專利名稱：旋光性噻唑烷酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一類旋光性噻唑烷酮衍生物、一類以這些噻唑烷酮衍生物作為有效成分的心絞痛預(yù)防或治療用組合物、這些組合物在制造心絞痛預(yù)防或治療用醫(yī)藥中的應(yīng)用、一種將這些醫(yī)藥的藥理有效量投與溫血動物的心絞痛預(yù)防方法或治療方法或者這些醫(yī)藥的制法，或者一類以噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物作為有效成分的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物、這些組合物在制造潰瘍性疾病預(yù)防或治療用醫(yī)藥中的應(yīng)用、將這些醫(yī)藥的藥理有效量投與溫血動物的潰瘍性疾病預(yù)防方法或治療方法。
發(fā)明構(gòu)成本發(fā)明的旋光性噻唑烷酮衍生物具有如下通式。
上述通式中，R1為氫原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(該取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素)、苯基 C1～C2烷基或取代的苯基-C1～C2烷基(該苯基的取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素)；R2為C1～C6烷基；n為1或2。
而且，作為本發(fā)明的潰瘍性疾病預(yù)防劑或治療劑的有效成分的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物具體如下通式。
上述通式中，W為硫原子或氧原子，X為具有通式-N(R3)-的基團，或者
X為硫原子或氧原子，W為具有通式-N(R3)-的基團；R3為氫原子、C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基；R4和R5相同或不同，為氫原子、C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基、芳基、可以與苯環(huán)縮環(huán)的、含有1～3個選自氮原子、氧原子和硫原子等雜原子的5～6元芳香雜環(huán)基或取代的、可以與苯環(huán)縮環(huán)的、含有1～3個選自氮原子、氧原子和硫原子等雜原子的5～6元芳香雜環(huán)基(該取代基為C1～C6烷基、氨基、單-C1～C6烷基氨基或二-C1～C6烷基氨基)；R6為氫原子、C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基；A為C2～C6亞烷基或取代的C2～C6亞烷基(該取代基為羧基、C1～C6烷氧羰基或芳氧羰基)；上述芳基為C6～C10芳基或取代的C6～C10芳基(該取代基為C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基、鹵素、氨基、單-C1～C6烷基氨基、二-C1～C6烷基氨基或硝基)。
R1等C1～C4烷基或R1中含有的C1～C4烷氧基的烷基部分可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，優(yōu)選C1～C3烷基，更優(yōu)選C1～C2烷基，特別優(yōu)選甲基。
R1中含有的鹵原子可以是例如氟、氯、溴、碘原子，優(yōu)選氟原子或氯原子。
R1的苯基-C1～C2烷基優(yōu)選芐基或苯乙基，更優(yōu)選芐基。
R2的C1～C6烷基可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基，優(yōu)選C1～C4烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，更進一步優(yōu)選甲基、丙基、丁基或異丁基，特別優(yōu)選甲基。
R3、R4、R5、R6等C1～C6烷基或R3、A等中含有的C1～C6烷氧基或C1～C6烷基氨基等烷基部分為上述那些基團，優(yōu)選C1～C4烷基，更優(yōu)選C1～C2烷基，特別優(yōu)選甲基。
R3、R4、R5和R6的芳基-C1～C4烷基的芳基部分為下述那些基團，烷基部分為上述的那些基團，可以是例如芐基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基，優(yōu)選苯基-(C1～C4烷基)基團，更優(yōu)選芐基或苯乙基，特別優(yōu)選芐基。
R4和R5的芳基或A中含有的芳氧羰基的芳基部分為上述的那些基團，優(yōu)選苯基。
R4和R5芳基取代基的鹵素為上述的那些基團，優(yōu)選氟原子或氯原子。
R4和R5的可以與苯環(huán)縮環(huán)、含有1～3個選自氮原子、氧原子和硫原子等雜原子的5～6元芳香雜環(huán)基可以是例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基，優(yōu)選呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或吡啶基，更優(yōu)選呋喃基、噻吩基或吡啶基，特別優(yōu)選呋喃基或噻吩基。
A的C3～C6亞烷基的亞烷基部分可以是例如亞乙基、甲基亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基，優(yōu)選C2～C4亞烷基，特別優(yōu)選亞乙基或甲基亞乙基。
