專利名稱：用神經(jīng)保護劑治療腦局部缺血和腦損傷的制作方法
中樞神經(jīng)組織和在較小程度上的外周神經(jīng)組織再生能力都很差。因此神經(jīng)組織損傷可引起明顯的永久性殘疾，并且常常是導致死亡的原因?？梢酝ㄟ^多種方式造成神經(jīng)組織損傷，其中包括在腦血管意外中因代謝障礙，以及因各種形式的創(chuàng)傷造成的局部缺血、大腦循環(huán)障礙、絕對和相對低氧的發(fā)作。在局部缺血或損傷的區(qū)域中，有一個由較小損傷的病灶周半影環(huán)繞的，更為深重損傷的核心。半影中的神經(jīng)元可以在一段時間內(nèi)保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并且很有可能在使用藥劑之后得以挽救。
目前，治療神經(jīng)損傷的辦法是很有限的。在神經(jīng)損傷，例如卒中(stroke)或創(chuàng)傷后期間里在醫(yī)院中通常采取支持療法。已使用幾種藥物作保護神經(jīng)功能免受損傷的保護劑，獲得了不同程度的但也不盡人意的成功。在蛛網(wǎng)膜下腔出血后，臨床上使用尼莫地平(一種鈣通道阻斷劑)治療血管痙攣。很高劑量的甲基潑尼松龍(一種類固醇)有助于脊髓壓縮癥狀的恢復。臨床試驗表明Tirilazad(一種連接到自由基清除劑上的21-氨基類固醇)可減少因卒中引起的損傷。神經(jīng)損害導致高比率的殘疾，以及目前尚缺乏真正有效的神經(jīng)保護劑的事實證明了對這一類發(fā)現(xiàn)的需求。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有下列結(jié)構(gòu)式的治療藥物，即所謂環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)是有用的及有效的神經(jīng)保護劑。
已經(jīng)知道環(huán)孢菌素A是一種免疫抑制劑。美國專利4,117,118及許多專利文獻中都描述了上述治療藥物，其中涉及其生產(chǎn)、配制及免疫抑制特性。
環(huán)孢菌素A是真菌Tolypocladium Inflatum Gams的產(chǎn)物。其為由11個氨基酸組成的環(huán)狀多聚氨基酸分子。其中一個氨基酸是環(huán)孢菌素A所獨有的，即稱為丁烯基-甲基-蘇氨酸(MeBmt)的β羥基氨基酸。該分子的分子量為1202.6，化學組成為C62H111N11O12。
該分子高度親脂，并且實際上不溶于水?？诜蟮纳锢寐试?～60％之間變化，部分取決于膽汁流。該藥物主要在小腸內(nèi)吸收。藥物被在血液中運輸，紅血細胞內(nèi)約達到58％，約10～20％留在白細胞中，33％結(jié)合到血漿蛋白上。在血漿中，環(huán)孢菌素A與高密度脂蛋白和低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白結(jié)合，一小部分則與白蛋白結(jié)合。只有很小一部分游離于血漿中。
該藥物主要在肝臟中由細胞色素P450系統(tǒng)進行廣泛代謝。至少有30種經(jīng)過各種化學修飾的，例如羥基化、去甲基化、氧化和環(huán)氧化物形成的環(huán)孢菌素A的已知代謝產(chǎn)物。有許多存在例如一個氨基酸差異的，但具有相似藥理學性質(zhì)的環(huán)孢菌素異體。
經(jīng)過腸肝循環(huán)，腸道細菌可代謝藥物，并在病人體內(nèi)進一步攝入代謝物。于95小時內(nèi)，95％的單劑口服藥劑可見于糞便中。其余部分通過腎臟排泄。正常情況下，環(huán)孢菌素A及其代謝產(chǎn)物并不通過血腦屏障。
下文中將整個環(huán)孢菌素家族、所有衍生物、變異體、氨基酸變異體、代謝產(chǎn)物，包括單、二和三羥化物、N-去甲基化物、醛、羧化物、共軛物、硫酸鹽、葡萄苷酸、分子內(nèi)環(huán)化產(chǎn)物，沒有環(huán)結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物以及較短的肽及氨基酸，和它們的衍生物及鹽的變異都被稱為環(huán)孢菌素。本文中將藥學上可接受形式的環(huán)孢菌素稱為治療藥物。
