外提供了抑制患者腦啡肽酶的方法，包括給予所述患者有效腦啡肽酶抑制量的通式(I)化合物。
另外，本發(fā)明提供了含有可檢定量的通式(I)化合物和惰性載體的組合物。本發(fā)明還提供了含有有效抑制量的通式(I)化合物和一種或多種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本申請(qǐng)中所用a)術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”是指含有1到6個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、正己基、環(huán)己基等；b)術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”是指含有1到4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；c)“ ”是指伸出紙平面的鍵；d)“ ”是指伸進(jìn)紙平面的鍵；e)“ ”是指鍵的立體化學(xué)未指定；f)術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；g)術(shù)語(yǔ)“C1-C8烷基”和“C1-C10烷基”分別是指1到8個(gè)或者1到10個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-己基-3-庚基等；h)術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷氧基”是指含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等；i)“-C(O)-”是指下式的羰基 j)術(shù)語(yǔ)“Ar-Y-”是指Ar是芳基、Y是C0-C4烷基的基團(tuán)；k)術(shù)語(yǔ)“C0-C4烷基”是指0到4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，包括單鍵、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等；l)術(shù)語(yǔ)“Ar”或“芳基”是指未取代的或被1至3個(gè)取代基取代的苯基或萘基，取代基選自亞甲二氧基、羥基、C1-C4烷氧基、氟和氯；術(shù)語(yǔ)“芳烷基”特別包括苯基、萘基、萘甲基、苯甲基或芐基、苯乙基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-亞甲二氧芐基、對(duì)氟芐基和對(duì)氯芐基；m)術(shù)語(yǔ)“被保護(hù)的氨基”是指-NHPg1或-NPg2Pg3，其中Pg1、Pg2和Pg3是如本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的T.Greene的有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)中所述的氨基保護(hù)基，它可使二硫化合物形成，然后脫去而得到通式(I)化合物，其中R9在氨基上；n)術(shù)語(yǔ)“Pg”指保護(hù)基；o)術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指酸加成鹽或堿加成鹽。
“可藥用酸加成鹽”意指通式(I)化合物或其任何中間體的任何無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽?？尚纬蛇m當(dāng)鹽的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，以及酸的金屬鹽例如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。可形成適當(dāng)鹽的有機(jī)酸包括單羧酸、二羧酸和三羧酸。這些酸例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基-苯甲酸和磺酸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這些鹽可以以水合或者基本上無(wú)水的形式存在。
“可藥用堿加成鹽”意指通式(I)化合物或其任何中間體的任何無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)堿加成鹽?？尚纬蛇m當(dāng)鹽的堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇；氨和脂族、環(huán)狀或芳香有機(jī)胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、異丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。
本領(lǐng)域的普通專業(yè)人員了解通式(I)化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在。本申請(qǐng)中提到的任何通式(I)化合物意在包括特定的立體異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體的混合物。特定的立體異構(gòu)體可以通過(guò)立體特異性合成而制備或者通過(guò)本領(lǐng)域已知技術(shù)如色譜法、手性固定相上的色譜法、如Enantiomers，Racemates，and Resolutions，J.Jacques，A.Collet and S.H.Wilen，Wiley(1981)中所述的分級(jí)重結(jié)晶加成鹽(由用于該目的的試劑所形成)而分離和回收。
本發(fā)明包括的化合物的實(shí)例包括[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-硫代吡啶，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，芐硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2 ]苯并氮雜，2-羥基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a ][2]苯并氮雜，2-吡啶基甲基硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-硫代乙酸嗎啉酰胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a ][2]苯并氮雜，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，N-乙?；?L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a ][2]苯并氮雜，L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-N-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-環(huán)戊烷)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-[1，4]-惡嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a ][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3，4，6，7，8，1 2b-六氫-6-氧代-1H-[ 1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧代-1H-[1，4]-惡嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[6α(R*)，11bβ]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，11b-七氫-5-氧代-吡咯并[2，1-a ][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代哌啶)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a ][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；制備式(I)化合物的總的合成方法列于反應(yīng)路線1。在反應(yīng)路線1中，除非另外說(shuō)明，所有取代基與前面定義相同。反應(yīng)路線1中的起始物質(zhì)、試劑、技術(shù)及方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知和慣用的。
通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法或與之類似方法(B.P.Roques等，J.Med.Chem.33，2473-2481(1992))可得到結(jié)構(gòu)(b)的二硫化物。在反應(yīng)路線A、B和C中制備結(jié)構(gòu)(a)的硫醇。
在反應(yīng)路線1的步驟a中，結(jié)構(gòu)(b)的適當(dāng)?shù)亩蚧锱c結(jié)構(gòu)(a)的適當(dāng)?shù)牧虼挤磻?yīng)得到式(I)的二硫化物或式(I)被保護(hù)的二硫化物。結(jié)構(gòu)(b)的適當(dāng)?shù)亩蚧镏蠫是式(I)的最終產(chǎn)物所需的或如需要在式(I)最終產(chǎn)物中脫保護(hù)產(chǎn)生G。結(jié)構(gòu)(a)的適宜的硫醇中R1、R2、R3、Q、X和n為式(I)的最終產(chǎn)物需要的或如果在式(I)的最終產(chǎn)物中需要由脫保護(hù)和/或官能團(tuán)作用后產(chǎn)生R1、R2、R3、Q和X。
例如，結(jié)構(gòu)(b)的適宜的二硫化物與結(jié)構(gòu)(a)的適宜的硫醇反應(yīng)。此反應(yīng)進(jìn)行于適當(dāng)?shù)娜軇┲校缫掖?、甲醇、二氯甲烷或乙醇或甲醇與二氯甲烷的混合物。在反應(yīng)前，用氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)15分鐘將溶劑脫氣。用1.0至4.0摩爾的結(jié)構(gòu)(b)的適宜化合物的等分進(jìn)行反應(yīng)。此反應(yīng)在溫度為0℃至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行，優(yōu)選在10℃至30℃。一般需要反應(yīng)1至48小時(shí)。通過(guò)本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如提取、蒸發(fā)和沉淀，將產(chǎn)物分離。通過(guò)色譜或重結(jié)晶將產(chǎn)物純化。
在反應(yīng)路線1的任選的步驟b中，式(I)的被保護(hù)的二硫化物被脫保護(hù)和/或官能團(tuán)化得到式(I)的二硫化物。
保護(hù)基的選擇、使用和除去，以及用適當(dāng)?shù)摹⑷缑枋鲇赑rotectingGroups in Organic Synthesis(T.Greene)的保護(hù)基按順序方式除去保護(hù)基，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知并慣用的。除去保護(hù)基或如果需要按順序方式除去保護(hù)基得到式(I)的二硫化物。
官能團(tuán)作用反應(yīng)包括胺的烷基化或?；磅サ男纬伞＿@些官能團(tuán)作用可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行。
下面的制備及實(shí)施例代表了反應(yīng)路線1中描述的典型合成。這些制備和實(shí)施例應(yīng)只視為舉例說(shuō)明并非是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在下面的制備和實(shí)施例中，所用的下列術(shù)語(yǔ)的含義是“g”指克，“mmol指毫摩爾，“mL”指毫升，“L”指升，“℃”指攝氏溫度，“Rf”指滯留因子，“mp”指熔點(diǎn)，“dec”指分解，“M”指摩爾濃度，“TLC”指薄層色譜。實(shí)施例1[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反應(yīng)路線1，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(0.384g，0.94mmol)與(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶，二硫化物(0.356g，1.04mmol)在脫氣的乙醇(8ml)中混合。攪拌18小時(shí)。真空蒸發(fā)。在硅膠柱上用25％乙酸乙酯/己烷及38％乙酸乙酯/己烷連續(xù)洗脫進(jìn)行色譜純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體。實(shí)施例2[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反應(yīng)路線1，步驟a以與實(shí)施例1相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(2-巰基乙基)-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜制備。實(shí)施例3[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反應(yīng)路線1，步驟a
以與實(shí)施例1相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-巰基甲基-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜制備。實(shí)施例4[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-環(huán)戊烷)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反應(yīng)路線1，步驟a以與實(shí)施例1相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-環(huán)戊烷)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜制備。實(shí)施例5[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a ][2]苯并氮雜卓，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反應(yīng)路線1，步驟a以與實(shí)施例1相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜制備。實(shí)施例6[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1 H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反應(yīng)路線1，步驟a
以與實(shí)施例1相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ][-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a ][2]苯并氮雜制備。實(shí)施例7[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反應(yīng)路線1，步驟a以與實(shí)施例1相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜制備。實(shí)施例8[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反應(yīng)路線1，步驟a以與實(shí)施例1相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜制備。實(shí)施例9[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并[2，1-a ][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反應(yīng)路線1，步驟a
以與實(shí)施例1相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并[2，1-a][2]苯并氮雜制備。實(shí)施例10[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代-哌啶)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a ][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反應(yīng)路線1，步驟a以與實(shí)施例1相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代-哌啶)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜制備。實(shí)施例11[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線1，任選步驟b將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物(0.526g，0.825mmol)和三氟乙酸(1.5ml)在二氮甲烷(7.5ml)中混合。攪拌3小時(shí)并真空蒸發(fā)。重復(fù)加入四氯化碳并真空蒸發(fā)除去殘余的三氟乙酸。由己烷/二氯甲烷中真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。質(zhì)譜CI/CH4M＋H+538。實(shí)施例12[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線1，任選步驟b以與實(shí)施例11相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(2-巰基乙基)-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制備。實(shí)施例13[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線1，任選步驟b以與實(shí)施例11相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2 ]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制備。實(shí)施例14[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-環(huán)戊烷)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線1，任選步驟b以與實(shí)施例11相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-環(huán)戊烷)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制備。實(shí)施例15[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線1，任選步驟b以與實(shí)施例11相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制備。實(shí)施例16[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線1，任選步驟b以與實(shí)施例11相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制備。實(shí)施例17[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1 H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線1，任選步驟b以與實(shí)施例11相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制備。實(shí)施例18[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線1，任選步驟b以與實(shí)施例11相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制備。實(shí)施例19[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線1，任選步驟b以與實(shí)施例11相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c ]吡咯)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制備。實(shí)施例20[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代-哌啶)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線1，任選步驟b以與實(shí)施例11相似的方式使用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代-哌啶)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制備。實(shí)施例21[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-硫代吡啶，二硫化物；反應(yīng)路線2，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(4.0mmol)與2，2′-二硫代吡啶(16.0mmol)在乙醇(24ml)和二氯甲烷(6ml)中混合脫氣。在惰性氣體中室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空蒸發(fā)得到殘余物。殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化得到標(biāo)題化合物。