化合物(II)中，含有羧基、苯酚基部分的化合物可以與堿形成鹽。這種鹽可以是例如與鋰、鈉、鉀等堿金屬形成的鹽、與鋇、鈣、等堿土金屬形成的鹽、與鎂、鋁等其他金屬形成的鹽、與二環(huán)己胺等有機胺形成的鹽、與賴氨酸、精氨酸等堿性氨基酸形成的鹽，優(yōu)選與堿金屬形成的鹽。而且，含有氨基、烷基氨基部分的化合物可以與酸形成鹽，這種鹽可以是例如與鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、碳酸等無機酸形成的鹽、與醋酸、苯二甲酸、馬來酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、安息香酸等羧酸形成的鹽、與甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸形成的鹽、與谷氨酸、天冬氨酸等酸性氨基酸形成的鹽，優(yōu)選與鹽酸或羧酸形成的鹽。
再有，本發(fā)明還包括化合物(I)的水合物，在化合物(II)的分子內(nèi)存在不對稱碳原子的場合下，包括消旋體和旋光體，還包括化合物(II)或其鹽的水合物。
而且，化合物(II)中包含的化合物(I)也具有優(yōu)良的抗?jié)冏饔谩?br> 具有上述通式(I)的化合物中，優(yōu)選可以舉出1)R1為氫原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)、苯乙基或取代的苯乙基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)的化合物；
2)R1為氫原子、甲基、4-甲氧基苯基或芐基的化合物；3)R1為氫原子的化合物；4)R2為C1～C4烷基的化合物；5)R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基的化合物；6)R2為甲基、丙基、丁基或異丁基的化合物；7)R2為甲基的化合物；或者8)n為1的化合物。
而且，優(yōu)選將任意選自1)～3)、4)～7)以及8)的化合物任意組合的化合物，可以舉出例如以下化合物。
9)R1為氫原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)、苯乙基或取代的苯乙基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)，R2為C1～C4烷基，n為1的化合物；10)R1為氫原子、甲基、4-甲氧基苯基或芐基，R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，n為1的化合物；11)R1為氫原子，R2為甲基、丙基、丁基或異丁基，n為1的化合物；12)R1為氫原子，R2為甲基的化合物。
而且，具有上述通式(II)的化合物中，優(yōu)選可以舉出13)R3為氫原子、C1～C4烷基、芐基或苯乙基的化合物；14)R3為氫原子、甲基或芐基的化合物；15)W為硫原子或氧原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，或者X為硫原子、W為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)的化合物；16)W為硫原子或氧原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)的化合物；17)R4和R5相同或不同，為氫原子、C1～C4烷基、苯基-C1～C4烷基、取代的苯基-C1-C4烷基(該苯基的取代基為C1-C4烷基、C1～C4烷氧基、羥基、鹵素或硝基)、萘甲基、苯基、取代的苯基(該取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羥基、鹵素或硝基)、萘基或未取代的或被C1～C4烷基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基或異噻唑基的化合物；18)R4和R5相同或不同，為氫原子、甲基、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、苯乙基、取代的苯乙基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、苯基、取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、呋喃基、噻吩基或吡啶基的化合物；19)R4為氫原子、甲基、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基或羥基)、苯基或取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基或羥基)，R5為氫原子的化合物；20)R4為氫原子、甲基、芐基、苯基或甲氧基苯基，R5為氫原子的化合物；21)R4為氫原子、甲基、芐基或4-甲氧基苯基，R5為氫原子的化合物；22)R4為氫原子，R5為氫原子的化合物；23)R6為氫原子、C1～C4烷基、芐基或苯乙基的化合物；24)R6為氫原子、甲基或芐基的化合物；25)R6為氫原子的化合物；26)A為C2～C4亞烷基、羧基-C2～C4亞烷基或C1～C4烷氧羰基-C2～C4亞烷基的化合物；27)A為C2～C4亞烷基的化合物；或者28)A為亞乙基或1-甲基亞乙基的化合物。