本發(fā)明還公開了環(huán)孢菌素家族和所有的已知鹽、變異體、氨基酸變異體、衍生物、代謝產(chǎn)物及其鹽和衍生物的用于治療下列疾病的治療藥物，以及這些治療藥物在治這類疾病中的應用。所說的藥物包括環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素C、環(huán)孢菌素D、環(huán)孢菌素G。其包括真菌Tolypocladium InflatumGams的所有產(chǎn)物。環(huán)孢菌素A的某些已知代謝產(chǎn)物包括(按照Hawk’sCay命名法)AM1、AM9、AM1c、AM4N、AM19、AM1c9、AM1c4N9、AM1A、AM1A4N、AM1Ac、AM1AL、AM11d、AM69、AM4N9、AM14N、AM14N9、AM4N69、AM99N、二氫-CsAM17、AM1c-GLC、環(huán)孢菌素的硫酸鹽共軛物、unfd1、BH11a、BH15a、B、G、E、(以及按照Maurer’s命名法與上述Hawk’s命名重疊的)M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M12、M13、M14、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M23、M24、M25、M26、MUNDF1和MeBMT。環(huán)孢菌素G的某些代謝產(chǎn)物包括GM1、GM9、GM4N、GM1c、GM1c9和GM19。
神經(jīng)系統(tǒng)牽涉到包括下列成分的許多結(jié)構(gòu)。這些成分是神經(jīng)元、神經(jīng)支持細胞、神經(jīng)膠質(zhì)、許萬氏細胞(schwann cells)、包含在這些結(jié)構(gòu)內(nèi)并供給這些結(jié)構(gòu)的脈管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦、腦干、脊髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)合區(qū)、外周神經(jīng)系統(tǒng)和相關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)，所有這些在本文中都定義為神經(jīng)組織。
神經(jīng)系統(tǒng)和其部分的功能表現(xiàn)在對環(huán)境的感覺、意識、對環(huán)境的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性及與環(huán)境相互作用。例如神經(jīng)系統(tǒng)的功能表現(xiàn)為完成日常生活、工作、思考和談話活動的能力。神經(jīng)系統(tǒng)的這些功能在本文中定義為神經(jīng)功能。
可以通過許多方式和許多原因產(chǎn)生神經(jīng)組織損傷，所說損傷可包括對神經(jīng)組織的傷害和神經(jīng)組織死亡、腦損傷和全部或部分的腦組織破壞，以及所造成的發(fā)病、殘疾、神經(jīng)學缺陷和死亡，所有這些在本文中都定義為神經(jīng)損傷。
可以因多種原因造成神經(jīng)損傷，這些原因包括局部缺血、缺氧、腦血管意外、代謝失調(diào)、毒性作用、神經(jīng)毒性作用、創(chuàng)傷、外科手術(shù)、醫(yī)原性影響、壓力、質(zhì)量效應(msaa effect)、出血、熱、化學因素、輻射、血管痙攣、神經(jīng)變性性疾病、神經(jīng)變性性病變、感染、癲癇及它們的繼發(fā)作用。
神經(jīng)保護作用在本文中定義為減少、停止或消除神經(jīng)損傷的作用，并且對遭受神經(jīng)損傷的神經(jīng)組織是有保護性、恢復性和重新激活作用。
本文中將神經(jīng)保護劑定義為減少、停止或消除神經(jīng)損傷中有效的、并可為受到神經(jīng)損傷的神經(jīng)組織提供保護、恢復和重新存活作用的治療藥物、或含有神經(jīng)損傷治療劑量的治療藥物的配制藥物。
本發(fā)明涉及用環(huán)孢菌素為神經(jīng)保護劑。
本發(fā)明還涉及用含有神經(jīng)損傷治療劑量之環(huán)孢菌素的治療藥物作為神經(jīng)保護劑。
本發(fā)明進一步涉及用如下文限定的含有神經(jīng)損傷治療劑量之治療藥品的配制藥物作為神經(jīng)保護劑。
在細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定喪失期間，環(huán)孢菌素通過保護細胞內(nèi)生物化學活動、形式、功能和細胞器免受不可逆的損傷這一機制而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。該神經(jīng)保護劑阻斷從細胞損傷到細胞死亡的途徑，從而，一旦造成生理學功能破壞，細胞便能夠重建平衡并修復損傷，而不會使細胞死亡。沒有治療藥物象環(huán)孢菌素一樣阻斷神經(jīng)組織細胞死亡。環(huán)孢菌素阻斷導致細胞死亡的最后共同途徑，或阻斷幾個關(guān)鍵性的連續(xù)步驟，或阻斷導致細胞死亡的平行生化途徑和細胞器衰竭途徑。在本領(lǐng)域，以前已知的任何腦損傷治療藥物中尚未見有這種強有力的腦神經(jīng)保護作用。