反應(yīng)路線2中給出了制備式(I)化合物的另一種總的合成方法。在反應(yīng)路線2中，除非另外說(shuō)明，所有取代基按照以前的定義。反應(yīng)路線2中使用的起始物質(zhì)，試劑，技術(shù)和方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知和慣用的。
在反應(yīng)路線2中，步驟a中，結(jié)構(gòu)(c)的適當(dāng)?shù)亩蚧锱c結(jié)構(gòu)(d)的適當(dāng)?shù)牧虼纪ㄟ^(guò)上述反應(yīng)路線1，步驟a教導(dǎo)的方法反應(yīng)得到式(I)的二硫化物或式(I)被保護(hù)的二硫化物。結(jié)構(gòu)(d)的適當(dāng)?shù)牧虼贾蠫是式(I)的最終產(chǎn)物所需的或按需要在式(I)最終產(chǎn)物中脫保護(hù)產(chǎn)生G。結(jié)構(gòu)(c)的適宜的二硫化物中R1、R2、R3、Q、X和n為式(I)的最終產(chǎn)物需要的或如果在式(I)的最終產(chǎn)物中按需要由脫保護(hù)和/或官能團(tuán)作用后產(chǎn)生R1、R2、R3、Q和X。通過(guò)與本領(lǐng)域已知類似方法，B.P.Roques等，J.Med.Chem.33，2473-2481(1992)，由本領(lǐng)域已知的結(jié)構(gòu)(a)在下面的反應(yīng)路線A、B、C中制備結(jié)構(gòu)(c)的適宜的二硫化物。
在反應(yīng)路線2的任選的步驟b中，按照反應(yīng)路線1任選的步驟b所述，式(I)的被保護(hù)的二硫化物被脫保護(hù)得到式(I)的二硫化物。
下面的制備及實(shí)施例代表了反應(yīng)路線2中描述的典型合成。這些制備和實(shí)施例應(yīng)只視為舉例說(shuō)明并非是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在下面的制備和實(shí)施例中，所用的下列術(shù)語(yǔ)的含義是“g”指克，“mmol”指毫摩爾，“mL”指毫升，“L”指升，“℃”指攝氏溫度，“Rf”指滯留因子，“mp”指熔點(diǎn)，“dec”指分解，“M”指摩爾濃度，“TLC”指薄層色譜。實(shí)施例222-巰基乙酸嗎啉酰胺；反應(yīng)路線2，步驟a的起始物質(zhì)的制備將氯乙酰氯(2.00ml，25.0mmol)和N-甲基嗎啉(2.76ml，25.0mmol)在二氯甲烷中混合。在冰浴中冷卻。加入嗎啉(2.19ml，225.0mmol)并在冰浴中攪拌1小時(shí)。用冷的5％硫酸水溶液、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉溶液提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層、過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到氯乙酸嗎啉酰胺。
將上述制備的氯乙酸嗎啉酰胺(2.88g，17，6mmol)和巰基乙酸(1.40ml，20.0mmol)在脫氣的二甲基甲酰胺(10ml)中混合。慢慢加入碳酸銫(3.26g，10.0mmol)，冷卻以使反應(yīng)混合物的溫度保持在40℃以下。室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在水和乙酸乙酯之間萃取反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層、過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到殘余物。在硅膠柱上用40％乙酸乙酯/己烷和66％乙酸乙酯/己烷連續(xù)洗脫對(duì)殘余物進(jìn)行色譜得到2-乙酰基硫代乙酸嗎啉酰胺。
將上面制得的2-乙?；虼宜釂徇０?2.50g，12.0mmol)與脫氣的甲醇(50ml)混合。在冰浴中2冷卻。攪拌3小時(shí)。用6M乙酸溶液將反應(yīng)混合物酸化至pH＝1。在水和二氯甲烷之間萃取反應(yīng)混合物。用飽和氯化銨溶液提取有機(jī)層。用硫酸鈉干燥有機(jī)層、過(guò)濾并真空蒸發(fā)。在硅膠柱上用乙酸乙酯洗脫對(duì)殘余物進(jìn)行色譜得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例23[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；反應(yīng)路線2，步驟a將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-硫代吡啶，二硫化物(1.4mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸乙酯(2.0mmol)在脫氣的乙醇/二氯甲烷(10ml)/(2ml)中混合。真空蒸發(fā)得到殘余物。在硅膠柱上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例24[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a ][2]苯并氮雜，芐硫基，二硫化物；反應(yīng)路線2，步驟a以與實(shí)施例23相似的方式用芐基硫醇制備。實(shí)施例25[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，乙硫基，二硫化物；反應(yīng)路線2，步驟a以與實(shí)施例23相似的方式用乙基硫醇制備。實(shí)施例26[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-羥基乙硫基，二硫化物；反應(yīng)路線2，步驟a以與實(shí)施例23相似的方式用2-羥基乙基硫醇制備。實(shí)施例27[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-吡啶基甲基硫代，二硫化物；反應(yīng)路線2，步驟a以與實(shí)施例23相似的方式用2-吡啶基甲基硫醇制備。實(shí)施例28[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-硫代乙酸嗎啉酰胺，二硫化物；反應(yīng)路線2，步驟a以與實(shí)施例23相似的方式用硫代乙酸嗎啉酰胺制備。實(shí)施例29[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物三氟乙酸鹽；反應(yīng)路線2，任選步驟b將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜、N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸乙酯，二硫化物(1.31mmol)、茴香醚(1.4ml，13.0mmol)和二氯甲烷(15ml)混合。在冰浴中冷卻。加入三氟乙酸(3ml)。在冰浴中攪拌2小時(shí)，然后加溫至室溫并再攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)得到殘余物。向殘余物中加入四氯化碳并真空蒸發(fā)得到殘余物。用己烷研制、過(guò)濾并真空干燥得到標(biāo)題化合物。
結(jié)構(gòu)(a)的化合物，其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-NR4-，其中R4是氫，可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知和慣用的技術(shù)和方法制備。制備這些化合物的總的合成方法在反應(yīng)路線A中給出。在反應(yīng)路線A中，除非另外指出，所有的取代基與上述定義相同。
反應(yīng)路線A X″＝-(CH2)p-，-O-，-S-，or-N-Boc-X′＝-NH-
反應(yīng)路線A提供了制備結(jié)構(gòu)(a)的化合物的總的合成方法，其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-NR4-，其中R4是氫。
在步驟a中，結(jié)構(gòu)(1)的適當(dāng)?shù)陌被h(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)與結(jié)構(gòu)(2)的適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的硫醇化合物反應(yīng)得到相應(yīng)的硫醇被保護(hù)的結(jié)構(gòu)(3)的三環(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)。例如，結(jié)構(gòu)(1)的適當(dāng)?shù)陌被h(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)與結(jié)構(gòu)(2)的適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的硫醇化合物在偶聯(lián)試劑如EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺)、DDC(1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺)或氰基磷酸二乙酯的存在下，在適宜的質(zhì)子惰性的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)得到相應(yīng)的硫醇被保護(hù)的結(jié)構(gòu)(3)的三環(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)。
或者，結(jié)構(gòu)(2)的硫醇被保護(hù)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，然后通過(guò)與結(jié)構(gòu)(1)的適當(dāng)?shù)陌被h(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)反應(yīng)得到相應(yīng)的硫醇被保護(hù)的結(jié)構(gòu)(3)的三環(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)。
適宜的硫醇保護(hù)基(如叔丁基和4-甲氧基芐基)的選擇和使用是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的并描述于“Protective Groups in OrganicSyntheses”，Theodra W.Greene，Wioey(1981)。
在步驟b中，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知并慣用的技術(shù)和方法除去硫醇保護(hù)基，例如，適當(dāng)?shù)牧虼急槐Ｗo(hù)的結(jié)構(gòu)(3)的三環(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)與一摩爾等分的醋酸汞反應(yīng)。反應(yīng)物一般在適當(dāng)?shù)乃嵝匀軇┤缛宜嶂蟹磻?yīng)。反應(yīng)物一般在室溫一起攪拌1-24小時(shí)。加入過(guò)量的硫化氫從反應(yīng)混合物中除去汞。正如本領(lǐng)域熟知的，酸不穩(wěn)定的保護(hù)基在中間產(chǎn)物分離后可能需要重新引入。通過(guò)本領(lǐng)域已知的提取方法由反應(yīng)混合物中將結(jié)構(gòu)(a)的硫醇三環(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)回收?？赏ㄟ^(guò)硅膠色譜將其純化。
在任選的步驟c中，在結(jié)構(gòu)(a)的硫醇三環(huán)化合物(其中X是-N-Boc)上的Boc保護(hù)基，通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知和慣用的技術(shù)和方法除去，如被稀鹽酸除去得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(a)的硫醇三環(huán)化合物，其中X是-NR4-，其中R4是氫。
結(jié)構(gòu)(a)的化合物，其中X是-NR4-而其中R4不是氫，或者其中X是-NCOR5-，可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知和慣用的技術(shù)和方法制備。制備這些化合物的總的合成方法在反應(yīng)路線B中給出。在反應(yīng)路線B中，除非另外指出，所有的取代基與上述定義相同。
反應(yīng)路線B
可引入硫醇保護(hù)基(如叔丁基、對(duì)甲氧基芐基、乙酸酯和苯甲酸酯)由結(jié)構(gòu)(a)的化合物(其中X是-NR4-，其中R4是氫)制得結(jié)構(gòu)(8)的化合物。保護(hù)基的選擇、使用和除去以及使用Protecting Groups in Groups inOrganic Synthesis(T.Greene)中描述的那些適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基以順序方式引入和除去保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知和慣用的。
結(jié)構(gòu)(8)的硫醇被保護(hù)的三環(huán)化合物(其中X是-NR4-，其中R4是氫)可通過(guò)將那些結(jié)構(gòu)(a)的硫醇三環(huán)化合物(其中X是-N-Boc)上的Boc保護(hù)基除去制備，如上述反應(yīng)路線A的任選步驟c。
在任選的步驟a中，結(jié)構(gòu)(8)的適當(dāng)?shù)牧虼急槐Ｗo(hù)的三環(huán)化合物(其中X是-NR4-，其中R4是氫)的氨基官能度與結(jié)構(gòu)(9)的適當(dāng)?shù)娜┦褂们杌饸浠c進(jìn)行縮合烷基化(這是本領(lǐng)域熟知的)得到結(jié)構(gòu)(12)的相應(yīng)的硫醇被保護(hù)的N-烷基三環(huán)化合物。
在任選的步驟b中，正如本領(lǐng)域已知的，用結(jié)構(gòu)(10)的適當(dāng)?shù)孽；然蚪Y(jié)構(gòu)(11)的適當(dāng)?shù)乃狒麑⒔Y(jié)構(gòu)(8)的適當(dāng)?shù)娜h(huán)化合物(其中X是-NR4-，其中R4是氫)的氨基官能度?；玫浇Y(jié)構(gòu)(13)的相應(yīng)的N-?；h(huán)化合物。
可通過(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知和慣用的Protecting Groups inGroups in Organic Synthesis(T.Greene)中描述的那些適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基以順序方式使用保護(hù)基進(jìn)行結(jié)構(gòu)(8)的化合物(其中X是-NR4-，Q是其中Z是NR4的基團(tuán))的官能作用。使用保護(hù)基以順序方式進(jìn)行的選擇官能作用是本領(lǐng)域熟知和慣用的。保護(hù)基的除去及保護(hù)基按照需要以順序的方式除去生成結(jié)構(gòu)(13)的烷基化或?；幕衔?。
可通過(guò)上述反應(yīng)路線A步驟b所述或通過(guò)Protecting Groups in Groupsin Organic Synthesis(T.Greene)中描述的水解方法除去化合物(13)的硫醇保護(hù)基。
結(jié)構(gòu)(1)的氨基三環(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)可如反應(yīng)路線C的描述制備。在反應(yīng)路線C中，除非另有說(shuō)明，所有的取代基的定義如上。
反應(yīng)路線C X″＝-(CH2)p-，-O-，-S-,or-NCOCF3-X′＝-(CH2)p-，-O-，-S-，or-N-Boc-
在步驟a中，結(jié)構(gòu)(14)的適當(dāng)?shù)娜┮运岽呋h(huán)合成結(jié)構(gòu)(15)的適當(dāng)?shù)南┌?。例如，通過(guò)用三氟乙酸在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子惰性的溶劑(如二氯甲烷)中處理將結(jié)構(gòu)(14)的適當(dāng)?shù)娜┉h(huán)合成結(jié)構(gòu)(15)的適當(dāng)?shù)南┌贰?br> 在步驟b中，結(jié)構(gòu)(15)的適當(dāng)?shù)南┌房赏ㄟ^(guò)酸催化的Friedel-Crafts反應(yīng)轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)(16)的相應(yīng)的三環(huán)化合物。例如，結(jié)構(gòu)(15)的適當(dāng)?shù)南┌房赏ㄟ^(guò)用三氟甲磺酸和三氟乙酸酸酐的混合物在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子惰性的溶劑(二氯甲烷)中處理轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)(16)的相應(yīng)的三環(huán)化合物。
在步驟c中，對(duì)于那些結(jié)構(gòu)(16)的三環(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或鄰苯二甲酰亞胺)，可通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)和方法將結(jié)構(gòu)(16)的三環(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-)的保護(hù)基除去。例如，用肼單水合物在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子惰性的溶劑(如甲醇)中將結(jié)構(gòu)(16)的適當(dāng)?shù)娜h(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或一個(gè)鍵)的鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基除去，制得相應(yīng)的結(jié)構(gòu)(1)的氨基三環(huán)化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-)。