而且，優(yōu)選將任意選自13)～16)、17)～22)、23)～25)以及26)～28)的化合物任意組合的化合物，可以舉出例如以下化合物。
29)R3為氫原子、C1～C4烷基、芐基或苯乙基，R4和R5相同或不同，為氫原子、C1～C4烷基、苯基-C1～C4烷基、取代的苯基-C1～C4烷基(該苯基的取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羥基、鹵素或硝基)、萘甲基、苯基、取代的苯基(該取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羥基、鹵素或硝基)、萘基或未取代的或被C1～C4烷基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基或異噻唑基，R6為氫原子、C1～C4烷基、芐基或苯乙基，A為C2～C4亞烷基、羧基 C2～C4亞烷基或C1～C4烷氧羰基-C2～C4亞烷基的化合物；30)R3為氫原子、甲基或芐基，R4和R5相同或不同，為氫原子、甲基、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、苯乙基、取代的苯乙基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、苯基、取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、呋喃基、噻吩基或吡啶基，R6為氫原子、甲基或芐基，A為C2～C4亞烷基的化合物；31)W為硫原子或氧原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，或者X為硫原子、W為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，R4為氫原子、甲基、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基或羥基)、苯基或取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基或羥基)，R5為氫原子，R6為氫原子，A為C2～C4亞烷基的化合物；32)W為硫原子或氧原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，R4為氫原子、甲基、芐基、苯基或甲氧基苯基，R5為氫原子，R6為氫原子，A為C2～C4亞烷基的化合物；33)W為硫原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，R4為氫原子、甲基、芐基或4-甲氧基苯基，R5為氫原子，R6為氫原子，A為亞乙基或1-甲基亞乙基的化合物；或者
34)W為硫原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，R4為氫原子，R5為氫原子，R6為氫原子，A為亞乙基或1-甲基亞乙基的化合物。
通式(I)中優(yōu)選的化合物可以具體地示例于表1中。
表1化合物R1R2n編號No.1-1 H Me 11-2 Me Me 11-3 Et Me 11-4 Ph Me 11-5 4-Me-PhMe 11-6 4-MeO-Ph Me 11-7 4-F-Ph Me 11-8 4-Cl-PhMe 11-9 Bz Me 11-10 4-Me-BzMe 11-11 4-MeO-Bz Me 11-12 4-F-Bz Me 11-13 4-Cl-BzMe 11-14 CH2CH2Ph Me 11-15 H Et 11-16 Me Et 11-17 Ph Et 11-18 4-Me-PhEt 11-19 4-MeO-Ph Et 11-20 4-F-Ph Et 11-21 4-Cl-PhEt 11-22 Bz Et 11-234-Me-Bz Et11-244-MeO-BzEt11-254-F-Bz Et11-264-Cl-B2Et11-27H Pr11-28Me Pr11-29Ph Pr11-304-Me-Ph Pr11-314-MeO-PhPr11-324-F-ph Pr11-334-Cl-Ph Pr11-34Bz Pr11-354-Me-Bz Pr11-364-MeO-BzPr11-374-F-Bz Pr11-384-Cl-Bz Pr11-39H Me21-40Me Me21-41Ph Me21-424-Me-Ph Me21-434-MeO-PhMe21-444-F-Ph Me21-454-Cl-Ph Me21-46Bz Me21-474-Me-Bz Me21-484-MeO-BzMe21-494-F-BzMe21-504-Cl-Bz Me21-51H Et21-52MeEt21-53PhEt21-544-Me-Ph Et21-554-MeO-Ph Et21-56BzEt21-574-Me-Bz Et21-584-MeO-Bz Et21-59H Pri11-60MePri11-61PhPri11-624-Me-Ph Pri11-634-MeO-Ph Pri11-644-F-PhPri11-654-Cl-Ph Pri11-66BzPri11-674-Me-Bz Pri11-684-MeO-Bz Pri11-694-F-BzPri11-704-Cl-Bz Pri11-71H Bu11-72MeBu11-73PhBu11-744-Me-Ph Bu11-754-MeO-PhBu11-764-F-Ph