本發(fā)明涉及環(huán)孢菌素的新穎的和全新的應用。環(huán)孢菌素作為環(huán)狀肽，與以前發(fā)現(xiàn)可用作神經(jīng)保護劑的物質(zhì)相比，實為一類全新的物質(zhì)。環(huán)孢菌素是用于治療因各種原因?qū)е碌哪X功能紊亂和功能不全的神經(jīng)保護劑。環(huán)孢菌素是以可接受的生理和藥理劑量使用的神經(jīng)保護劑。環(huán)孢菌素特別適用于治療因腦血管疾病和功能不全、缺氧及創(chuàng)傷性腦損傷造成的神經(jīng)損傷。本發(fā)明牽涉到環(huán)孢菌素在所有危及神經(jīng)組織細胞存活性的條件下的總體神經(jīng)保護效應。
本發(fā)明涉及使用環(huán)孢菌素制取一種治療藥物及配方藥物，其用于提供治療發(fā)生神經(jīng)損傷的下述狀況、狀態(tài)和疾病的治療性神經(jīng)保護作用創(chuàng)傷(例如永久性損傷、閉合性頭顱損傷、顱內(nèi)團塊和顱內(nèi)壓升高、外科手術(shù)和醫(yī)源性損傷)、生理異常(例如電解質(zhì)、葡萄糖、維生素、代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等的異常)、中毒(例如代謝物、毒素、神經(jīng)毒素)、輻射(包括急性和延遲效應)及血管痙攣，和上述各種創(chuàng)傷、及其繼發(fā)和延遲的作用，這些作用包括對包括視覺和光學、聽覺、前庭和嗅覺等特定系統(tǒng)的損傷；因神經(jīng)退化(例如早老性癡呆、帕金森氏病、抗庭頓氏病等)、癲癇(包括癲癇狀態(tài))、感染(例如皰疹病毒感染、愛滋病相關(guān)神經(jīng)性后遺癥、愛滋病所致脊髓病變等)以及衰老等疾病和過程所致的除腦以外還包括腦干、脊髓(為脊髓炎和脊髓病變)及外周神經(jīng)系統(tǒng)等神經(jīng)組織之特定區(qū)域的損傷。
環(huán)孢菌素適于對用于進行細胞培養(yǎng)、生產(chǎn)和在人體內(nèi)進行臨床移植治療的胚胎和胎兒神經(jīng)細胞的神經(jīng)損傷進行神經(jīng)保護性處理。
環(huán)孢菌素適于對神經(jīng)細胞培養(yǎng)物、神經(jīng)膠質(zhì)細胞培養(yǎng)物、神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)細胞培養(yǎng)物、神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)源性腫瘤細胞培養(yǎng)物、轉(zhuǎn)染的、基因工程化改造的細胞培養(yǎng)物、包括由交感神經(jīng)節(jié)、背根神經(jīng)節(jié)、嗜鉻細胞瘤及許萬氏細胞等外周源的細胞培養(yǎng)物進行神經(jīng)保護處理。
本發(fā)明涉及使用環(huán)孢菌素制得治療藥品和配方藥，這些藥物可用于對其中發(fā)生神經(jīng)損傷的下列狀況、狀態(tài)和疾病進行神經(jīng)保護性治療腦血管意外、卒中及局部缺血性損傷。腦血管意外的原因和來源包括顱內(nèi)來源、與壓力相關(guān)的局部缺血、顱外來源、栓塞來源、血管病變和凝血病。低氧的原因和來源包括呼吸道病變和全身缺氧、貧血、紅血細胞和血紅蛋白機能障礙及低血壓。
本專利申請涉及在發(fā)生神經(jīng)損傷之前、損傷期間及損傷之后投用環(huán)孢菌素，以其作為神經(jīng)組織和神經(jīng)功能的神經(jīng)保護劑。這是神經(jīng)損傷的一種新的治療方法。
因為環(huán)孢菌素在正常情況下不能通過血腦屏障，所以以前還不知道環(huán)孢菌素的神經(jīng)保護特性。本發(fā)明涉及在血腦屏障已被打開、破壞、形成旁路、穿越、消除或通過的狀況、狀態(tài)和方法中，用環(huán)孢菌素作為神經(jīng)保護劑，從而使環(huán)孢菌素可與神經(jīng)組織接觸。
