專利名稱：N，n-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺馬來酸氫鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進的免疫調(diào)節(jié)劑N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺的馬來酸氫鹽。該化合物具如下結(jié)構(gòu)式I 本發(fā)明化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，尤其可用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
關(guān)于N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物可用作免疫調(diào)節(jié)劑、特別是用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的內(nèi)容在美國專利第4,963,557號上已被公開，本文參考引用其全部內(nèi)容。在美國專利4963557號中所述的藥學(xué)上可接受的鹽中特別優(yōu)選的且其中制備的唯一鹽形式是二鹽酸鹽。N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺(下文中的化合物A)和化合物A的二鹽酸鹽(N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽--下文中的化合物B)可依照例如美國專利第4963557號中所述方法來制備。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)化合物A的馬來酸氫鹽形式(N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺馬來酸氫鹽--下文中的化合物C)具有優(yōu)于二鹽酸鹽的許多優(yōu)點。該馬來酸氫鹽盡管與二鹽酸鹽一樣溶解性強，但在制劑前尤其在壓片前散裝貯存時更穩(wěn)定。而二鹽酸鹽具吸濕性，所以在貯存過程中吸收水分?；衔顲的較低的吸濕性能是非常重要的，因為如果該化合物的重量部分由于水合作用而增加，則會影響制劑和分析過程中、尤其是在壓片中稱量散裝化合物的準確性。所以，要求恒定的分析結(jié)果以確保提供恰當量的活性藥物。劑量的準確是致關(guān)重要的，因為該藥物在小劑量下即有效。
盡管化合物B完全可用作免疫調(diào)節(jié)劑，但化合物C還具易合成的優(yōu)點，適宜于更精確的制劑操作，尤其是壓片操作，并且具很低的吸濕性，這導(dǎo)致較強的物理穩(wěn)定性和較易于分析藥物的含量。
本發(fā)明化合物--化合物C可用作免疫調(diào)節(jié)劑，尤其用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?；衔顲(活性成分)可以常規(guī)劑型來使用；所述常規(guī)劑型按照現(xiàn)有技術(shù)，例如美國專利第4963557號中所述技術(shù)，將化合物C與常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合制成。給藥途徑可以是口服、非胃腸道或局部給藥。其中所述非胃腸道給藥途徑包括靜脈、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。非胃腸道給藥的皮下和肌內(nèi)形式通常是優(yōu)選的。日口服劑量規(guī)范以約0.01～10mg/kg總體重為好，以約0.1～1mg/kg總體重為最佳。每個口服劑量單位最好含活性成分的量為約0.1～100mg。日非胃腸給藥劑量規(guī)范以約0.01～10mg/kg總體重為好，以約0.1～1mg/kg總體重為最佳。每個非胃腸道劑量單位最好含所述活性成分的量為約0.1～100mg。日局部給藥劑量規(guī)范優(yōu)選每個給藥部位為約1～100mg。以上劑量為以游離堿表示的N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺的優(yōu)選量。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道化合物C單劑的最適劑量和每次劑量的間隔時間將由待治療疾病的性質(zhì)和程度、劑型、給藥途徑和給藥部位和待治療病人的具體情況所決定，該最適劑量可用常規(guī)技術(shù)來確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道最佳療程即在確定的一段時間內(nèi)每日給與化合物C的劑量的數(shù)目可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)的療程確定試驗來確定。
一般地說來，本發(fā)明化合物按照如下方法來制備將堿--N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺溶解于適當?shù)挠袡C溶劑例如脫氧(dexoygenated)合乙酸乙酯中，接著加入2當量或2個以上當量的馬來酸。將本發(fā)明化合物濾出，并在真空下干燥或在加溫下在空氣中干燥。
馬來酸，99％純度，購自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin。
下列實施例進一步舉例說明本發(fā)明。這些實施例對上面所述的和下述的要求保護的本發(fā)明的范圍將沒有限制。
實施例1N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺馬來酸氫鹽的制備 將含N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺的458g帶有殘留溶劑的油狀物粗品[經(jīng)HPLC分析，其純度為89.1％(重量)，即408g，1.21mol純化合物]置于12L三頸玻璃瓶中并溶于脫氧合乙酸乙酯(6.9L)中；所述玻璃瓶在正氮氣壓下并裝配有空氣驅(qū)動攪拌器。將馬來酸(281.9g，2.43mol)加到該劇烈攪拌的溶液中。將該漿液在環(huán)境溫度攪拌3小時，然后濾出白色固體。用乙酸乙酯(500ml)洗滌該白色固體，并將其在高真空下干燥120小時，得到目標化合物667g(1.17mol，96.7％)。將該物質(zhì)用帶18R篩網(wǎng)的錐形磨(Quadro)研磨，得到629.5g(91.2％)的目標化合物mp141-142℃；IR(KBr)3400，3100-3000，3000-2800，2679，1646，1584，1504，1386，1367，1194，876，和864cm-1；NMR(CDCl3，360MHz)δ0.88(s，6H)，1.18(s，8H)，1.26(m，4H)，1.33(t，6H，J＝7.9，10.9Hz)，1.52(m，4H)，1.93(t，2H，J＝10.0，14.1Hz)，2.32(m，2H)，3.19(m，6H)，3.30(m，2H)，和6.25(s，4H)；13C-NMR(CDCl3，360MHz)δ8.4，14.9，16.1，20.7，31.7，32.5，34.0，35.2，38.8，42.3，46.6，48.7，52.6，52.9，63.7，135.7，和169.3.元素分析計算值C22H44N2-2(C4H4O4)63.35 C，9.22 H，4.93 N實測值63.17 C，9.28 H，4.92 N。