對(duì)于那些結(jié)構(gòu)(16)的三環(huán)化合物(其中X″是-NCOCF3)，按照Tetrahedron Letters，322(28)，3301-3304(1991)中描述的方法將三氟乙酰胺官能度除去得到結(jié)構(gòu)(16)的相應(yīng)的三環(huán)化合物(其中X″是-NH)。結(jié)構(gòu)(16)的適當(dāng)?shù)娜h(huán)化合物(其中X″是-NH)的氨基官能度通過(guò)本領(lǐng)域熟知和慣用的技術(shù)和方法用Boc保護(hù)基保護(hù)，得到結(jié)構(gòu)(16)的相應(yīng)的三環(huán)化合物(其中X″是-N-Boc)。然后將結(jié)構(gòu)(16)的適當(dāng)三環(huán)化合物(其中X″是-N-Boc)的鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基用肼如上述步驟c所述除去，得到結(jié)構(gòu)(1)的相應(yīng)的氨基三環(huán)化合物(其中x″是-N-Boc)。
反應(yīng)路線A至C中使用的起始物質(zhì)對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是很容易得到的。
下面的制備及實(shí)施例代表了反應(yīng)路線A至C中描述的典型合成。這些制備和實(shí)施例應(yīng)只視為舉例說(shuō)明并非是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在本文中，所用的下列術(shù)語(yǔ)的含義是“g”指克；“mmol”指毫摩爾；“mL”指毫升；“mol”至摩爾；“bp”指沸點(diǎn)；“mp”指熔點(diǎn)；“℃”指攝氏溫度，“M”指摩爾濃度；“N”指當(dāng)量濃度；“mmHg”指毫米汞柱；“μL”指微升；“μg”指微克；“μM”指微摩爾濃度。實(shí)施例30[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜反應(yīng)路線C，步驟a(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶將5-溴-1-戊烯(31.2g，0.209mol)和氰化鉀(16.8g，0.257mol)在乙二醇(85ml)中混合并在100℃加熱2小時(shí)。冷卻，用水(100ml)稀釋并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用飽和碳酸氫鈉(35ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸餾得到無(wú)色液體5-己烯基腈(16.3g，82％)；bp150-156℃。
在乙醚(350ml)中懸浮氫化鋰鋁(6.5g，0.17mol)并在30分鐘內(nèi)滴加5-己烯基腈(16.3g，0.171mol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在冰浴中冷卻并非常慢地按順序加入水(6.8ml)、20％氫氧化鈉(5.2ml)、然后是水(24ml)。移出醚相并用乙醚洗滌白色固體。合并醚相并在常壓下蒸餾得到無(wú)色液體5-己烯基胺(10.7g，63％)；bp125-135℃。
將5-己烯基胺(0.88g，8.9mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中并先用N-鄰苯二甲?；?(S)-苯丙胺酸(2.95g，10.0mmol)，然后用EEDQ(2.47g，10.0mmo1)處理并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于乙酸乙酯(75ml)中并用5％硫酸(25ml)、飽和碳酸氫鈉(25ml)和鹽水(25ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)、真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜(己烷/乙酸乙酯)純化得到白色固體2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1氧代-3-苯基丙基-5-己烯基胺(1.8g，55％)。
將2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-苯基丙基-5-己烯基胺(1.2g，3.19mmol)溶于二氯甲烷(40ml)和甲醇(4ml)中并在氮?dú)夥障吕鋮s至-78℃。用臭氧處理至藍(lán)色保持不變，用氮?dú)饷摎?0分鐘并加入吡啶(0.2ml)。用二甲基硫(4ml)停止反應(yīng)并室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用二氯甲烷(75ml)稀釋并用5％硫酸(40ml)和鹽水(40ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)、真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜(己烷/乙酸乙酯)純化得到白色固體2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-苯基丙基-5-氧-戊胺(972mg，80％)。
將2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-苯基丙基-5-氧-戊胺(1 53mg，0.404mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(7ml)中并用三氟乙酸(0.04ml，0.5mmol)處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)，在二氯甲烷(25ml)和飽和碳酸氫鈉(15ml)之間萃取。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)并通過(guò)色譜(己烷/乙酸乙酯)純化得到白色固體標(biāo)題化合物(623mg，83％)。反應(yīng)路線C，步驟b[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將(R*，R*)[-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶(623mg，1.73mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中并滴加到三氟甲基磺酸(7ml)中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，在冰浴中冷卻并用水(3ml)停止反應(yīng)。在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之間萃取。分離有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉(30ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜(己烷/乙酸乙酯)純化得到白色固體標(biāo)題化合物(600mg，96％)。反應(yīng)路線C，步驟c[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并，氮雜將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(669mg，1.86mmol)溶于甲醇(15ml)中并用肼的水合物(4.6ml 1.0M的甲醇溶液，4.6mmol)處理。室溫?cái)嚢?.5天，通過(guò)助濾劑過(guò)濾并濃縮。再通過(guò)助濾劑和硫酸鎂的混合物過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑得到白色固體標(biāo)題化合物(407mg，95％)。反應(yīng)路線A，步驟a[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將丙二酸二乙酯(15.2ml，0.100mol)溶于四氫呋喃(800ml)中。在冰浴中冷卻并用氫化鈉(3.0g，0.10mol，以80％存在于礦物油中)。攪拌直至得到溶液并加入α，α′-二溴-鄰-二甲苯(26.4g，0.100mol)。攪拌30分鐘后再加入氫化鈉(3.0g，0.10mol)。室溫?cái)嚢?0小時(shí)，通過(guò)助濾劑過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到2，2-(二乙酯基)-1，2-二氫化茚(16.0g，61.5％)，為淡黃色油。
將2，2-(二乙酯基)-1，2-二氫化茚(15.9g，60.6mmol)溶于二甲基亞砜(140ml)中，加入水(14ml)和氯化鋰(7.0g，0.16mol)。加熱回流4小時(shí)，冷卻并在水(150ml)和二氯甲烷(2×150ml)中萃取。用水(150ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并通過(guò)硅膠柱得到2-(乙酯基)-1，2-二氫化茚(6.49g，56％)，為琥珀色油。
將2-(乙酯基)-1，2-二氫化茚(6.49g，34.1mmol)溶于乙醇(95％，150ml)和水(75ml)中。加入氫氧化鉀(9.5g，0.17mol)并室溫?cái)嚢?小時(shí)。在水(150ml)和乙醚(2×150ml)之間萃取。用鹽酸將水相酸化至pH1。用二氯甲烷(2×150ml)提取、干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑得到2-(1，2-二氫化茚)羧酸(3.82g，69％)，為褐色固體。
將2-(1，2-二氫化茚)羧酸(3.82g，23.5mmol)溶于甲醇(60ml)中并用二甲氧基丙烷(5.8ml，47mmol)和硫酸(0.8ml)處理。室溫?cái)嚢?天。真空蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷(75ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉(35ml)洗滌。用二氯甲烷(30ml)提取水相，用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)相并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠柱得到2-(甲酯基)-1，2-二氫化茚(3.98g，96％)，為黃色油。
將4-甲氧基芐基硫醇(3.0g，19mmol)混合于氫氧化鈉(20ml 2.5M水溶液)和甲醇(10ml)。加入飽和硫酸銅水溶液(1.5ml)并室溫?cái)嚢?小時(shí)，在混合物上部吹入空氣。將固體過(guò)濾，用水洗滌并干燥得到4-甲氧基芐基二硫化物(2.71g，91％)，為淡黃色粉末。
將六甲基二硅氮烷鋰(4.2ml，4.2mol，1.0M四氫呋喃溶液)冷卻至-78℃并用2-(甲酯基)-1，2-二氫化茚(625mg，3.55mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液處理。攪拌1小時(shí)，加入六甲基磷酰胺(0.93ml，5.3mmol)并攪拌5分鐘。加入存在于四氫呋喃(10ml)中的4-甲氧基芐基二硫化物(1.6g，5.2mmol)。在-78℃攪拌5小時(shí)并用氯化銨溶液停止反應(yīng)。在乙酸乙酯(75ml)和鹽水(30ml)之間萃取。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜(4∶l己烷/乙酸乙酯)純化得到2-(甲酯基)-2-(4-甲氧基芐硫基)-l，2-二氫化茚(2.20g)。
將2-(甲酯基)-2-(4甲氧基芐硫基)-l，2-二氫化茚(2.20g，3.55mmol)溶于95％乙醇(25ml)、水(12ml)和四氫呋喃(15ml)中。用氫氧化鉀(1.3g，23mmol)處理并室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。在水(125ml)和乙醚(75ml)之間萃取。分離水相并用冷的濃鹽酸酸化。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜(2∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到2-羰基-2-(4-甲氧基芐硫基)-1，2-二氫化茚(0.48g，43％)，為黃色固體。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(136mg，0.59mmol)和EDC(170mg，0.886mmol)溶于四氫呋喃(5ml)。用2-羰基-2-(4-甲氧基芐硫基)-1，2-二氫化茚(232mg，0.74mmol)處理。在氬氣氛下室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用飽和碳酸氫鈉(15ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜(2∶1己烷/乙酸乙酯至3∶2己烷/乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(205mg，65.9％)，為淡黃色泡沫。反應(yīng)路線A，步驟b[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(4-甲氧基芐硫基)-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a[[2]苯并氮雜(200mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷卻至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml，3.8mmol)和醋酸汞(155mg，0.49mmol)處理。在0℃攪拌3小時(shí)然后向溶液中通入硫化氫氣體15分鐘。過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。用水(20ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜(3∶2己烷/乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(128mg，83％)。實(shí)施例31[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(2-巰基乙基)-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜反應(yīng)路線A，步驟a[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-[2-(4-甲氧基芐硫基)乙烷-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將六甲基二硅氮烷鋰(4.2ml，4.2mmol)在干冰/丙酮浴中冷卻，并滴加2-(甲酯基)-1，2-二氫化茚(625mg，3.55mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液。攪拌30分鐘，然后加入六甲基磷酰胺(1.0ml，5.7mmol)。攪拌45分鐘，然后加入1-溴2-氯乙烷(0.37ml，4.44mmol)。攪拌3小時(shí)，除去冰浴并使溫度升至室溫。用氯化銨水溶液(30ml)停止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(75ml)提取。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠柱(6∶1己烷/乙酸乙酯)得到2-(甲酯基)-2-(2-氯乙烷)-1，2-二氫化茚(0.62g)。
將4-甲氧基芐基硫醇(0.7ml，5mmol)溶于四氫呋喃(10ml)并置于氬氣氛下。用氫化鈉(144mg存在于80％礦物油分散液中，4.8mmol)。攪拌懸液10分鐘并加入碘化四丁基銨(40mg，0.11mmol)。攪拌10分鐘然后加入2-(甲酯基)-2-(2-氯乙烷)-1，2-二氫化茚(0.6g，3.55mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。攪拌18小時(shí)并在氯化銨水溶液(15ml)和乙酸乙酯(50ml)之間萃取。通過(guò)硅膠色譜(6∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到2-(甲酯基)2-〔2(4甲氧基芐硫基)乙烷〕-1，2-二氫化茚(0.75g)。
將2-(甲酯基)2-〔2-(4-甲氧基芐硫基)乙烷〕-1，2-二氫化茚(0.75g，3.55mmol)溶于95％乙醇(16ml)、水(8ml)和四氫呋喃(10ml)中。用氫氧化鉀(1.3g，23mmol)處理。攪拌1小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。在水(50ml)和乙醚(2×35ml)之間萃取。在冰浴中冷卻水相并用濃鹽酸酸化至pH1。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑得到2-羰基-2-〔2-(4-甲氧基芐硫基)乙烷〕-1，2-二氫化茚(147mg)，為白色固體。
將[4α，7α(R*)，12bβ[-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓(136mg，0.59mmol)和EDC(170mg，0.886mmol)溶于四氫呋喃(5ml)。用2-羰基-2-〔2-(4-甲氧基芐硫基)乙烷〕-1，2-二氫化茚(0.74mmol)處理。在氬氣氛下室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用飽和碳酸氫鈉(15ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟b[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(2-巰基乙基)-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-[2-(4-甲氧基芐硫基)乙烷-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷卻至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml，3.8mmol)和醋酸汞(155mg，0.49mmol)處理。在0℃攪拌3小時(shí)然后向溶液中通入硫化氫氣體15分鐘。過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。用水(20ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例32[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-巰基甲基-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][ 2]苯并氮雜反應(yīng)路線A，步驟a[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(叔丁基硫代)-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將丙二酸二乙酯(7.6ml，50mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(500ml)中并置于氬氣氛下。冷卻至5℃，加入氫化鈉(1.2g，50mmol)。攪拌直至基本均勻。加入α，α′-二溴鄰二甲苯(13.2g，50mmol)并再攪拌15分鐘。再加入氫化鈉(1.2g，50mmol)并在加熱至室溫的同時(shí)攪拌16小時(shí)。過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜(1∶1二氯甲烷/己烷)純化得到2，2-(二乙酯基)-1，2-二氫化茚(9.64g，74％)。
將2，2-(二乙酯基)-1，2-二氫化茚(5.76g，21.7mmol)溶于乙醇(150ml)中。加入1N氫氧化鋰(50ml)并攪拌過(guò)夜?；亓?小時(shí)并真空濃縮溶液。在乙酸乙酯和6N鹽酸之間萃取。分離有機(jī)相并用鹽水洗滌。干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)溶劑得到純白色固體。蒸餾(120-160℃，0.2-0.5mmHg)得到2-(乙酯基)-1，2-二氫化茚(25g，71％)。
將2-(乙酯基)-1，2-二氫化茚(2.5g，15.4mmol)溶于甲醇并冷卻至0℃。用氯化氫氣體飽和然后加入2，2-二甲氧基丙烷(2-3ml)。攪拌過(guò)夜后真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜(2∶1二氯甲烷/己烷)純化得到2-甲酯基-1，2-二氫化茚(2.04g，75％)，為水白色油。