血腦屏障存在于腦毛細血管的內(nèi)皮細胞襯里中。這些特殊的內(nèi)皮細胞之間是稱為密閉小帶的緊密編織連接，其可阻止較大的分子從血管間隙擴散到腦中。毛細血管表面上的靜電改變可排斥帶電分子并阻止其進入。主動運輸機制使某些分子進入腦，而使其他分子出來。高脂溶性藥物通常很容易越過血腦屏障。破壞該屏障的方法是本領(lǐng)域已知的，并包括動脈內(nèi)和靜脈內(nèi)投用高滲溶液、投用帶電荷的化學物質(zhì)、機械破壞、創(chuàng)傷、將治療藥物包裝在微粒體中、改變治療藥物使之更親脂或?qū)⑵浣Y(jié)合到容易通過屏障的另一種物質(zhì)上。
同樣的原則也適用于其他輸送方法。特別是在動脈內(nèi)注射的情況下，可相繼或同時通過導管將打開血腦屏障的藥劑和治療藥物注射或輸入導向腦部的腦動脈內(nèi)?？梢酝ㄟ^靜脈途徑投用環(huán)孢菌素，同時通過動脈途徑投用打開血腦屏障的藥物。
用驅(qū)血法給實驗動物造成低血壓，并將雙側(cè)頸動脈夾持10分鐘以造成前腦局部缺血。海馬CA1區(qū)域的神經(jīng)元對缺血性損傷十分敏感，因而可導致其細胞死亡。接受藥物載體的動物，不管是否打開了血腦屏障，均有80％以上細胞死亡。接受環(huán)孢菌素A但沒有打開血腦屏障的動物也有80％以上細胞死亡。接受環(huán)孢菌素A并打開血腦屏障的動物則只有11％細胞死亡。這一顯著的保護作用比任何一種其他已知的神經(jīng)保護劑都要大得多。這種聯(lián)合使用環(huán)孢菌素并開放血腦屏障以阻止低氧和缺血性損傷的神經(jīng)保護是一個新的發(fā)現(xiàn)。下列圖表中給出了用本發(fā)明的治療藥物進行神經(jīng)保護的實驗結(jié)果，其中在人神經(jīng)局部缺血損傷的動物模型中已打開血腦屏障。
正常情況下環(huán)孢菌素不能透過血腦屏障。雖然它們是親脂物質(zhì)，但認為由于內(nèi)皮細胞的緊密連接而阻止了它們的透過。令人感興趣的是，一旦血腦屏障被破壞，例如在培養(yǎng)物中，環(huán)孢菌素便被特異地攝入并積聚于神經(jīng)元中，25分鐘后達到約為20的高的神經(jīng)元對溶液的比例。這一點提示，如果血腦屏障被打開，既使時間很短，也可以有相當量的環(huán)孢菌素被攝入到腦神經(jīng)元中。一旦血腦屏障重新關(guān)閉時，環(huán)孢菌素仍將保留在腦中。對于環(huán)孢菌素，腦毛細血管的內(nèi)皮細胞也有一個在其管腔表面上由“多藥物運輸工”P糖蛋白介導的，ATP依賴性的主動流動機制。如果環(huán)孢菌素能夠進入內(nèi)皮細胞，它們就可借助其親脂性質(zhì)很容易地接近相鄰接的神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元。在局部缺血后的關(guān)鍵性的最初幾個小時里，如果用藥物或抗體短期阻斷這種P糖蛋白或使之“中毒”，便可能使環(huán)孢菌素通過血腦屏障，精確而簡單地進入腦內(nèi)。
環(huán)孢菌素可以借助許多方式穿過血腦屏障在發(fā)生腦血管意外之后，局部出血本身即可在6小時內(nèi)破壞血腦屏障，并且例如環(huán)孢菌素等分子便能夠進入腦內(nèi)；高滲放射對比劑、甘露醇、尿素、阿拉伯糖和蔗糖溶液等滲透劑能夠暫時破壞血腦屏障，從而可使治療藥物釋入腦內(nèi)。為此，一般可通過主腦動脈在30秒鐘內(nèi)輸注高滲溶液?？闪⒓丛黾油ㄍ感圆⒊掷m(xù)20分鐘至2小時，同時在阻斷小的分子之前阻止大的分子進入。已成功地使用這種為釋放不在考慮之列的其他化學治療藥物而開放血腦屏障的方法來治療人的腦腫瘤可以經(jīng)過較小侵害性的和更為常用的靜脈注射途徑(通過在前臂靜脈插入的標準靜脈內(nèi)導管)注入甘露醇溶液，以開放血腦屏障；例如帶正電荷的魚精蛋白等化學物質(zhì)可以破壞腦血管內(nèi)皮上的負性相斥電荷，從而暫時打開血腦屏障。這些物質(zhì)一般是頸動脈內(nèi)注射給藥的；可以通過(去)糖基化、陽離子化、脂質(zhì)化包裹或與有利于跨越血腦屏障的物質(zhì)或載體偶聯(lián)或結(jié)合，來改變環(huán)孢菌素的化學組成，以使之脂溶性更強而得以更好地通過血腦屏障。