Bu11-774-Cl-Ph Bu11-78Bz Bu11-794-Me-Bz Bu11-804-MeO-BzBu11-814-F-Bz Bu11-824-Cl-Bz Bu11-83H Bui11-84Me Bui11-85Ph Bui11-864-Me-Ph Bui11-874-MeO-PhBui11-884-F-Ph Bui11-894-Cl-Ph Bui11-90Bz Bui11-914-Me-Bz Bui11-924-MeO-BzBui11-934-F-Bz Bui11-944-Cl-Bz Bui11-95H Bus11-96Me Bus11-97ph Bus11-984-Me-Ph Bus11-994-MeO-PhBus11-100 Bz Bus11-1014-Me-Bz Bus11-1024-MeO-BzBus11-103H But11-104Me But11-105Ph But11-1064-Me-Ph But11-1074-MeO-PhBut11-108Bz But11-1094-Me-Bz But11-1104-MeO-BzBut11-111 H Pn 11-112 Me Pn 11-113 Ph Pn 11-114 4-Me-Ph Pn 11-115 4-MeO-PhPn 11-116 Bz Pn 11-117 4-Me-Bz Pn 11-118 4-MeO-BzPn 11-119 H Hx 11-120 Me Hx 11-121 Ph Hx 11-122 4-Me-Ph Hx 11-123 4-MeO-PhHx 11-124 Bz Hx 11-125 4-Me-Bz Hx 11-126 4-MeO-BzHx 11-127H Pr21-128Me Pr21-129Ph Pr21-1304-Me-PhPr21-1314-MeO-Ph Pr21-132Bz Pr21-1334-Me-BzPr21-1344-MeO-Bz Pr21-135H Pri21-136Me Pri21-137Ph Pri21-1384-Me-PhPri21-1394-MeO-Ph Pri21-140Bz Pri21-1414-Me-BzPri21-1424-MeO-Bz Pri21-143H Bu21-144Me Bu21-145Ph Bu21-1464-Me-PhBu21-1474-MeO-Ph Bu21-148Bz Bu21-1494-Me-BzBu21-1504-MeO-Bz Bu21-151H Bui21-152Me Bui21-153 Ph Bui21-154 4-Me-ph Bui21-155 4-MeO-PhBui21-156 Bz Bui21-157 4-Me-Bz Bui21-158 4-MeO-BzBui2上述表1中的縮寫表示如下基團。
Bz ……芐基Bu ……丁基Bui……異丁基Bus……仲丁基But……叔丁基Et ……乙基Hx ……己基Me ……甲基Ph ……苯基Pn ……戊基Pr ……丙基Pr1……異丙基另外，上述表1中優(yōu)選化合物編號No.1-1、1-2、1-3、1-6、1-7、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-14、1-15、1-27、1-28、1-29、1-30、1-31、3-32、1-33、1-34、1-36、1-39、1-40、1-43、1-59、1-60、1-71、1-72、1-73、1-74、1-75、1-78、1-80、1-83、1-84、1-85、1-87、1-90、1-92、1-95、1-103、1-111、1-112、1-116、1-119、1-120、1-123、1-124、1-127、1-143以及1-151的化合物，更優(yōu)選化合物編號No.1-1、1-2、1-3、1-6、1-9、1-10、1-12、1-14、1-27、1-28、1-29、1-31、3-32、1-33、1-34、1-36、1-60、1-71、1-72、1-73、1-75、1-78、1-80、1-83、1-84、1-85、1-87、1-90、1-92、1-95、1-103、1-111、1-112、1-116、1-119、1-120、1-123、1-124、1-127、1-143以及1-151的化合物，特別優(yōu)選以下化合物化合物編號No.1-1(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-2(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-6(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-9(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-15(4R)-N-[(1S)-1-乙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-27(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-28(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.1-31(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-34-(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