將二異丙胺(1.90ml，7.8mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(8ml)中，冷卻至-20℃并置于氬氣氛下。滴加正丁基鋰(3.12ml 2.5M己烷溶液，7.8mmol)，冷卻至-70℃的同時(shí)攪拌分鐘。滴加2-甲酯基-1，2-二氫化茚(1.34g，7.8mmol)的無(wú)水四氫呋喃(8ml)溶液。在-70℃再攪拌30分鐘后加入氯代三甲基甲硅烷(由氧化鋇中新蒸餾的，1.0ml，7.8mmol)。將反應(yīng)溫度升至10℃，真空蒸發(fā)溶劑并真空干燥殘余物30分鐘。將此殘余物懸浮于二氯甲烷(30ml)中，加入溴化鋅(300mg，1.3mmol)后加入叔丁基氯甲基硫化物(1.08g，7.8mmol)。室溫?cái)嚢?5分鐘并再加入溴化鋅(500mg，2.2mmol)。倒入到過(guò)量的飽和碳酸氫鈉中并劇烈震搖。分離有機(jī)相并用二氯甲烷(30ml)萃取水相。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)溶劑得到棕色粗品(2.12g，98％)。通過(guò)硅膠色譜(30-70℃，二氯甲烷/己烷)純化并重結(jié)晶(甲醇)得到固體結(jié)晶2-甲酯基-2-(叔丁基)硫代甲基-1，2-二氫化茚(1.3g，61％)。
將2-甲酯基-2-(叔丁基)硫代甲基-1，2-二氫化茚(557mg，2.0mmol)溶于甲醇(15ml)中并加入1N氫氧化鋰(3.5ml)。加熱至基本成溶液后室溫在氬氣氛下攪拌1小時(shí)。回流6小時(shí)，真空濃縮至體積為3ml并用水稀釋至體積為15ml。用二氯甲烷洗滌并過(guò)量的2N鹽酸酸化水相。5分鐘后，通過(guò)過(guò)濾收集所得白色沉淀并干燥得到2-羰基2-(叔丁基)硫代甲基-1，2-二氫化茚(506mg，96％)；mp158-163℃。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(136mg，0.59mmol)和EDC(170mg，0.886mmol)溶于四氫呋喃(5ml)。用2-羰基2-(叔丁基)硫代甲基-1，2-二氫化茚(0.74mmol)處理。在氬氣氛下室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用飽和碳酸氫鈉(15ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟b[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-巰基甲基-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-(叔丁基硫代)甲烷-2-氧代-1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷卻至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml，3.8mmol)和醋酸汞(155mg，0.49mmol)處理。在0℃攪拌3小時(shí)然后向溶液中通入硫化氫氣體15分鐘。過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。用水(20ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例33[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-環(huán)戊烷)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜反應(yīng)路線A，步驟a[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-(4-甲氧基芐硫基)-1-氧代-環(huán)戊烷)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將二異丙胺(0.46ml，3.3mmol)溶于四氫呋喃(10ml)中，在冰浴中冷卻。滴加正丁基鋰(1.8ml 1.6M己烷溶液，2.9mmol)。攪拌15分鐘，冷卻至-78℃并加入環(huán)戊烷羧酸甲酯(322mg，3.3mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。攪拌1小時(shí)后用六甲基磷酰胺(0.66ml，3.8mmol)處理。攪拌15分鐘后加入存在于四氫呋喃(13ml)中4-甲氧基芐基二硫化物(1.0g，3.3mmol)。在-78℃攪拌3小時(shí)，用飽和氯化銨水溶液(5ml)停止反應(yīng)。在水(2×50ml)和乙酸乙酯(100ml)之間萃取。干燥(硫酸鈉)并通過(guò)硅膠柱(二氯甲烷)得到1-(甲酯基)-1-(4-甲氧基芐硫基)環(huán)戊烷，為淡黃色油。
將1-(甲酯基)-1-(4甲氧基芐硫基)環(huán)戊烷(3.3mmol)溶于95％乙醇(18ml)、水(9ml)和四氫呋喃(10ml)中。用氫氧化鉀(0.91g，16mmol)處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。在水(50ml)和乙醚(30ml)之間萃取。用冷濃鹽酸酸化水相并用二氯甲烷(50ml)提取。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑得到1-羰基-1-(4-甲氧基芐硫基)環(huán)戊烷(483mg，72％)，為淡黃色油。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓(136mg，0.59mmol)和EDC(170mg，0.886mmol)溶于四氫呋喃(5ml)。用1-羰基-1-(4-甲氧基芐硫基)環(huán)戊烷(0.74mmol)處理。在氬氣氛下室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用飽和碳酸氫鈉(15ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟b[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-環(huán)戊烷)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-(4-甲氧基芐硫基)-1-氧代-環(huán)戊烷)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷卻至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml，3.8mmol)和醋酸汞(155mg，0.49mmol)處理。在0℃攪拌3小時(shí)然后向溶液中通入硫化氫氣體15分鐘。過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。用水(20ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例34[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5-二氫-環(huán)戊并咪唑)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜反應(yīng)路線C，步驟a(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-3，4-二氫-2H-1，4-噁嗪用無(wú)水己烷(2×)在氮?dú)夥障聦浠c(7.75g，191mmol存在于59％的石蠟分散液中)洗滌2次。加入無(wú)水二甲基甲酰胺(90ml)并用冰/甲醇浴冷卻。滴加鹽酸乙醇胺(96.7mmol)，攪拌5分鐘并加入碘化鉀(5.2g，322mmol)，滴加溴代乙醛二乙縮醛(14.5ml，96.7mmol)，除去冰浴并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到N-鄰苯二甲酰及-(S)-苯丙胺酸(14.2g，48mmol)和N乙酯基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(11.9g，48mmol)的無(wú)水四氫呋喃(40ml)溶液中。室溫?cái)嚢?8小時(shí)，在水(200ml)和乙醚(200ml)之間萃取，合并有機(jī)相并用1N鹽酸(2×200ml)洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉(2×200ml)和鹽水(50ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑得到縮醛中間產(chǎn)物。
將縮醛中間產(chǎn)物(30.3mmol)溶于氯仿(500ml)中并加入三氟乙酸(4.5ml)。在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)，冷卻并用飽和碳酸氫鈉(300ml)洗滌并通過(guò)無(wú)水硫酸鎂過(guò)濾。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜法純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線C，步驟b[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-3，4-二氫-2H-1，4-噁嗪(1.73mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中并滴加到三氟甲基磺酸(7ml)中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，在冰浴中冷卻并用水(3ml)停止反應(yīng)。在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之間萃取。分離有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉(30ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線C，步驟c[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜(1.86mmol)溶于甲醇(15ml)中并用肼的水合物(4.6ml 1.0M的甲醇溶液，4.6mmol)處理。室溫?cái)嚢?.5天，通過(guò)助濾劑過(guò)濾并濃縮。再通過(guò)助濾劑和硫酸鎂的混合物過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟a[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基芐硫基)-5-氧代-1-(叔丁酯基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將4，5-咪唑二羧酸(31.2g，0.2mol)溶于乙醇(500ml)中并用濃硫酸(0.5ml)處理。加熱至60℃保持16小時(shí)、冷卻并真空將溶劑減少至50％。用乙醚(500ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌。干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)溶劑得到4，5-(二乙酯基)咪唑。
將4，5-(二乙酯基)咪唑(1.06g，5mmol)和三乙胺(1.5ml，7.5mmol)溶于50/50二噁烷水(25ml)中。加入〔2-(叔丁氧基羰基氧亞胺)-2-苯基乙腈〕(1.36g，5.5mmol)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水(7.5ml)和乙酸乙酯(10ml)，分離水相并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜將殘余物純化得到N-(叔丁酯基)-4，5-(二乙酯基)咪唑。
將N-(叔丁酯基)-4，5-(二乙酯基)咪唑(3.12g，10mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(30ml)中并冷卻至-20℃。用硼氫化鋰(7ml 2N溶液)并在氮?dú)夥障聰嚢鑾滋?。小心加入水并在乙酸乙酯?％鹽酸之間萃取分離有機(jī)相，用鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到N-(叔丁酯基)-4，5-(二羥甲基)咪唑。
將N-溴代琥珀酸酰胺(1.78g，0.01mol)溶于四氫呋喃(60ml)中并加入三苯基膦(2.62g，0.01mol)的四氫呋喃溶液。加入N-(叔丁酯基)-4，5-(二羥甲基)咪唑(1.14g，5mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液并攪拌直至大多數(shù)固體溶于溶液中。真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物在水和乙醚中萃取。分離有機(jī)相并用水洗滌。通過(guò)硅膠色譜純化得到N-(叔丁酯基)-4，5-(二溴代甲基)咪唑。
將丙二酸二乙酯(15.2ml，0.100mol)溶于四氫呋喃(800ml)中。在冰浴中冷卻并用氫化鈉(3.0g，0.10mol，以80％存在于礦物油中)。攪拌直至得到溶液并加入N-(叔丁酯基)-4，5-(二溴代甲基)咪唑(35.4g，0.100mol)。攪拌30分鐘后再加入氫化鈉(3.0g，0.10mol)。室溫?cái)嚢?0小時(shí)，通過(guò)助濾劑過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到5，5-(二乙酯基)-1-(叔丁酯基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑。
將5，5-(二乙酯基)-1(叔丁酯基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑(23.1g，60.6mmol)溶于二甲基亞砜(140ml)中，加入水(14ml)和氯化鋰(7.0g，0.16mol)。加熱回流4小時(shí)，冷卻并在水(150ml)和二氯甲烷(2×150ml)中萃取。用水(150ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并通過(guò)硅膠柱得到5-(乙酯基)-1-(叔丁酯基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑。
將5-(乙酯基)-1-(叔丁酯基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑(9.5g，34.1mmol)溶于乙醇(95％，150ml)和水(75ml)中。加入氫氧化鉀(9.5g，0.17mol)并室溫?cái)嚢?小時(shí)。在水(150ml)和乙醚(2×150ml)之間萃取。用鹽酸將水相酸化至pH1。用二氯甲烷(2×150ml)提取、干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑得到5-碳氧基-1-(叔丁酯基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑。
將5-碳氧基-1-(叔丁酯基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑(5.9g，23.5mmol)溶于甲醇(60ml)中并用二甲氧基丙烷(5.8ml，47mmol)和硫酸(0.8ml)處理。室溫?cái)嚢?天。真空蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷(75ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉(35ml)洗滌。用二氯甲烷(30ml)提取水相，用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)相并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠柱得到5-(甲酯基)-1-(叔丁酯基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑。
將4-甲氧基芐基硫醇(3.0g，19mmol)混合于氫氧化鈉(20ml 2.5N水溶液)和甲醇(10ml)。加入飽和硫酸銅水溶液(1.5ml)并室溫?cái)嚢?小時(shí)，在混合物上部吹入空氣。將固體過(guò)濾，用水洗滌并干燥得到4-甲氧基芐基二硫化物(2.71g，91％)，為淡黃色粉末。
將六甲基二硅氮烷鋰(4.2ml，4.2mol，1.0M四氫呋喃溶液)冷卻至-78℃并用5-(甲酯基)-1-(叔丁酯基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑(944mg，3.55mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液處理。攪拌1小時(shí)，加入六甲基磷酰胺(0.93ml，5.3mmol)并攪拌5分鐘。加入存在于四氫呋喃(10ml)中的4-甲氧基芐基二硫化物(1.6g，5.2mmol)。在-78℃攪拌5小時(shí)并用氯化銨溶液停止反應(yīng)。在乙酸乙酯(75ml)和鹽水(30ml)之間萃取。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到5-(甲酯基)-1-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑。
將5-(甲酯基)-1-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑(1.43g，3.55mmol)溶于95％乙醇(25ml)、水(12ml)和四氫呋喃(15ml)中。用氫氧化鉀(1.3g，23mmol)處理并室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。在水(125ml)和乙醚(75ml)之間萃取。分離水相并用冷的濃鹽酸酸化。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到5-(碳氧基)-1-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓(136mg，0.59mmol)和EDC(170mg，0.886mmol)溶于四氫呋喃(5ml)。用5-(碳氧基)-1-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑(0.74mmol)處理。在氬氣氛下室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用飽和碳酸氫鈉(15ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟b[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1 H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基芐硫基)-5-氧代-1-(碳-叔丁氧基)-4，5-二氫-環(huán)戊烷并咪唑)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷卻至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml，3.8mmol)和醋酸汞(155mg，0.49mmol)處理。在0℃攪拌3 小時(shí)然后向溶液中通入硫化氫氣體15分鐘。過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。用水(20ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例35[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃)甲基氨基]-3，4，6，7，8，1 2b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜反應(yīng)路線C，步驟a(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-3，4-二氫-2H-1，4-噻嗪用無(wú)水己烷(2×)在氮?dú)夥障聦浠c(7.75g，191mmol存在于59％的石蠟分散液中)洗滌2次。加入無(wú)水二甲基甲酰胺(90ml)并用冰/甲醇浴冷卻。滴加鹽酸乙基硫醇(96.7mmol)，攪拌5分鐘并加入碘化鉀(5.2g，322mmol)，滴加溴代乙醛二乙縮醛(14.5ml，96.7mmol)，除去冰浴并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到N-鄰苯二甲酰及-(S)-苯丙胺酸(14.2g，48mmol)和N-乙酯基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(11.9g，48mmol)的無(wú)水四氫呋喃(40ml)溶液中。室溫?cái)嚢?8小時(shí)，在水(200ml)和乙醚(200ml)之間萃取，合并有機(jī)相并用1N鹽酸(2×200ml)洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉(2×200ml)和鹽水(50ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑得到縮醛中間產(chǎn)物。