可以通過任何一種適當?shù)耐緩酵队么酥委熕幬?，這些途徑包括口服、舌下、頰內(nèi)、鼻腔、吸入、胃腸道外(包括腹腔內(nèi)、器官內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈(中央靜脈、肝靜脈或外周靜脈)、淋巴、心臟、動脈、包括選擇性或超選擇性腦動脈途徑、通過腦靜脈系統(tǒng)的。逆向輸注、通過導管注入腦實質(zhì)或腦室)、直接暴露于或在壓力下作用于或通過腦或脊髓組織，或任何腦脊髓液腔、直接注射到蛛網(wǎng)膜下，腦池、硬膜下或硬膜外腔、通過腦池或腰椎穿刺注射、眼內(nèi)或眼周滴注，包括在眼周圍、眼球內(nèi)、其結(jié)構(gòu)和各層內(nèi)注射投用，耳內(nèi)包括咽鼓管、乳突氣室、外和內(nèi)聽道、鼓膜、中耳、包括耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)和迷路器官在內(nèi)的內(nèi)耳，以及通過小腸、結(jié)腸、直腸、陰道、尿道或膀胱池。另外為了子宮內(nèi)和陰道給藥，則可注射到母體脈管結(jié)構(gòu)中，或通過或注入包括子宮、子宮頸和陰道在內(nèi)的母體器官中，以及注入胚胎、胎兒、新生兒及相聯(lián)系的組織和間隙如羊水、臍帶、臍動脈或靜脈和胎盤中，其中胃腸道外途徑是優(yōu)選的給藥途徑。優(yōu)選的途徑可根據(jù)病人的狀態(tài)而定。
本發(fā)明還包括通過任何手段有目的的破壞腦或脊髓實質(zhì)，或通過機械、熱、冷凍、化學、毒性、受體抑制劑或放大劑、滲透、電荷改變、輻射、光量子、電或其他能量或方法破壞血腦障礙，以投用治療藥物。
本發(fā)明包括投用治療藥物的所有方法，連同打開、旁路開通或破壞血腦屏障，以同時或相繼使治療藥物與神經(jīng)組織接觸的所有方法。
本發(fā)明包括定時和相繼釋放治療藥物以實現(xiàn)預治療的可能性；為了使治療藥物具有防止神經(jīng)組織免受神經(jīng)損傷的最佳可能性，必須使之盡可能地在受影響的細胞中得到利用。這將包括在很可能發(fā)生局部缺血或卒中的情況下，于神經(jīng)局部缺血損傷之前投用藥物。已知并在先發(fā)生的狀態(tài)包括外科手術(shù)(頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、心臟、血管、主動脈矯型手術(shù))、血管內(nèi)處理例如為診斷或治療目的而進行的任何類型的導管插入術(shù)(頸動脈、椎動脈、主動脈、心臟動脈、腎動脈、脊椎動脈、Adamkiewicz’s血管等)，所說的診斷或治療目的包括估測和治療血管狹窄、動脈瘤或動靜脈畸型和/或注射溶栓劑、用于止血的旋管或氣球、破壞血管供應或治療腦損傷、預先處理臨床狀態(tài)，包括逐漸加重的暫時性局部缺血發(fā)作、在先發(fā)生的血栓或繼后的卒中治療后發(fā)作；就已在投用環(huán)孢菌素之前出現(xiàn)的卒中或局部缺血來說，重要的是在過程發(fā)生期間或發(fā)生之前使受影響的細胞盡可能快地得到藥物。發(fā)作與診斷和治療之間的時間要減少到最小，以挽救局部出血細胞使之免于受損和死亡。理想的暫存關(guān)系應是同時打開血腦屏障并使環(huán)孢菌素在發(fā)作后盡可能快地進入腦和局部缺血組織。
雖然也可以單獨投用待用的治療藥物，但較好是將其作為藥理學配方藥的一部分使用。本發(fā)明的配方藥至少包含一種如上文限定的待投用治療藥，和其一種或幾種適當?shù)妮d體及可能的其他藥理學治療藥物。所用載體必須容易與配方藥的其他成分共存并且是對其接受者無害的。本文中將如上文所述的，與本領(lǐng)域已知的其他適當藥劑合用的這種治療藥物定義為配方藥。
配方藥包括適于經(jīng)下述途徑給藥的藥物，這些途徑包括口服、舌下、頰內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入、胃腸道外(包括腹腔內(nèi)、器官內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈(中央靜脈、肝靜脈或外周靜脈)、淋巴、心臟、動脈、包括選擇性和超選擇性腦動脈途徑、通過腦靜脈系統(tǒng)的逆向輸注、通過導管注入腦實質(zhì)或腦室)、直接暴露于或在壓力下作用于或通過腦或脊髓組織，或任何腦脊髓膜液腔、注射到蛛網(wǎng)膜下、腦池、硬膜下或硬膜外腔、通過腦池或腰椎穿刺注射、眼內(nèi)或眼周滴注，包括在眼睛周圍、眼球內(nèi)、其結(jié)構(gòu)或各層內(nèi)注射，耳內(nèi)包括咽鼓管、乳突氣室、外和內(nèi)耳道、鼓膜、中耳、包括耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)和迷路器官在內(nèi)的內(nèi)耳，以及通過小腸、結(jié)腸、直腸、陰道、尿道和膀胱池。另外，就子宮內(nèi)和陰道內(nèi)給藥來說，則可注射到母體脈管系統(tǒng)中，或者通過或注入包括子宮、子宮頸及陰道的母體器官中，以及注入胚胎、胎兒、新生兒以及相關(guān)聯(lián)系的組織和間隙如羊水、臍帶、臍動脈或靜脈和胎盤中，其中優(yōu)選的是胃腸道外途徑。