2硝酰乙基]-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-71(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-72(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-75(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-78(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-83(4R)-N-[(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-84(4R)-N-[(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺化合物編號No.1-87(4R)-N-[(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，以及化合物編號No 1-90(4R)-N-[(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙基]-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺而且，通式(II)中優(yōu)選的化合物可以具體地示例于表2和表3中。應(yīng)予說明，表2和表3的化合物分別具有式(II-1)和(II-2)的結(jié)構(gòu)式。
表2化合物 R3R4R5R5A X1編號No2-1 H H H H (CH2)2S2-2 Me H H H (CH2)2S2-3Et H HH (CH2)2S2-4PhCH2H HH (CH2)2S2-5HMe HH (CH2)2S2-6HEt HH (CH2)2S2-7HPh HH (CH2)2S2-8H2-Thi HH (CH2)2S2-9H3-Thi HH (CH2)2S2-10 H2-Fur HH (CH2)2S2-11 H3-Fur HH (CH2)2S2-12 H3-NO2-Ph HH (CH2)2S2-13 H4-Cl-PhHH (CH2)2S2-14 H4-MeO-Ph HH (CH2)2S2-15 H4-Thiz HH (CH2)2S2-16 H3-Pyr HH (CH2)2S2-17 HMe Me H (CH2)2S2-18 Me Me Me H (CH2)2S2-19 Me Me Me Me(CH2)2S2-20 Et Ph HH (CH2)3S2-21 Et Et HMe(CH2)4S2-22 PhCH2Me HEt(CH2)2S2-23 PhCH2Ph HPr(CH2)4S2-24 Bu H HH (CH2)2S2-25 H1-Naph HH (CH2)2S2-26 HH HMe(CH2)2S2-27 HH HPhCH2(CH2)2S2-28 HPhCH2HH (CH2)2S2-29PhCH2HHH(CH2)3S2-30H HHHCH(Me)CH2S2-31H HHHCH2CH(Me) S2-32H HHH(CH2)5S2-33H HHH(CH2)6S2-34H HHH(CH2)2O2-35Me HHH(CH2)2O2-36Et HHH(CH2)2O2-37PhCH2HHH(CH2)2O2-38H Me HH(CH2)2O2-39H Et HH(CH2)2O2-40H Ph HH(CH2)2O2-41H 2-ThiHH(CH2)2O2-42H 3-ThiHH(CH2)2O2-43H 2-FurHH(CH2)2O2-44H 3-FurHH(CH2)2O2-45H 3-NO2-PhHH(CH2)2O2-46H 4-Cl-Ph HH(CH2)2O2-47H 4-MeO-Ph HH(CH2)2O2-48H 4-Thiz HH(CH2)2O2-49H 3-PyrHH(CH2)2O2-50H Me Me H(CH2)2O2-51Me Me Me H(CH2)2O2-52Me Me Me Me (CH2)2O2-53Et Ph HH(CH2)3O2-54Et Et HMe (CH2)4O2-55PhCH2MeHEt(CH2)2O2-56PhCH2PhHPr(CH2)4O2-57Bu H HH (CH2)2O2-58H 1-NaphHH (CH2)2O2-59H H HMe(CH2)2O2-60H H HPhCH2(CH2)2O2-61H PhCH2HH (CH2)2O2-62H H HH (CH2)3O2-63H H HH CH(Me)CH2O2-64H H HH CH2CH(Me) O2-65H H HH (CH2)5O2-66H H HH (CH2)6O2-67H H HH (CH2)4S2-68H H HH (CH2)3S2-69H 4-Me-CH2Ph HH (CH2)2S2-70H 4-MeO-CH2Ph HH (CH2)2S2-71H 4-F-CH2PhHH (CH2)2S2-72H 4-Cl-CH2Ph HH (CH2)2S·2-73H 4-OH-CH2Ph HH (CH2)2S2-74H 4-Me-Ph HH (CH2)2S2-75H 4-F-phHH (CH2)2S2-76H 4-OH-Ph HH (CH2)2S2-77H 4-Me-CH2Ph HH (CH2)2O2-78H 4-MeO-CH2Ph HH (CH2)2O2-79H 