將縮醛中間產(chǎn)物(30.3mmol)溶于氯仿(500ml)中并加入三氟乙酸(4.5ml)。在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)，冷卻并用飽和碳酸氫鈉(300ml)洗滌并通過(guò)無(wú)水硫酸鎂過(guò)濾。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜法純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線C，步驟b[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-3，4-二氫-2H-1，4-噻嗪(1.73mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中并滴加到三氟甲基磺酸(7ml)中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，在冰浴中冷卻并用水(3ml)停止反應(yīng)。在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之間萃取。分離有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉(30ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線C，步驟c[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-3，4，6，7，8，1 2b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜(1.86mmol)溶于甲醇(15ml)中并用肼的水合物(4.6ml 1.0M的甲醇溶液，4.6mmol)處理。室溫?cái)嚢?.5天，通過(guò)助濾劑過(guò)濾并濃縮。再通過(guò)助濾劑和硫酸鎂的混合物過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟a[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基芐硫基)-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將3，4-(二乙酯基)呋喃(21.2g，10mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(30ml)并冷卻至-20℃。用硼氫化鋰(7ml 2N溶液)處理并在氮?dú)夥障聰嚢鑾滋?。小心加入水并在乙酸乙酯?％鹽酸之間萃取。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到3，4-(二羥甲基)呋喃。
將3，4-(二羥甲基)呋喃(11.9g，0.093mol)溶于2，4，6-可力丁(12.4g)中并加入溴化鋰(7.9g，91mmol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液。冷卻至-50℃并置于氮?dú)夥障?。加入甲磺酰?11.8g)，其加入速度應(yīng)保持溫度在0℃以下。在0℃攪拌2小時(shí)并倒入冰水中。用乙醚提取，干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到3，4-(二溴代甲基)呋喃。
將丙二酸二乙酯(15.2ml，0.100mol)溶于四氫呋喃(800ml)中。在冰浴中冷卻并用氫化鈉(3.0g，0.10mol，以80％存在于礦物油中)。攪拌直至得到溶液并加入3，4-(二溴代甲基)呋喃(23.8g，0.100mol)。攪拌30分鐘后再加入氫化鈉(3.0g，0.10mol)。室溫?cái)嚢?0小時(shí)，通過(guò)助濾劑過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到5，5-(二乙酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃。
將5，5-(二乙酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃(15.3g，60.6mmol)溶于二甲基亞砜(140ml)中，加入水(14ml)和氯化鋰(7.0g，0.16mol)。加熱回流4小時(shí)，冷卻并在水(150ml)和二氯甲烷(2×150ml)中萃取。用水(150ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并通過(guò)硅膠柱得到5-(乙酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃。
將5-(乙酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃(6.2g，34.1mmol)溶于乙醇(95％，150ml)和水(75ml)中。加入氫氧化鉀(9.5g，0.17mol)并室溫?cái)嚢?小時(shí)。在水(150ml)和乙醚(2×150ml)之間萃取。用鹽酸將水相酸化至pH1。用二氯甲烷(2×150ml)提取、干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑得到5-碳氧基-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃。
將5-羧基-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃(3.6g，23.5mmol)溶于甲醇(60ml)中并用二甲氧基丙烷(5.8ml，47mmol)和硫酸(0.8ml)處理。室溫?cái)嚢?天。真空蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷(75ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉(35ml)洗滌。用二氯甲烷(30ml)提取水相，用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)相并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠柱得到5-(甲酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃。
將4-甲氧基芐基硫醇(3.0g，19mmol)混合于氫氧化鈉(20ml 2.5N水溶液)和甲醇(10ml)。加入飽和硫酸銅水溶液(1.5ml)并室溫?cái)嚢?小時(shí)，在混合物上部吹入空氣。將固體過(guò)濾，用水洗滌并干燥得到4-甲氧基芐基二硫化物(2.71g，91％)，為淡黃色粉末。
將六甲基二硅氮烷鋰(4.2ml，4.2mol，1.0M四氫呋喃溶液)冷卻至-78℃并用5-(甲酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃(589mg，3.55mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液處理。攪拌1小時(shí)，加入六甲基磷酰胺(0.93ml，5.3mmol)并攪拌5分鐘。加入存在于四氫呋喃(10ml)中的4-甲氧基芐基二硫化物(1.6g，5.2mmol)。在-78℃攪拌5小時(shí)并用氯化銨溶液停止反應(yīng)。在乙酸乙酯(75ml)和鹽水(30ml)之間萃取。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到5-(甲酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃。
將5-(甲酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃(1.08g，3.55mmol)溶于95％乙醇(25ml)、水(12ml)和四氫呋喃(15ml)中。用氫氧化鉀(1.3g，23mmol)處理并室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。在水(125ml)和乙醚(75ml)之間萃取。分離水相并用冷的濃鹽酸酸化。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到5-(碳氧基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(136mg，0.59mmol)和EDC(170mg，0.886mmol)溶于四氫呋喃(5ml)。用5-(碳氧基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃(0.74mmol)處理。在氬氣氛下室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用飽和碳酸氫鈉(15ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟b[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ] ]-7-[(5-(4-甲氧基芐硫基)-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜卓(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷卻至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml，3.8mmol)和醋酸汞(155mg，0.49mmol)處理。在0℃攪拌3小時(shí)然后向溶液中通入硫化氫氣體15分鐘。過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。用水(20ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例36[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜反應(yīng)路線A，步驟a[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基芐硫基)-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將3，4-(二乙酯基)噻吩(2.28g，10mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(30ml)并冷卻至-20℃。用硼氫化鋰(7ml2N溶液)處理并在氮?dú)夥障聰嚢鑾滋?。小心加入水并在乙酸乙酯?％鹽酸之間萃取。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到3，4-(二羥甲基)噻吩。
將3，4-(二羥甲基)噻吩(13.4g，0.093mol)溶于2，4，6-collidine(12.4g)中并加入溴化鋰(7.9g，91mmol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液。冷卻至-50℃并置于氮?dú)夥障隆＜尤肴谆酋Ｂ?11.8g)，其加入速度應(yīng)保持溫度在0℃以下。在0℃攪拌2小時(shí)并倒入冰水中。用乙醚提取，干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到3，4-(二溴代甲基)噻吩。
將丙二酸二乙酯(15.2ml，0.100mol)溶于四氫呋喃(800ml)中。在冰浴中冷卻并用氫化鈉(3.0g，0.10mol，以80％存在于礦物油中)。攪拌直至得到溶液并加入3，4-(二溴代甲基)噻吩(25.4g，0.100mol)。攪拌30分鐘后再加入氫化鈉(3.0g，0.10mol)。室溫?cái)嚢?0小時(shí)，通過(guò)助濾劑過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到5，5-(二乙酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩。
將5，5-(二乙酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩(16.2g，60.6mmol)溶于二甲基亞砜(140ml)中，加入水(14ml)和氯化鋰(7.0g，0.16mol)。加熱回流4小時(shí)，冷卻并在水(150ml)和二氯甲烷(2×150ml)中萃取。用水(150ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并通過(guò)硅膠柱得到5-(乙酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩。
將5-(乙酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩(6.68g，34.1mmol)溶于乙醇(95％，150ml)和水(75ml)中。加入氫氧化鉀(9.5g，0.17mol)并室溫?cái)嚢?小時(shí)。在水(150ml)和乙醚(2×150ml)之間萃取。用鹽酸將水相酸化至pH1。用二氯甲烷(2×150ml)提取、干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑得到5-碳氧基-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩。
將5-碳氧基-2，4，5，6-四氫環(huán)戊烷[c]并噻吩(3.95g，23.5mmol)溶于甲醇(60ml)中并用二甲氧基丙烷(5.8ml，47mmol)和硫酸(0.8ml)處理。室溫?cái)嚢?天。真空蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷(75ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉(35ml)洗滌。用二氯甲烷(30ml)提取水相，用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)相并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠柱得到5-(甲酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩。
將4-甲氧基芐基硫醇(3.0g，19mmol)混合于氫氧化鈉(20ml 2.5N水溶液)和甲醇(10ml)。加入飽和硫酸銅水溶液(1.5ml)并室溫?cái)嚢?小時(shí)，在混合物上部吹入空氣。將固體過(guò)濾，用水洗滌并干燥得到4-甲氧基芐基二硫化物(2.71g，91％)，為淡黃色粉末。
將六甲基二硅氮烷鋰(4.2ml，4.2mol，1.0M四氫呋喃溶液)冷卻至-78℃并用5-(甲酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩(646mg，3.55mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液處理。攪拌1小時(shí)，加入六甲基磷酰胺(0.93ml，5.3mmol)并攪拌5分鐘。加入存在于四氫呋喃(10ml)中的4-甲氧基芐基二硫化物(1.6g，5.2mmol)。在-78℃攪拌5小時(shí)并用氯化銨溶液停止反應(yīng)。在乙酸乙酯(75ml)和鹽水(30ml)之間萃取。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到5-(甲酯基)-5(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩。
將5-(甲酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩(1.14g，3.55mmol)溶于95％乙醇(25ml)、水(12ml)和四氫呋喃(15ml)中。用氫氧化鉀(1.3g，23mmol)處理并室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。在水(125ml)和乙醚(75ml)之間萃取。分離水相并用冷的濃鹽酸酸化。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸鈉)并真至蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到5-(碳氧基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓(136mg，0.59mmol)和EDC(170mg，0.886mmol)溶于四氫呋喃(5ml)。用5-(碳氧基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩(0.74mmol)處理。在氬氣氛下室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用飽和碳酸氫鈉(15ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟b[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4，5，6-三氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基芐硫基)-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并噻吩)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噻嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷卻至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml，3.8mmol)和醋酸汞(155mg，0.49mmol)處理。在0℃攪拌3小時(shí)然后向溶液中通入硫化氫氣體15分鐘。過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。用水(20ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例37[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1 H-[1，4]-惡嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜反應(yīng)路線C，步驟a[(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-3，4-二氫-2H-1，4-噁嗪將乙二胺(30m1，0.45mol)溶于二噁烷(150ml)中。在2.5小時(shí)內(nèi)滴加碳酸氫二叔丁基酯(12.2g，56.1mmol)的無(wú)水二惡烷溶液(150ml)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑并加入水(250ml)。過(guò)濾并用二氯甲烷(3×250ml)提取水相。干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)溶劑得到N-(丁氧基羰基)乙二胺(8.82g，98％)，為無(wú)色油。
將N-(丁氧基羰基)乙二胺(8.82g，55.1mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中。用吡啶(6.7ml，83mmol)處理。滴加三氟乙酸酐(11.7ml，83mmol)。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)并用飽和碳酸氫鈉(50ml)停止反應(yīng)。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)小瓶(2∶1乙酸乙酯/己烷)純化得到N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙?；?-乙二胺(10.1g，72％)，為無(wú)色油。
將N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙酰基)-乙二胺(500mg，1.95mmol)溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(10ml)，冷卻至0℃并用氫化鈉(56mg，1.85mmol，于礦物油的80％的分散液中)處理。攪拌15分鐘并加入烯丙基溴(0.25ml，2.9mmol)。攪拌2.5小時(shí)，用乙酸乙酯(50ml)稀釋并用水(25ml)提取。分離有機(jī)相并用鹽水(2×20ml)洗滌。用乙酸乙酯(2×5ml)提取合并的有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)色譜(2∶1己烷/乙酸乙酯至3∶2己烷/乙酸乙酯)純化得到N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙酰基)-N′-烯丙基-乙二胺(562mg，100％)。