比較了化合物B和化合物C的物理性質(zhì)。
實施例2熔點化合物B和化合物C的熔點列于下表1中。
表1
實施例3吸濕性利用帶有相應(yīng)軟件程序的綜合微量天平系統(tǒng)(IntegratedMicrobalance System)MODEL MB 300G(VTI Corporation，Hialeah，F(xiàn)lorida)分別測試化合物B和化合物C的吸濕率。在同樣參數(shù)下分析兩個化合物，參數(shù)列于下表2(a)中。為進行比較，將對兩個化合物的測定結(jié)果匯總于下表2(b)中。
表2(a)綜合微量天平系統(tǒng)為化合物B和C設(shè)定的參數(shù)樣品重量約10mg干燥溫度 60℃加熱速率 10℃/min平衡標準，wt. 6Ug平衡標準，％wg. 200％of wg平衡標準，時間 240min取樣間隔 2min實驗溫度 25℃％相對濕度，開始 10％％相對濕度，最高 100％％相對濕度，跨距 5％平衡標準，wg. 6Ug.取樣間隔 2minDES.CUT-OFF0％相對濕度收集數(shù)據(jù)間隔 3min.
表2(b)吸濕序號％相對濕度化合物B 化合物C％重量增加％重量增加10 00210 0.20 -0.21315 1.81 -0.18420 2.17 -0.08525 2.84 -0.12630 3.74 -0.08735 3.15 -0.08840 3.30 -0.08945 4.74 -0.0510 50 5.49 -0.0411 55 9.07 0.0412 60 9.26 0.113 65 9.50 0.1814 70 15.470.4115 75 31.300.5616 80 36.530.8917 85 44.161.7018 90 -5.3719 95 -42.88
實施例4相對溶解度在三種不同系統(tǒng)水、0.1 HCl和甲醇中測定了化合物B和化合物C的溶解度。數(shù)據(jù)匯總于下表3中。
表3溶劑 化合物Bmg/ml化合物Cmg/ml水 ＞100 ＞1000.1％HCl ＞100 ＞100甲醇 ＞100 ＞100在本發(fā)明范圍內(nèi)，本發(fā)明包括含作為活性成分的化合物C以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。本發(fā)明的化合物可通過口服或非胃腸道途徑來使用，并可被制成適宜各種使用途徑的劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常規(guī)，口服劑型也可含除惰性稀釋劑外的附加物質(zhì)，例如潤滑劑如硬脂酸鎂；glidants如膠體二氧化硅；抗氧化劑如二叔丁對甲酚。在膠囊劑、片劑和丸劑情況下，劑型中也可含緩沖劑。此外，片劑和丸劑還可制備成緩釋的或包腸溶衣的片劑和丸劑。
盡管可使用非水性混懸乳劑，但按照本發(fā)明供非胃腸道使用的制劑包括滅菌水溶液。這樣的劑型還可含有下列輔料如防腐劑、潤濕劑、滲透劑、緩沖劑、乳化劑和分散劑?？刹捎美缦铝蟹椒▽⒅苿﹣砭贸鸀V器過濾，在該組合物中加入滅菌劑，輻照該組合物或加熱該組合物。
下列實施例進一步說明作為本發(fā)明特征的藥用組合物。
實施例5
片劑組合物將乳糖、微晶纖維素、淀粉羥基乙酸鈉、硬脂酸鎂和化合物C按照下表4中所示比例混合。然后將該混合物壓制成片。
表4成分mg.
N，N-二乙基-8，8-二丙基 8.45-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺馬來酸氫鹽微晶纖維素 112乳糖70淀粉羥基乙酸鈉 8硬脂酸鎂2實施例6非胃腸道注射用組合物將5.0mg N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺的馬來酸氫鹽攪拌下溶于1.0ml生理鹽水中制得化合物C的注射劑。
盡管上面舉出了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但應(yīng)當懂得，本發(fā)明并不局限于本文所公開的刻板的說明，并對來自下列權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有變更保留權(quán)利。
權(quán)利要求
1.化合物N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺的馬來酸氫鹽。
2.含N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺的馬來酸氫鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。
3.進行免疫調(diào)節(jié)的方法，它包括給與需要這種治療的患者免疫調(diào)節(jié)有效量的N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺的馬來酸氫鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述患者是需要類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療的病人。
全文摘要
一種改進的免疫調(diào)節(jié)劑——N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺的馬來酸氫鹽。
文檔編號A61K31/403GK1140710SQ96110820
公開日1997年1月22日 申請日期1996年7月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月13日
發(fā)明者R·E·達格, C·W·格拉迪 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司