4-F-CH2PhHH (CH2)2O2-80H 4-Cl-CH2Ph HH (CH2)2O2-81H4-OH-CH2Ph HH(CH2)2O2-82H4-Me-Ph HH(CH2)2O2-83H4-F-Ph HH(CH2)2O2-84H4-OH-Ph HH(CH2)2O2-85HH HH(CH2)4O2-86HMe HHCH(Me)CH2S2-87H3-Fur HHCH(Me)CH2S2-88H4-MeO-PhHHCH(Me)CH2S2-89HPhCH2HHCH(Me)CH2S2-90HMe HHCH(Me)CH2O2-91H3-Fur HHCH(Me)CH2O2-92H4-MeO-PhHHCH(Me)CH2O2-93HPhCH2HHCH(Me)CH2O表3化合物R3R4R6R6A X1編號No3-1 H H H H (CH2)2S3-2 Me H H H (CH2)2S3-3 Et H H H (CH2)2S3-4 PhCH2H H H (CH2)2S3-5 H Me H H (CH2)2S3-6 H Et H H (CH2)2S3-7H Ph HH (CH2)2S3-8H 2-ThiHH (CH2)2S3-9H 3-ThiHH (CH2)2S3-10 H 2-FurHH (CH2)2S3-11 H 3-FurHH (CH2)2S3-12 H 3-NO2-PhHH (CH2)2S3-13 H 4-Cl-Ph HH (CH2)2S3-14 H 4-MeO-Ph HH (CH2)2S3-15 H 4-Thiz HH (CH2)2S3-16 H 3-PyrHH (CH2)2S3-17 H Me Me H (CH2)2S3-18 MeMe Me H (CH2)2S3-19 MeMe Me Me(CH2)2S3-20 EtPh HH (CH2)3S3-21 EtEt HMe(CH2)4S3-22 PhCH2Me HEt(CH2)2S3-23 PhCH2Ph HPr(CH2)4S3-24 BuHHH (CH2)2S3-25 H 1-Naph HH (CH2)2S3-26 H HHMe(CH2)2S3-27 H HHPhCH2(CH2)2S3-28 H PhCH2HH (CH2)2S3-29 H HHH (CH2)3S3-30 H HHH CH(Me)CH2S3-31 H HHH CH2CH(Me) S3-32 H HHH (CH2)5S3-33H HHH(CH2)3S3-34H HHH(CH2)2O3-35MeHHH(CH2)2O3-36EtHHH(CH2)2O3-37PhCH2HHH(CH2)2O3-38H Me HH(CH2)2O3-39H Et HH(CH2)2O3-40H Ph HH(CH2)2O3-41H 2-ThiHH(CH2)2O3-42H 3-ThiHH(CH2)2O3-43H 2-FurHH(CH2)2O3-44H 3-FurHH(CH2)2O3-45H 3-NO2-PhHH(CH2)2O3-46H 4-Cl-ph HH(CH2)2O3-47H 4-MeO-Ph HH(CH2)2O3-48H 4-Thiz HH(CH2)2O3-49H 3-PyrHH(CH2)2O3-50H Me Me H(CH2)2O3-51MeMe Me H(CH2)2O3-52MeMe Me Me (CH2)2O3-53EtPh HH(CH2)3O3-54EtEt HMe (CH2)4O3-55PhCH2Me HEt (CH2)2O3-56PhCH2Ph HPr (CH2)4O3-57BuHHH(CH2)2O3-58H 1-Naph HH(CH2)2O3-59HH HMe(CH2)2O3-60HH HPhCH2(CH2)2O3-61HPhCH2HH (CH2)2O3-62HH HH (CH2)3O3-63HH HH CH(Me)CH2O3-64HH HH CH2CH(Me) O3-65H4-Me-Ph HH (CH2)2O3-66H4-Me-Ph HH (CH2)2S3-67H4-Me-CH2Ph HH (CH2)2S3-68H4-MeO-CH2PhHH (CH2)2S3-69H4-F-CH2Ph HH (CH2)2S3-70H4-Cl-CH2Ph HH (CH2)2S3-71H4-OH-CH2Ph HH (CH2)2S3-72H4-F-Ph HH (CH2)2S3-73H4-OH-Ph HH (CH2)2S3-74H4-Me-CH2Ph HH (CH2)2O3-75H4-MeO-CH2PhHH (CH2)2O3-76H4-F-CH2Ph HH (CH2)2O3-77H4-Cl-CH2Ph HH (CH2)2O3-78H4-OH-CH2Ph HH (CH2)2O3-79H4-F-Ph HH (CH2)2O3-80H4-OH-Ph HH (CH2)2O3-81HH HH (CH2)4S3-82HH HH (CH2)4O3-83HMe HH CH(Me)CH2S3-84H3-Fur HH CH(Me)CH2S3-85H4-MeO-Ph H HCH(Me)CH2S3-86HPhCH2H HCH(Me)CH2S3-87HMe H HCH(Me)CH2O3-88H3-FurH HCH(Me)CH2O3-89H4-MeO-Ph H HCH(Me)CH2O3-90HPhCH2H HCH(Me)CH2O上述表2和表3中的縮寫表示如下基團。