將N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙?；?-N′-烯丙基-乙二胺(1.95mmol)溶于二氯甲烷(7ml)中并加入三氟乙酸(2.6ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后真空蒸發(fā)溶劑得到N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙?；?-N′-烯丙基-乙二胺三氟乙酸鹽。
將N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙酰基)-N′-烯丙基-乙二胺三氟乙酸鹽(1.95mmol)懸浮于二氯甲烷(7ml)中并加入N-鄰苯二甲酰-(S)-苯丙胺，酰氯(3ml，2.5mmol)。冷卻至-30℃并滴加N-甲基嗎啉(0.46ml，4.2mmol)。攪拌2小時(shí)并用乙酸乙酯(50ml)稀釋。用5％硫酸(20ml)、飽和碳酸氫鈉(20ml)及鹽水(20ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜(2∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-N′-(三氟乙?；?-N′-(丙烯基)-乙二胺(540mg，58％)。
將N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-N′-(三氟乙?；?-N′-(丙烯基)-乙二胺(600mg，1.27mmol)溶于二氯甲烷(22ml)和甲醇(22ml)中。冷卻至-78℃并用臭氧處理至藍(lán)色。用氮?dú)饬鞒ミ^(guò)量的臭氧并加入吡啶(0.12ml)然后加入甲硫醚(2.5ml)并逐漸加熱至室溫過(guò)夜。用乙酸乙酯(75ml)稀釋并5％硫酸(30ml)和飽和碳酸氫鈉(30ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜(2.5∶1乙酸乙酯/己烷)純化得到2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基-N′-(三氟乙?；?-N′-(1-氧-乙烷)-乙二胺(489mg，81％)，為白色泡沫。
將2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基-N′-(三氟乙?；?-N′-(1-氧-乙烷)-乙二胺(200mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中并用三氟乙酸(0.5ml，0.65mmol)處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)并用乙酸乙酯(50ml)稀釋。用飽和碳酸氫鈉(20ml)、鹽水(20ml)洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜(2∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(90mg，47％)。反應(yīng)路線C，步驟b[4α，7α(R*)，12bβ[-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-4-三氟乙?；?[ 1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將[(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-3，4-二氫-2H-4-三氟乙?；?1，4-噁嗪(1.73mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中并滴加到三氟甲基磺酸(7ml)中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，在冰浴中冷卻并用水(3ml)停止反應(yīng)。在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之間萃取。分離有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉(30ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線C，步驟c[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-4-叔丁氧基羰基-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-4-三氟乙酰基-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜(9mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(30ml)中并用pyrrolidine(10mmol)處理。室溫?cái)嚢?8小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑得到[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[鄰吡咯烷并羰基苯甲酰胺[-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-4-三氟乙?；?[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[鄰吡咯烷并羰基苯甲酰胺]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-4-三氟乙?；?[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜(1.5mmol)溶于乙醇(3ml)和丙酮(3ml)的混合物中。加入硼氫化鈉(1.5mmol)并室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。倒入到水(25ml)中并用1N鹽水小心地中和。用乙酸乙酯(2×)提取，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)溶劑得到[4α，7α(R*)，12bβ[-7-[鄰吡咯烷并羰基苯甲酰胺[-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[鄰吡咯烷并羰基苯甲酰胺]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1 H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜(1mmol)溶于甲醇化鹽酸(5ml)中并室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑得到[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜(5mmol)溶于50/50二惡烷/水(25ml)中并用1N氫氧化鈉緩沖至pH10。在10℃，滴加碳酸氫二-叔-丁基酯(1.2g，5.5mmol)。將其升至室溫并不斷緩沖將pH保持在10。用枸櫞酸鈉/枸櫞酸緩沖液酸化至pH5，用乙醚(3×)提取，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)溶劑得到[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3-二氫1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-4-丁氧基羰基-[1，4]-惡嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚2基)]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-4-丁氧基羰基-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜(1.86mmol)溶液甲醇(15ml)中并用肼的水合物(4.6ml 1.0M的甲醇溶液，4.6mmol)處理。室溫?cái)嚢?.5天，通過(guò)助濾劑過(guò)濾并濃縮。再通過(guò)助濾劑和硫酸鎂的混合物過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟a[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基芐硫基)-5-氧-2-(叔丁酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-4-叔丁氧基羰基-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將3，4-(二乙酯基)吡咯(1.06g，5mmol)溶于50/50二噁烷水(25ml)中并用1N氫氧化鈉緩沖至pH10。在10℃，滴加碳酸氫二-叔-丁基酯(1.2g，5.5mmol)的醚溶液。將其升至室溫并不斷緩沖將pH保持在10。用枸櫞酸鈉/枸櫞酸緩沖液酸化至pH5，用乙醚(3×)提取，干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠色譜純化得到N-(叔丁酯基)-3，4-(二乙酯基)吡咯。
將N-(叔丁酯基)-3，4-(二乙酯基)吡咯(3.11g，mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(30ml)并冷卻至-20℃。用硼氫化鋰(7ml 2N溶液)處理并在氮?dú)夥障聰嚢鑾滋臁Ｐ⌒募尤胨⒃谝宜嵋阴ズ?％鹽酸之間萃取。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到N-(叔丁酯基)-3，4-(二羥甲基)吡咯。
將N-溴代琥珀酸酰胺(1.78g，0.01mol)溶于四氫呋喃(60ml)中并加入三苯基膦(2.62g，0.01mol)的四氫呋喃溶液。加入N-(叔丁酯基)-4，5-(二羥甲基)吡咯(1.14g，5mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液并攪拌直至大多數(shù)固體溶于溶液中。真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物在水和乙醚中萃取。分離有機(jī)相并用水洗滌。通過(guò)硅膠色譜純化得到N-(叔丁酯基)-4，5-(二溴代甲基)吡咯。
將丙二酸二乙酯(15.2ml，0.100mol)溶于四氫呋喃(800ml)中。在冰浴中冷卻并用氫化鈉(3.0g，0.10mol，以80％存在于礦物油中)。攪拌直至得到溶液并加入N-(叔丁酯基)-3，4-(二溴代甲基)吡咯(35.3g，0.100mol)。攪拌30分鐘后再加入氫化鈉(3.0g，0.10mol)。室溫?cái)嚢?0小時(shí)，通過(guò)助濾劑過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到5，5-(二乙酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯。
將5，5-(二乙酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯(21.3g，60.6mmol)溶于二甲基亞砜(140ml)中，加入水(14ml)和氯化鋰(7.0g，0.16mol)。加熱回流4小時(shí)，冷卻并在水(150ml)和二氯甲烷(2×150ml)中萃取。用水(150ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并通過(guò)硅膠柱得到5-(乙酯基)-2-(叔丁酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯。
將5-(乙酯基)-2-(叔丁酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯(9.5g，34.1mmol)溶于乙醇(95％，150ml)和水(75ml)中。加入氫氧化鉀(9.5g，0.17mol)并室溫?cái)嚢?小時(shí)。在水(150ml)和乙醚(2×150ml)之間萃取。用鹽酸將水相酸化至pH1。用二氯甲烷(2×150ml)提取、干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑得到5-碳氧基-2-(叔丁酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯。
將5-碳氧基-2-(叔丁酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯(5.9g，23.5mmol)溶于甲醇(60ml)中并用二甲氧基丙烷(5.8ml，47mmol)和硫酸(0.8ml)處理。室溫?cái)嚢?天。真空蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷(75ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉(35ml)洗滌。用二氯甲烷(30ml)提取水相，用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)相并干燥(硫酸鈉)。真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠柱得到5-(甲酯基)-2-(叔丁酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯。
將4-甲氧基芐基硫醇(3.0g，19mmol)混合于氫氧化鈉(20ml 2.5N水溶液)和甲醇(10ml)。加入飽和硫酸銅水溶液(1.5ml)并室溫?cái)嚢?小時(shí)，在混合物上部吹入空氣。將固體過(guò)濾，用水洗滌并干燥得到4-甲氧基芐基二硫化物(2.71g，91％)，為淡黃色粉末。
將六甲基二硅氮烷鋰(4.2ml，4.2mol，1.0M四氫呋喃溶液)冷卻至-78℃并用5-(甲酯基)-2-(叔丁酯基)-2，4，5，6-四氫環(huán)戊烷[c]并吡咯(941mg，3.55mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液處理。攪拌1小時(shí)，加入六甲基磷酰胺(0.93ml，5.3mmol)并攪拌5分鐘。加入存在于四氫呋喃(10ml)中的4-甲氧基芐基二硫化物(1.6g，5.2mmol)。在-78℃攪拌5小時(shí)并用氯化銨溶液停止反應(yīng)。在乙酸乙酯(75ml)和鹽水(30ml)之間萃取。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到5-(甲酯基)-2-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯。
將5-(甲酯基)-2-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯(1.43g，3.55mmol)溶于95％乙醇(25ml)、水(12ml)和四氫呋喃(15ml)中。用氫氧化鉀(1.3g，23mmol)處理并室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。在水(125ml)和乙醚(75ml)之間萃取。分離水相并用冷的濃鹽酸酸化。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到5-(碳氧基)-2-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧-1H-4-叔丁氧基羰基-[1，4]-惡嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜卓(136mg，0.59mmol)和EDC(170mg，0.886mmol)溶于四氫呋喃(5ml)。用5-(碳氧基)-2(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯(0.74mmol)處理。在氬氣氛下室溫?cái)嚢?0小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用飽和碳酸氫鈉(15ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟b[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并吡咯)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基芐硫基)-5-氧代-2-(叔丁酯基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷[c]并呋喃)甲基氨基]-3，4，6，7，8，12b-六氫-6-氧-1H-4-叔丁氧基羰基-[1，4]-噁嗪并[3，4-a][2]苯并氮雜(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷卻至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml，3.8mmol)和醋酸汞(155mg，0.49mmol)處理。在0℃攪拌3小時(shí)然后向溶液中通入硫化氫氣體15分鐘。過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。用水(20ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例38[6α(R*)，11bβ]]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并[2，1-a][2]苯并氮雜反應(yīng)路線C，步驟a(R*，R*)-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-1，2，3-三氫-2-吡咯將4-溴-1-丁烯(0.209mol)和氰化鉀(16.8g，0.257mol)在乙二醇(85ml)中混合并在100℃加熱2小時(shí)。冷卻，用水(100ml)稀釋并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用飽和碳酸氫鈉(35ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸餾得到4-戊烯基腈。
在乙醚(350ml)中懸浮氫化鋰鋁(6.5g，0.17mol)并在30分鐘內(nèi)滴加4-戊烯基腈(0.171mol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在冰浴中冷卻并非常慢地加入水(6.8ml)、20％氫氧化鈉(5.2ml)、然后是水(24ml)。移出醚相并用乙醚洗滌白色固體。合并醚相并蒸餾得到4-戊烯基胺。
將4-戊烯基胺(0.88g，8.9mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中并先用N-鄰苯二甲?；?(S)-苯丙胺酸(2.95g，10.0mmol)，然后用EEDQ(2.47g，10.0mmol)處理并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于乙酸乙酯(75ml)中并用5％硫酸(25ml)、飽和碳酸氫鈉(25ml)和鹽水(25ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)、真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜純化得到2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-3-苯基丙酰基-4-戊烯基酰胺。
將2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-3-苯基丙酰基-4-戊烯基酰胺(3.19mmol)溶于二氯甲烷(40ml)和甲醇(4ml)中并在氮?dú)夥障吕鋮s至-78℃。用臭氧處理至藍(lán)色保持不變，用氮?dú)饷摎?0分鐘并加入吡啶(0.2ml)。用二甲基硫醚(4ml)停止反應(yīng)并室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用二氯甲烷(75ml)稀釋并用5％硫酸(40ml)和鹽水(40ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)、真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜(己烷/乙酸乙酯)純化得到2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-3-苯基丙?；?4-氧-丁酰胺。