可以按含有本發(fā)明治療藥物的單位劑型如膠囊和安瓶的形式分配該配方藥，并可按制藥領(lǐng)域已知的任何一種方法制造并分配之。除了治療藥物外，該配方藥還可含有與生產(chǎn)這類配方藥相關(guān)的其他一些常用藥劑。例如，該配方藥可以是治療藥物在液體、無水或含水稀釋劑、溶劑、溶解劑、乳化劑、糖漿、顆?；蚍勰?，或其混合物中制成的懸浮液、溶液和乳液。該配方藥還可含有著色劑、防腐劑、香料、香味添加劑和甜味劑。除了治療藥物外，該配方藥還可含有其他藥理學上有活性的藥物?？砂幢绢I(lǐng)域已知的技術(shù)制造和分配所說的配方藥，例如將治療藥物均勻地并最終地與液體或精制固體粉末或這兩者混合在一起，然后必要時再將此配方藥制成單位劑型。一般可借助適于臨床給藥的形狀或包裝來選用構(gòu)成該配方藥的不同劑量、部分和載體，并為此目的分配之。
可以作為單個劑量單位例如各含有已知量治療化合物的膠囊、丸劑、片劑、糖衣片劑、可溶解的粉末劑或扁囊劑；例如粉末或顆粒劑；如加在糖漿、配劑如脂類、含水液體或不含水液體中的溶液或懸浮液；或如水包油型乳劑或油包水型乳劑來制造并分配適于口服給藥的配方藥。
可用模壓方法由治療藥物及可能的一種或多種其他藥理學活性化合物來制造并分配片劑。通過在本領(lǐng)域常用的機器中壓制以可分散形式如粉末或顆粒形式存在的一定量治療藥物，并可能與包括粘結(jié)劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑及分散劑在內(nèi)的其他藥劑混合，以制造并分配壓縮片劑?？梢栽诒绢I(lǐng)域常用的模壓成型機器中，模壓一定量的治療藥物加上用液體稀釋劑潤濕的藥理學活性化合物及其他添加劑的混合物，以制造并分配模壓的片劑。片劑可以是被包裹的、封裝的或帶糖衣的，所用包裹物質(zhì)包括保護性基質(zhì)，其可含遮光劑或甜性劑，并可被配制成使其緩釋或控釋，或者在消化道的某個部分釋放其所包含的治療藥物的片劑。可以將已知量的治療藥物、附加的藥理學活性化合物及添加劑包在明膠或其他水可溶性物質(zhì)的兩個部分內(nèi)或密封的膠囊內(nèi)，以生產(chǎn)和分配膠囊劑。也可以作為微膠囊包裹、微粒體、膠粒和微乳劑形式的配方藥來生產(chǎn)并分配治療藥物。
可以作為含有治療藥物、其他藥理學活性化合物和以加香味為基礎的添加劑例如阿拉伯膠和黃耆膠、含有活性治療藥物與其他藥理學活性化合物的錠劑，和惰性基質(zhì)形式的添加劑例如明膠和蔗糖、含有治療藥物與其他藥理學活性化合物，及可接受之液體形式的添加劑的漱口液和洗液來生產(chǎn)和分配適于經(jīng)口局部給藥的含治療藥物的配方藥。
可以作為含有治療藥物、其他藥理學活性化合物及可接受之液體形式的添加劑的油膏、油劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、糊劑和透皮貼片來生產(chǎn)和分配適于皮膚局部給藥的含治療藥物的配方藥。
可以作為吸入粉末、或適于鼻內(nèi)噴霧或溶入的油狀、含水或不含水液體，與其他藥理學活性化合物和添加劑一起生產(chǎn)和分配適于鼻內(nèi)給藥的含治療藥物的配方藥。
可以作為栓劑、霜劑、泡沫劑、沖洗液或灌腸液，與其他藥理學活性化合物、常用水溶性稀釋的適當基質(zhì)、脂肪及本領(lǐng)域?qū)嶋H工作者已知的添加劑一起生產(chǎn)和分配適于直腸給藥的含治療藥物的配方藥。
可以作為陰道栓劑、栓劑、軟膏、凝膠劑、泡沫劑、沖洗液和噴霧劑，與其他藥理學活性化合物、本領(lǐng)域?qū)嶋H工作者已知的適當基質(zhì)和添加劑一起生產(chǎn)和分配適于陰道給藥的含治療藥物的配方藥。
可以由含水和不含水無菌注射液、其他藥物學活性化合物，包括抗氧劑、抑菌劑和溶劑及糖如甘露醇在內(nèi)的添加劑來生產(chǎn)和分配適于胃腸道外給藥的含治療藥物的配方藥，其中用糖作添加劑旨在使所制得的配方藥與接受者的血液呈等滲、呈低滲或高滲；另外配制中亦可使用包含懸浮劑和增稠劑的含水和不含水無菌懸液?？梢宰鳛檠b在單位劑量或多劑量容器例如密封的玻璃或塑料安瓶、小瓶、大瓶和袋中的液體制劑，以及作為只需要在貼用前加入無菌液體例如水、鹽水或葡萄糖溶液的干燥狀態(tài)藥物來生產(chǎn)和分配該配方藥。可由上述這種粉末和片劑制備適于注射的暫時溶液和懸液。