Bu……丁基Et……乙基Fur ……呋喃基Me……甲基Naph ……萘基Ph……苯基Pr……丙基Prd ……吡啶基Thi ……噻吩基Thiz ……噻唑基另外，上述表中優(yōu)選化合物編號No.2-1、2-2、2-5、2-7、2-8、2-9、2-10、2-11、2-12、2-13、2-14、2-16、2-17、2-25、2-26、2-28、2-30、2-31、2-34、2-35、2-38、2-40、2-41、2-42、2-43、2-44、2-47、2-61、2-63、2-67、2-68、2-69、2-70、2-71、2-72、2-73、2-74、2-75、2-76、2-77、2-78、2-79、2-80、2-81、2-82、2-83、2-84、2-85、2-86、2-87、2-88、2-89、2-90、2-91、2-92、2-93、3-1、3-5、3-7、3-14、3-30、3-34、3-38、3-40、3-47、3-65、3-66、3-67、3-68、3-69、3-70、3-71、3-72、3-73、3-83、3-84、3-85、3-86、3-87、3-88、3-89以及3-90的化合物，更優(yōu)選化合物編號No.2-1、2-2、2-5、2-7、2-8、2-14、2-25、2-28、2-30、2-34、2-38、2-41、2-44、2-47、2-61、2-63、2-69、2-70、2-74、2-78、2-86、2-88、2-89、2-90、2-91、2-92、2-93、3-1、3-7、3-14、3-30、3-66、3-67、3-68以及3-85的化合物，特別優(yōu)選以下化合物化合物編號No.2-1N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-5N-(2-硝酰乙基)-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-14N-(2-硝酰乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-28N-(2-硝酰乙基)-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-30N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-34N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-44N-(2-硝酰乙基)-5-(3-呋喃基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-61N-(2-硝酰乙基)-5-芐基-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-63N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-86N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-88N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-89N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-91N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-(3-呋喃基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.2-93N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-芐基-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺化合物編號No.3-1N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺化合物編號No.3-14N-(2-硝酰乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺化合物編號No.3-30N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺，以及化合物編號No.3-85N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺本發(fā)明具有通式(I)的化合物可根據(jù)以下方法容易地制造。A方法
B方法
C方法
上述式中，R1、R2和n與上述含義相同，R7為巰基的保護基，R8為氨基的保護基。
巰基的保護基如果是有機合成化學領(lǐng)域中熟知的則沒有特別的限定，優(yōu)選為具有選自C1～C4烷基、苯基以及被C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素取代的苯基等取代基的三取代甲硅烷基、芐基、被C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素取代的芐基；芐氧羰基、被C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素取代的芐氧羰基；叔丁基或叔丁氧羰基，更優(yōu)選三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、甲氧基芐基、二甲氧基芐基、甲氧基芐氧羰基、二甲氧基芐氧羰基或叔丁氧羰基，更進一步優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基或叔丁氧羰基，特別優(yōu)選叔丁氧羰基。