將2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-苯基丙?；?4-氧-丁酰胺(0.404mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(7ml)中并用三氟乙酸(0.04ml，0.5mmol)處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)，在二氯甲烷(25ml)和飽和碳酸氫鈉(15ml)之間萃取。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)并通過(guò)色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線C，步驟b[6α(R*)，11bβ]-6-[(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并[2，1-a][2]苯并氮雜將(R*，R*)-N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-1，2，3-三氫-2-吡咯(1.73mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中并滴加到三氟甲基磺酸(7ml)中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，在冰浴中冷卻并用水(3ml)停止反應(yīng)。在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之間萃取。分離有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉(30ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線C，步驟c[6α(R*)，11bβ]-6-[(S)-(氨基)]-3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并]2，1-a][2]苯并氮雜將[6α(R*)，11bβ]-6-[(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)]-3，5，6，7，11b-七氫-5-氧吡咯并[2，1-a][2]苯并氮雜(1.86mmol)溶于甲醇(15ml)中并用肼的水合物(4.6ml 1.0M的甲醇溶液，4.6mmol)處理。室溫?cái)嚢?.5天，通過(guò)助濾劑過(guò)濾并濃縮。再通過(guò)助濾劑和硫酸鎂的混合物過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟a[6α(R*)，11bβ]-6-[(S)-(5-(4-甲氧基芐硫基)-5-氧代-2-(碳-叔丁氧基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并[2，1-a][2]苯并氮雜將5-(羧基)-2-(叔丁酯基)5-(4-甲氧基芐硫基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯(39mg，0.845mol)溶于二氯甲烷(6ml)中，在冰-甲醇浴中冷卻并用草酰氯(0.94ml，11mmol)。攪拌1.5小時(shí)，在05℃真空蒸發(fā)溶劑。用二氯甲烷(3ml)將殘余物稀釋并加入[6α(R*)，11bβ]-6-[(S)-(氨基)]-3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并[2，1-a][2]苯并氮雜卓(0.565mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液。加入吡啶(68μl，0.85mmol)并攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯(60ml)稀釋并用1N鹽酸(30ml)和飽和碳酸氫鈉(2×30ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)路線A，步驟b[6α(R*)，11bβ]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并[2，1-a][2]苯并氮雜
將[6α(R*)，11bβ]-6-[(S)-(5-(4-甲氧基芐硫基)-5-氧代-2-(碳-叔丁氧基)-2，4，5，6-四氫-環(huán)戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1，2，3，5，6，7，11b-七氫-5-氧-吡咯并[2，1-a][2]苯并氮雜(105mg，0.163mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中并冷卻至0℃。用三氟乙酸(1.5ml)、茴香醚(0.19ml，1.7mmol)和醋酸汞(65mg，0.2mmol)處理。在0℃攪拌3 小時(shí)然后向溶液中通入硫化氫氣體10分鐘。過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。用水(20ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例39[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[2-硫代-1-氧代-2-甲基)-2-丙胺基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將4-甲氧基芐基硫醇(14ml，0.10mmol)溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(150ml)中，脫氣并通入氮?dú)?。加入二異丙基乙?20ml，0.115mol)，然后用溴代乙酸乙酯(11.1ml，0.10mol)處理。將反應(yīng)燒瓶置于冷水水浴中冷卻并攪拌至室溫64小時(shí)。在水(300ml)和乙醚(250ml)之間萃取。分離水相并用乙醚(125ml)提取。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)色譜(6∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到1-(乙酯基)-1-(4-甲氧基芐硫基)甲烷(22g，92％)，為黃色油。
將六甲基二硅氮烷鋰(4.2ml，1.0M四氫呋喃溶液，4.2mmol)溶于四氫呋喃(9ml)并冷卻至-78℃。用1-(乙酯基)-1-(4-甲氧基芐硫基)甲烷(1.0g，4.2mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液處理。攪拌45分鐘，加入碘甲烷(0.26ml，4.2mmol)并攪拌3 小時(shí)。再加入六甲基二硅氮烷鋰(4.2ml，1.0M四氫呋喃溶液，4.2mmol)，攪拌30分鐘并加入碘甲烷(0.3ml，4.8mmol)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在飽和氯化銨(30ml)和乙酸乙酯(50ml)之間萃取。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)色譜(5∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到2-(甲酯基)-2-(4-甲氧基芐硫基)丙烷(1.05g，93.8％)，為淡黃色油。
將2-(甲酯基)-2-(4-甲氧基芐硫基)丙烷(1.05g，3.91mmol)溶于95％乙醇(18ml)、水(9ml)和四氫呋喃(10ml)中。加入氫氧化鉀(1.4g，25mmol)并室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在55℃攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，在水(50ml)和乙醚(50ml)之間萃取。用濃鹽酸酸化至pH1并在二氯甲烷(50ml)中提取。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑得到2-碳氧基-2-(4-甲氧基芐硫基)丙烷(763mg)，為褐色固體。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(175mg)和EDC(101mg，0.41mmol)和2-碳氧基-2-(4-甲氧基芐硫基)丙烷(96mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。室溫?cái)嚢?8小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用飽和碳酸氫鈉(15ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[2-碳氧基-2-(4-甲氧基芐硫基)-1-氧-2-甲基)-2-丙基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜。
將[4α，7α(R*)，12bβ]-7-[2-碳氧基-2-(4-甲氧基芐硫基)-1-氧-2-甲基)-2-丙基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(260mg)溶于二氯甲烷(5ml)中并冷卻至0℃。用茴香醚(0.43ml，4.0mmol)和醋酸汞(159mg，0.50mmol)，然后用三氟乙酸(2.5ml)處理。攪拌3小時(shí)然后向溶液中通入硫化氫氣體10分鐘。過(guò)濾并用二氯甲烷稀釋。用水(20ml)洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜純化得到標(biāo)題化合物。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了抑制病人腦啡呔酶的方法，它包括給所述病人使用結(jié)構(gòu)(a)化合物的有效的腦啡呔酶抑制量。實(shí)施例40[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代哌啶)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜反應(yīng)路線A，步驟a[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(4-(4-甲氧基芐硫基)-4-氧代-1-(碳-叔丁基)-哌啶)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜將重碳酸叔丁基酯(14.14g，64.8mmol)溶于二氯甲烷(600ml)并加入六氫異煙酸乙酯(10ml，64.8mmol)。攪拌1 小時(shí)并真空蒸發(fā)溶劑得到1-碳-叔丁基氧-六氫異煙酸乙酯(17.5g，99％)，為淡黃色油。
在-78℃，將1-碳-叔丁基氧-六氫異煙酸乙酯(4g，15.546mmol)滴加到二異丙基酰胺鋰(27.96mmol)的四氫呋喃溶液中。加熱至-25℃并加入4-甲氧基芐基二硫化物(8.56g，27.96mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用10％HCl(2×100ml)和飽和碳酸氫鈉(100ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜(1∶9乙酸乙酯/己烷)純化得到4-(乙酯基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(叔丁酯基)-哌啶。
將4-(乙酯基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(叔丁酯基)-哌啶(3g，7.5mmol)溶于甲醇(35ml)、四氫呋喃(35ml)和水(17ml)的混合物中。加入氫氧化鋰一水合物(2.2g，0.053mol)并在45-60℃加熱5小時(shí)。冷卻，真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物在水(200ml)和乙醚(200ml)之間萃取。分離水相，酸化至pH1并用二氯甲烷(200ml)提取。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜(9∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到4-(碳氧基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(叔丁酯基)-哌啶(0.5g，18％)，為白色固體。
將4-(碳氧基)-4-(4-甲氧基芐硫基)-1-(叔丁酯基)-哌啶(0.4g，1.408mmol)、EDC(0.302g，1.57mmol)和四氫呋喃(10ml)混合。用[4α，7α(R*)，12bβ]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜卓(0.242g，1.048mmol)處理并室溫?cái)嚢?4小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，在乙酸乙酯(60ml)中回收殘余物，用5％硫酸，飽和碳酸氫鈉和鹽水(30ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)，真空蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜(3∶2己烷/乙酸乙酯后用1∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物(320mg，52％)，為白色固體。反應(yīng)路線A，步驟b[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[4-硫代-4-氧代哌啶)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，三氟乙酸鹽將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(4-(4-甲氧基芐硫基)-4-氧代-1-(碳-叔丁基)-哌啶)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜(320mg，0.54mmol)與茴香醚(0.58ml，5.34mmol)和醋酸汞(214mg，0.67mmol)和二氯甲烷(10ml)混合物。在冰浴中冷卻并用三氟乙酸(3.5ml)處理。3.5小時(shí)后，向溶液中通入硫化氫氣體10分鐘。過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用己烷(2×)研制，加入二氯甲烷并過(guò)濾。真空蒸發(fā)溶劑，加入四氯化碳除去過(guò)量的三氟乙酸。將殘余物溶于最小量的二氯甲烷中繽紛倒入劇烈攪拌的己烷中。真空過(guò)濾收集沉淀物并通過(guò)硅膠色譜(9∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)純化得到[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[ 4-硫代-4-氧代哌啶)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜。將其溶于二氯甲烷(5ml)并加入三氟乙酸(0.05ml，0.669mmol)過(guò)濾后得到標(biāo)題化合物(0.141mg，54％)。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“患者”指溫血?jiǎng)游锘虿溉閯?dòng)物，包括小鼠、鼠和人。當(dāng)患者患有急性或慢性疼痛時(shí)，患者需要治療來(lái)抑制腦啡呔酶，需要內(nèi)啡呔或腦啡呔介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用。此外，當(dāng)患者患有特征為體液、電解質(zhì)、血壓、眼內(nèi)壓、血管緊張肽原酶、或醛甾酮體內(nèi)平衡異常的疾病，如但不限于高血壓、腎臟疾病、高醛甾酮病、心臟肥大、青光眼及充血性心力衰竭時(shí)，需要抑制腦啡呔酶的治療。在這些例子中，患者需要ANP介導(dǎo)的利尿、促尿鈉排泄、降低血壓、降低醛甾酮作用。腦啡呔酶的抑制會(huì)帶來(lái)內(nèi)啡呔或腦啡呔介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，這是通過(guò)抑制內(nèi)啡呔和腦啡呔的代謝降解。腦啡呔酶的抑制通過(guò)抑制ANP的代謝降解帶來(lái)ANP介導(dǎo)的利尿、促尿鈉排泄、降低血壓、降低醛甾酮作用。腦啡呔酶的抑制也能腸平滑肌的收縮性并可用于治療應(yīng)激性腸道綜合征。
此外，當(dāng)患者需要抗抑郁作用或減輕與停止使用阿片或嗎啡有關(guān)的戒斷癥狀的嚴(yán)重性時(shí)，患者需要抑制腦啡呔酶的治療。
確定哪些患者需要抑制腦啡呔酶治療，在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識(shí)的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域熟練的內(nèi)科醫(yī)生可通過(guò)使用臨床檢驗(yàn)、體格檢查和病歷/家系病史容易地確定哪些需要內(nèi)啡或腦啡呔介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，哪些需要ANP介導(dǎo)的利尿、促尿鈉排泄、降低血壓或降低醛甾酮作用。
式(I)化合物的有效的腦啡呔酶抑制量是有效抑制腦啡呔酶并因此抑制天然存在的循環(huán)調(diào)節(jié)肽如內(nèi)啡呔，包括腦啡呔及ANP的代謝降解的量。也因理解成功的治療包括在一些情況中，例如，在術(shù)前(患者在不遠(yuǎn)的將來(lái)會(huì)承受急性或慢性疼痛)，對(duì)病人進(jìn)行預(yù)防治療。
式(I)化合物的有效的腦啡呔酶抑制量為能有效抑制所需患者的腦啡呔酶并因此產(chǎn)生如內(nèi)啡呔或腦啡呔介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用或ANP介導(dǎo)的利尿、促尿鈉排泄、降血壓、降醛甾酮作用的量。
可通過(guò)常規(guī)技術(shù)的使用并通過(guò)對(duì)相似條件下所得結(jié)果的觀察容易地確定有效的腦啡呔酶的抑制量。在確定此有效量時(shí)，應(yīng)考慮的一些因素包括但不限于患者的種類；其體重、年齡和總體的健康狀況；所患的特定疾??；疾病的程度或發(fā)展或嚴(yán)重性；個(gè)體患者的反應(yīng)；使用的特定的化合物；用藥的方式；所用制劑的生物利用度特性；所選擇的給藥劑量反應(yīng)路線；和同時(shí)使用的其它藥物。
式(I)化合物的有效的腦啡呔酶抑制量一般為約0.01毫克每千克體重每天(mg/kg/天)至約20mg/kg/天。優(yōu)選每日劑量為約0.1mg/kg至約10mg/kg。
在對(duì)患者的有效治療中，可用能使此化合物以有效量被生物利用的任何形式或方式，包括口服和非腸道途徑。例如，此化合物能以口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸等方式給藥。一般優(yōu)選口服給藥。配制制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員能根據(jù)治療的疾病、疾病的階段及其它有關(guān)條件容易地選擇適當(dāng)?shù)慕o藥形式或方式。
式(I)化合物可以以藥物組合物或藥劑的形式給藥，它們可通過(guò)將式(I)化合物與藥用載體或賦形劑混合制備，其比例和性質(zhì)由所選擇的給藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)常規(guī)確定。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了含有式(I)化合物的組合物，其中混合或結(jié)合有一種或多種惰性載體。這些組合物用作，例如，試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)品、便于大量運(yùn)輸?shù)男问交蛩幬锝M合物。式(I)化合物的可試驗(yàn)量是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的或慣用的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法和技術(shù)容易檢測(cè)的量。式(I)化合物的試驗(yàn)量一般在組合物重量的約0.001％至約75％。惰性載體可以是不降解或與式(I)化合物共價(jià)反應(yīng)的任何物質(zhì)。適當(dāng)?shù)亩栊暂d體的例子是水；水性緩沖液，如一般用于高效液相色譜(HPLC)分析；有機(jī)溶劑，如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；及藥用載體或賦形劑。