可以從含水和不含水無菌注射液、其他藥物學活性化合物、包括抗氧劑、抑菌劑和溶劑及糖如為了使所得配方藥與腦脊髓液保持等滲、低滲或高滲所需的甘露醇，以及從可包含懸浮劑和增稠劑的含水和不含水無菌懸浮液來生產(chǎn)和分配適于向腦和相關(guān)結(jié)構(gòu)內(nèi)、脊髓和相關(guān)結(jié)構(gòu)內(nèi)、腦室系統(tǒng)和腦脊髓液空隙內(nèi)給藥的含有治療藥物的配方藥?？梢陨a(chǎn)并在單位劑量或多劑量容器，如密封的玻璃或塑料安瓶、小瓶、大瓶袋內(nèi)分配該配方藥，并且可以，以只需臨用前加入無菌液體例如水、鹽水或右旋糖溶液的干燥狀態(tài)生產(chǎn)并分配該配方藥?？梢杂缮鲜鲞@種粉末和片劑制備暫時的注射用溶液和懸浮液。
配方藥的所需單位劑量是指含有每日劑量或神經(jīng)損傷治療劑量或其適當部分的待投用之治療藥物的劑量。本發(fā)明的單位劑量形式也可包括更為復雜的系統(tǒng)，例如雙桶注射器、帶有一系列分隔區(qū)的注射器—其中一個可含有治療藥物，其他的則含有必須的稀釋劑或載體，或打開血腦屏障的藥劑。在觸動注射器柱塞后，注射器中的藥劑應依次或作為兩種成分的混合物或組合物釋出。這樣的系統(tǒng)是本領(lǐng)域中已知的。
配方藥一般含有占總組合物重量0.1至90％的治療藥物。為了達到神經(jīng)保護作用，胃腸道外給藥劑量為每天每公斤體重0.0001mg至50mg；或較好每天每公斤體重0.001至25mg；且腸道給藥的劑量為每天每公斤體重0.001至100mg，較好0.01至60mg。然而，可能有必要根據(jù)接受治療者的狀況、體重和個體反應借以投用治療藥物之配方藥的劑型和給藥方式，以及疾病過程所處的階段或給藥的間隔期來改變這些劑量比例。因此有時可能使用小于上文指出的最小劑量即可夠用，而有時為了達到治療效量則必須超過上限。
本發(fā)明涉及治療藥物在本申請說明書中描述的條件下的應用。因此本發(fā)明還包括有關(guān)使用治療藥物發(fā)揮其神經(jīng)保護效應的所有宣傳物、標簽、包裝、信息資料、插頁、產(chǎn)品說明書、廣告材料、書面記載包括信件、小冊子、雜志和書籍，以及包括口頭敘述、傳真、照片、電話、收音機、影像、電視、電影、互聯(lián)網(wǎng)絡、電子郵件或基于計算機的其他一些交流媒體，以及臨床試用的建議和臨床試用的研究方法。
下列實施例1至10舉例說明本發(fā)明。
實施例1至6舉例說明當血腦屏障被破壞或打開時，可達到或意味到使得本發(fā)明的治療藥物與神經(jīng)組織接觸的條件或狀態(tài)。
實施例1在局部麻醉下，將導管穿皮插入股動脈中，然后向頭側(cè)通入其中一條頸內(nèi)動脈內(nèi)。向頸內(nèi)動脈內(nèi)以每秒9ml的速度輸注270ml的20％甘露醇高滲溶液，共輸注30秒鐘，以破壞并打開血腦屏障?？捎肕RI或?qū)φ誄AT掃描法觀察到血腦屏障打開的程度。
實施例2在局部麻醉和鎮(zhèn)靜下，通過頭皮進行手術(shù)切開，暴露出顱骨。用鉆在顱骨上打孔。切開硬腦膜。使導管通過腦實質(zhì)，破壞并打開血腦屏障。導管尖頂將放置在腦室系統(tǒng)內(nèi)。
實施例3患有腦血管意外之病人的血腦屏障，已破壞并打開血腦屏障。
實施例4患有頭顱創(chuàng)傷的病人，破壞了腦組織，同時破壞并打開了血腦屏障。
實施例5患有脊髓創(chuàng)傷的病人，破壞了脊髓組織，破壞與打開了脊髓中的血腦屏障。
實施例6經(jīng)受了腦外科手術(shù)的病人，破壞并打開了血腦屏障。
一旦血腦屏障被破壞或打開，即可投用下列實施例7至10舉例描述的本發(fā)明的配方藥。
實施例7無菌可注射濃縮物配方藥每毫升含量環(huán)孢菌素A 50mg濃酒精280mg聚氧乙基化蓖麻油 650mg經(jīng)加熱或照射消毒該配方藥，然后以1或5ml的劑量放在密封的容量如玻璃瓶中。
在20ml鹽水中稀釋無菌的可注射濃縮物配方藥1ml，從而可輸注或注射到動脈、靜脈、腦脊髓或腦脊髓液間隙中。
實施例8膠囊配方藥環(huán)孢菌素A 100mg氧化鐵E172 1mg二氧化鈦3mg乙醇100mg玉米油 415mg明膠280mgLabrafil300mgAndrisorb 105mg85％甘油3mg將配方藥放在一或兩份明膠膠囊中，以制備一或兩份膠囊。
實施例9增強吸收的膠囊配方藥環(huán)孢菌素A 100mg氧化鐵E172 1mg二氧化鈦2mg聚乙二醇150mg生育酚 1mg乙醇100mg玉米油 345mg明膠300mg85％甘油40mg聚氧40氫化蓖麻油405mg將配方藥加在一或兩份明膠膠囊中以制備一或兩份膠囊。
實施例10液體口服配方藥每毫升含量環(huán)孢菌素A 100mg乙醇100mg玉米油 430mgLabrafil300mg
權(quán)利要求
1.治療患有神經(jīng)損傷的人的方法，其包括單獨或以與其他藥學活性劑、制造藥物的稀釋劑、添加劑的混合物形式，使用治療神經(jīng)損傷有效量的環(huán)孢菌素A治療所說的人，其中該病人的血腦屏障已打開、已被打開、正被打開、將要打開或?qū)⒁淮蜷_，或者其中治療藥物能夠透過血腦屏障。