更具體地講，本發(fā)明提供了含有含有有效量的式(I)化合物的藥物組合物，其中混合或結(jié)合有一種或多種藥用載體或賦形劑。
藥物組合物或藥劑是以藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方式制備的。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們可用作活性成分的載體或介質(zhì)。適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑是本領(lǐng)域熟知的。此藥物組合物可采取口服或非腸道給藥并可以片劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、混懸劑等形式給為患者用藥。
此藥物組合物可口服給藥，例如，與某種惰性稀釋劑或可食用載體。可將它們包封于明膠膠囊中或壓制成片劑。為了口服治療給藥目的，式(I)化合物中可摻有賦形劑并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑(wafer)、口膠等使用。這些制劑應(yīng)含有形式4％的式(I)化合物—活性成分，但可根據(jù)特定劑型變化并可便利地占單位重量的4％至約70％。組合物中存在的活性成分的含量以得到適于給藥的單位劑量形式為準(zhǔn)。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等中也可含有一種或多種下列輔劑粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、羧甲基淀粉(Primogel)、玉米淀粉等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或完全氫化植物油(Sterotex)；助流劑如硅膠；及甜味劑如蔗糖或糖精或調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或桔味香料。當(dāng)單位劑型是膠囊時(shí)，其中出上述類型的物質(zhì)外可含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它單位劑型可含有其它多種物質(zhì)，它們修飾劑量單位的物理形式，如包衣。因此，片劑或丸劑可包衣有糖、紫膠片或其它腸溶包衣試劑。糖漿劑中出活性成分外可含有作為甜味劑的蔗糖及某種防腐劑、染料和著色劑及調(diào)味劑。用于制備這些不同組合物的物質(zhì)可以是藥學(xué)純的并以無(wú)毒的用量使用。
為了非腸道給藥目的，可將式(I)化合物摻入到溶液或懸液中。這些制劑應(yīng)含有至少0.1％的本發(fā)明的化合物，但也可在0.1％至50％(重量)之間變化。在這樣的組合物中存在的活性成分的量以得到適當(dāng)劑量為準(zhǔn)。
溶液劑或混懸劑中也可含有一種或多種下列輔劑無(wú)菌稀釋劑如注射用水、生理鹽水。固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或二硫化鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖液如乙酸、桔櫞酸或或磷酸及調(diào)整毒性的試劑如氯化鈉或右旋糖；非腸道給藥制劑可以包裝于安瓿、一次性注射器或多劑量的玻璃或塑料小瓶中。
對(duì)于具有特定普通用途的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，為了式(I)化合物的最終應(yīng)用優(yōu)選某種基團(tuán)或構(gòu)型。優(yōu)選R1是氫或烷氧基的式(I)化合物。優(yōu)選R2是氫或烷氧基的式(I)化合物。優(yōu)選n是0的式(I)化合物。優(yōu)選R3是氫的化合物。優(yōu)選Q是 的式(I)化合物。
當(dāng)然，應(yīng)理解式(I)化合物可存在大量的異構(gòu)體包括結(jié)構(gòu)或立體異構(gòu)體。應(yīng)進(jìn)一步理解本發(fā)明包括了這些式(I)化合物的每個(gè)不同的結(jié)構(gòu)或立體構(gòu)型，可以是單個(gè)的異構(gòu)體及異構(gòu)體的混合物。
下列式(I)特定的化合物是在本發(fā)明的化合物的最終應(yīng)用中特別優(yōu)選的[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，芐硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-羥基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-吡啶基甲基硫基，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-硫代乙酸嗎啉酰胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；下面的體內(nèi)和體外試驗(yàn)說(shuō)明了本發(fā)明化合物作為腦啡呔酶抑制劑和作為ACE抑制劑的用途。這些試驗(yàn)按照J(rèn).F.French等，J.Pharmcacol.Exp.Ther.，268(1)，180-186(1994)的方法進(jìn)行。
給饑餓的雄性Sprague-Dawley鼠(Charles RiVers BreedingLaboratories Inc.)使用被試化合物或載體(99/1，乙醇/1％碳酸氫鈉溶液)。通過(guò)腹膜內(nèi)注射給藥。給藥3小時(shí)后，處死鼠并移出腎臟并冷凍。使整個(gè)腎臟均化并進(jìn)行Booth and Kenny[Biochem.J.，142，575-581(1974)]反應(yīng)路線的P2步驟來(lái)制備microvilli碎片。在50mM HEPES緩沖液(pH8.0，含有0.3M NaCl和5％Triton X-100，在試驗(yàn)前保持在-20℃)中懸浮P2物質(zhì)。通過(guò)Florentin等，Anal.Riochem.141，62-69(1984)的熒光檢測(cè)方法測(cè)量酶活性。此酶在25℃在50mM HEPES緩沖液(pH7.4)中試驗(yàn)，其中3.0ml反應(yīng)體積中含有12μM丹酰-AlaGly(對(duì)-硝基)PheGly-OH(Km＝40M)底物。加入少量酶引發(fā)反應(yīng)，用熒光檢測(cè)儀(在339nm激發(fā)，在562nm放射)連續(xù)記錄熒光增加的速率。用Thiophan(Sigma Chemical Co.)作為NEP體外抑制的標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)比較被試化合物處理的鼠腎臟的酶活性與載體處理的鼠腎臟的酶活性的檢測(cè)結(jié)果，確定被試化合物的效果。四氫噻吩(Thiophan)處理的鼠作為陽(yáng)性對(duì)照。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽 其中n是0至3的整數(shù)；R1和R2每次都是獨(dú)立地選自含有氫、羥基、-OR3(其中R3是C1-C4烷基)或Ar-Y基團(tuán)(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基團(tuán)；或者，其中R1和R2連接在相鄰的碳原子上，R1和R2可被所述相鄰的碳原子連接在一起形成苯環(huán)或亞甲基二氧基；R3是氫、-CH2O-C(O)C(CH)3；X是-(CH2)p-、O、S、NR4或NC(O)R5，其中p是整數(shù)0或1，R4是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團(tuán)，且R5是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團(tuán)；亞烷基基團(tuán)Q選自以下基團(tuán) 其中q是1至5的整數(shù)且Z是O、S、NH；G選自下列基團(tuán) 其中m是1至3的整數(shù)；R6是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-，其中k是0至2的整數(shù)；R7是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、-CO2R8(其中R8是氫、-CH2O-C(O)C(CH)3或C1-C4烷基)；或者-OC(O)R9(其中R9是氫、C1-C6烷基或苯基)；R10是1或2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自含有氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子的基團(tuán)；R11是氫、C1-C6烷基或Ar-Y基團(tuán)；R12是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3直接是化學(xué)鍵或-C(O)-。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中n是0。
4.抑制需要治療的患者的腦啡呔酶的方法，其中包括給所述患者使用有效的腦啡呔酶抑制量的下式化合物、或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽 其中n是0至3的整數(shù)；R1和R2每次都是獨(dú)立地選自含有氫、羥基、-OR3(其中R3是C1-C4烷基)或Ar-Y基團(tuán)(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基團(tuán)；或者，其中R1和R2連接在相鄰的碳原子上，R1和R2可被所述相鄰的碳原子連接在一起形成苯環(huán)或亞甲基二氧基；R3是氫、-CH2O-C(O)C(CH)3；X是-(CH2)p-、O、S、NR4或NC(O)R5，其中p是整數(shù)0或1，R4是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團(tuán)，且R5是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團(tuán)；亞烷基基團(tuán)Q選自以下基團(tuán) 其中q是1至5的整數(shù)且Z是O、S、NH；G選自下列基團(tuán) 其中m是1至3的整數(shù)；R6是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-，其中k是0至2的整數(shù)；R7是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、-CO2R8(其中R8是氫、-CH2O-C(O)C(CH)3或C1-C4烷基)；或者-OC(O)R9(其中R9是氫、C1-C6烷基或苯基)；R10是1或2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自含有氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子的基團(tuán)；R11是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團(tuán)；R12是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3直接是化學(xué)鍵或-C(O)-。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中患者需要內(nèi)啡呔或內(nèi)啡呔介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中患者需要ANP介導(dǎo)的降血壓作用。
7.權(quán)利要求4所述的方法，其中患者需要ANP介導(dǎo)的利尿作用。
8.權(quán)利要求4所述的方法，其中患者患有充血性心力衰竭。
9.權(quán)利要求4所述的方法，其中患者患有應(yīng)激性腸道綜合征。
10.一種組合物，其中含有與某種惰性載體混合或以其它方式結(jié)合的可測(cè)試量的權(quán)利要求1所述的化合物。
11.一種藥物組合物，其中含有與一種或多種藥用載體或賦形劑混合或以其它方式結(jié)合的免疫抑制有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
12.權(quán)利要求1所述的化合物是[4S-[4-α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，芐硫基，二硫化物；
13.權(quán)利要求1所述的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，乙硫基，二硫化物；
14.權(quán)利要求1所述的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-羥基乙硫基，二硫化物；
15.權(quán)利要求1所述的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[ 2，1-a][2]苯并氮雜，2-吡啶基甲基硫基，二硫化物；
16.權(quán)利要求1所述的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，2-硫代乙酸嗎啉酰胺，二硫化物；
17.權(quán)利要求1所述的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；
18.權(quán)利要求1所述的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1，2-二氫化茚)甲基氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；
19.一種藥物組合物，其中含有與一種或多種惰性載體混合或以其它方式結(jié)合的權(quán)利要求1所述的化合物。
20.一種權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是用作藥物活性化合物。
21.一種權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是用作腦啡呔酶抑制劑。
22.一種權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是用于產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用、降血壓作用或利尿作用。
23.一種權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是用于治療充血性心力衰竭或應(yīng)激性腸道綜合征。
24.一種用于抑制腦啡呔酶的權(quán)利要求21所述的藥物組合物。
25.一種用于產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用、降血壓作用或利尿作用的權(quán)利要求22所述的藥物組合物。
26.一種用于治療充血性心力衰竭或應(yīng)激性腸道綜合征的權(quán)利要求23的藥物組合物。
27.權(quán)利要求1所述化合物的用途，任選將其與某種藥用載體結(jié)合用于制備抑制腦啡呔酶的藥物組合物。
28.權(quán)利要求1所述化合物的用途，任選將其與某種藥用載體結(jié)合用于制備產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用、降血壓作用或利尿作用的藥物組合物。
29.權(quán)利要求1所述化合物的用途，任選將其與某種藥用載體結(jié)合用于制備治療充血性心力衰竭或應(yīng)激性腸道綜合征的藥物組合物。
30.下式化合物或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽的制備方法 其中n是0至3的整數(shù)；R1和R2每次都是獨(dú)立地選自含有氫、羥基、-OR3(其中R3是C1-C4烷基)或Ar-Y基團(tuán)(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基團(tuán)；或者，其中R1和R2連接在相鄰的碳原子上，R1和R2可被所述相鄰的碳原子連接在一起形成苯環(huán)或亞甲基二氧基；R3是氫、-CH2O-C(O)C(CH)3；X是-(CH2)p-、O、S、NR4或NC(O)R5，其中p是整數(shù)0或1，R4是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團(tuán)，且R5是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團(tuán)；亞烷基基團(tuán)Q選自以下基團(tuán) 其中q是1至5的整數(shù)且Z是O、S、NH；G選自下列基團(tuán) 其中m是1至3的整數(shù)；R6是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-，其中k是0至2的整數(shù)；R7是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、-CO2R8(其中R8是氫、-CH2O-C(O)C(CH)3或C1-C4烷基)；或者-OC(O)R9(其中R9是氫、C1-C6烷基或苯基)；R10是1或2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自含有氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子的基團(tuán)；R11是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團(tuán)；R12是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3直接是化學(xué)鍵或-C(O)-；包括將下式的化合物 其中R、R、Q、n和X與上述定義相同，與下式的化合物反應(yīng) 其中G與上述定義相同并任選脫保護(hù)并任選提供進(jìn)一步與可接受的酸或可接受的堿反應(yīng)制備藥用鹽。
31.下式化合物或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽的制備方法 其中n是0至3的整數(shù)；R1和R2每次都是獨(dú)立地選自含有氫、羥基、-OR3(其中R3是C1-C4烷基)或Ar-Y基團(tuán)(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基團(tuán)；或者，其中R1和R2連接在相鄰的碳原子上，R1和R2可被所述相鄰的碳原子連接在一起形成苯環(huán)或亞甲基二氧基；R3是氫、-CH2O-C(O)C(CH)3；X是-(CH2)p-、O、S、NR4或NC(O)R5，其中p是整數(shù)0或1，R4是氫、C1-C4烷基或Ar-Y-基團(tuán)，且R5是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基團(tuán)；亞烷基基團(tuán)Q選自以下基團(tuán) 其中q是1至5的整數(shù)且Z是O、S、NH；G選自下列基團(tuán) 其中m是1至3的整數(shù)；R6是氫、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-，其中k是0至2的整數(shù)；R7是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、-CO2R8(其中R8是氫、-CH2O-C(O)C(CH)3或C1-C4烷基)；或者-OC(O)R9(其中R9是氫、C1-C6烷基或苯基)；R10是1或2個(gè)取代基，它們獨(dú)立地選自含有氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子的基團(tuán)；R11是氫、C1-C6烷基或Ar-Y-基團(tuán)；R12是氫或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3直接是化學(xué)鍵或-C(O)-；包括將下式的化合物 其中R、R、Q、n和X與上述定義相同，與下式的化合物反應(yīng) 其中G與上述定義相同并任選脫保護(hù)并任選提供進(jìn)一步與可接受的酸或可接受的堿反應(yīng)制備藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作腦啡肽酶抑制劑的某種新的1，2-二氫化茚-2-巰基乙酰胺二硫化物衍生物。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1140451SQ95191604
公開(kāi)日1997年1月15日 申請(qǐng)日期1995年1月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月14日
發(fā)明者G·A·夫利恩, D·W·貝特, A·M·瓦爾沙斯基, S·麥迪, J·H·凱恩 申請(qǐng)人:默里爾藥物公司