2.治療患有神經(jīng)損傷的人的方法，其包括單獨或與其他藥學活性劑、制造藥物的稀釋劑、添加劑的混合物形式，使用治療神經(jīng)損傷有效量的環(huán)孢菌素、或其藥學上可接受的衍生物，代謝產(chǎn)物、變異體或其鹽，或其組合治療所說的病人，其中該病人的血腦屏障已打開、已被打開、正被打開、將要打開或?qū)⒁淮蜷_，或者其中治療藥物能夠穿過血腦屏障。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中治療藥物是口服給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中治療藥物是以無菌可注射配方藥的形式經(jīng)動脈內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中治療藥物是以無菌可注射配方藥的形式經(jīng)胃腸道外途徑給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中治療藥物是以無菌可注射配方藥的形式被投用到或接近于腦、腦脊髓液或脊髓內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中治療藥物是經(jīng)聯(lián)合使用權(quán)利要求3、4、5或6所述方法的給藥途徑給藥。
8.治療患有神經(jīng)局部缺血損傷的人的方法，其包括單獨或以與其他藥學活性劑、制造藥物的稀釋劑、添加劑的混合物形式，使用治療神經(jīng)局部缺血損傷有效量的環(huán)孢菌素A治療所說的人，其中該病人的血腦屏障已打開、已被打開、正被打開、將要打開或?qū)⒁淮蜷_，或者其中治療藥物能夠透過血腦屏障。
9.治療患有神經(jīng)局部缺血損傷的人的方法，其包括單獨或與其他藥學活性劑、制造藥物的稀釋劑、添加劑的混合物形式，使用治療神經(jīng)局部缺血損傷有效量的環(huán)孢菌素、或其藥學上可接受的衍生物，代謝產(chǎn)物、變異體或其鹽，或其組合治療所說的病人，其中該病人的血腦屏障已打開、已被打開、正被打開、將要打開或?qū)⒁淮蜷_，或者其中治療藥物能夠穿過血腦屏障。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中治療藥物是經(jīng)口服給藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中治療藥物是以無菌可注射配方藥的形式經(jīng)動脈內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中治療藥物是以無菌可注射配方藥的形式經(jīng)胃腸道外途徑給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中治療藥物是以無菌可注射配方藥的形式，被投用到或接近于腦、腦脊髓液或脊髓內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中治療藥物是經(jīng)聯(lián)合使用權(quán)利要求10、11、12或13所述方法給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了使用活性治療藥物環(huán)孢菌素A、其變異體或其醫(yī)藥上可接受的衍生物用于治療腦局部缺血、腦損傷及腦疾病的藥物組合物和藥物,其中在血腦屏障已被打開、破環(huán)、形成旁路、越過、消除或穿過的狀況、狀態(tài)和方法中使用藥物,如此環(huán)孢菌素A、其變異體或醫(yī)藥上可接受的衍生物得以與神經(jīng)元和神經(jīng)元支持細胞接觸。本發(fā)明還包括使用所說的藥物組合物及藥物的方法。另外本發(fā)明還包括活性治療藥物可與神經(jīng)元和神經(jīng)元支持細胞接觸的狀況、狀態(tài)及方法。
文檔編號A61K38/12GK1178469SQ9619257
公開日1998年4月8日 申請日期1996年1月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月20日
發(fā)明者趙齊, 埃斯基爾·埃爾默, 內(nèi)野博之, 馬克斯·基普, 邁拉卜·科考埃, 贊爾·科考埃, 漢肯·韋德納, 內(nèi)野·啟子 申請人:埃斯基爾·埃爾默, 內(nèi)野博之, 馬克斯·基普, 邁拉卜·科考埃