氨基的保護基如果是有機合成化學領(lǐng)域中熟知的則沒有特別的限定，優(yōu)選為具有選自C1～C4烷基、苯基以及被C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素取代的苯基等取代基的三取代甲硅烷基；芐基、被C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素取代的芐基；芐氧羰基、被C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素取代的芐氧羰基；叔丁基或叔丁氧羰基，更優(yōu)選三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、甲氧基芐基、二甲氧基芐基、甲氧基芐氧羰基、二甲氧基芐氧羰基或叔丁氧羰基，更進一步優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基或叔丁氧羰基，特別優(yōu)選叔丁氧羰基。
A方法是制造化合物(I)的方法。
第A1工序是具有通式(I)的化合物的制造工序，通過在惰性溶劑中，使具有通式(III)的化合物或其反應(yīng)性衍生物(酰鹵類、混合酸酐或活性酯類)與具有通式(IV)的化合物或其酸加成鹽(例如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等礦物酸鹽)反應(yīng)來達到，可按照例如酰鹵法、混合酸酐法、活性酯法或縮合法進行。
酰鹵法是在惰性溶劑中，使化合物(III)與鹵化試劑(例如亞硫酰氯、草酸酰氯、五氯化磷等)反應(yīng)制造酰鹵，在惰性溶劑中，在存在或不存在堿的條件下，使酰鹵與化合物(IV)或其酸加成鹽反應(yīng)來達到。
所使用的堿可以是例如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機胺類、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽、碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選有機胺。
所使用的惰性溶劑，如果與反應(yīng)無關(guān)則沒有特別的限制，可以是例如己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類、丙酮等酮類、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等酰胺類、二甲基亞砜等亞砜類，優(yōu)選烴類、鹵代烴類、醚類或酰胺類。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物(III)、(IV)和溶劑的種類等而不同，鹵化試劑與化合物(III)的反應(yīng)以及酰鹵化物與化合物(IV)的反應(yīng)皆通常為-20℃～150℃，優(yōu)選地，鹵化試劑與化合物(III)的反應(yīng)為-10℃～50℃，酰鹵化物與化合物(IV)的反應(yīng)為0℃～100℃。反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度等而不同，兩個反應(yīng)皆通常為15分鐘～24小時(優(yōu)選30分鐘～16小時)。
混合酸酐法是使鹵代碳酸C1～C6烷基酯、二-C1～C6烷基氰基磷酸或二-C6～C10芳基磷?；B氮化物與化合物(III)反應(yīng)制造混合酸酐，使該混合酸酐與化合物(IV)或其酸加成鹽反應(yīng)來達到。
制造混合酸酐的反應(yīng)是使氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、氯代碳酸異丁酯、氯代碳酸己酯等鹵代碳酸C1～C6烷基酯(優(yōu)選氯代碳酸乙酯或氯代碳酸異丁酯)、二甲基氰基磷酸、二乙基氰基磷酸、二己基氰基磷酸等二-C1～C6烷基氰基磷酸(優(yōu)選二乙基氰基磷酸)或二苯基磷?；B氮化物、二(對硝基苯基)磷?；B氮化物、二萘基磷?；B氮化物等二-C6～C10芳基磷酰基疊氮化物(優(yōu)選二苯基磷?；B氮化物)與化合物(III)反應(yīng)來進行，優(yōu)選在惰性溶劑中在堿的存在下進行。
所使用的堿和惰性溶劑與上述酰鹵法中使用的相同。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物(III)和溶劑的種類等而不同，通常為-20℃～50℃(優(yōu)選0℃～30℃)，反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度等而不同，通常為15分鐘～24小時(優(yōu)選30分鐘～16小時)。
混合酸酐與化合物(IV)或其酸加成鹽的反應(yīng)，優(yōu)選是在惰性溶劑中，在存在或不存在堿的條件下進行，所使用的堿以及惰性溶劑與上述酰鹵法中使用的相同。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物(IV)和溶劑的種類等而不同，通常為-20℃～100℃(優(yōu)選-10℃～50℃)，反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度等而不同，通常為15分鐘～24小時(優(yōu)選30分鐘～16小時)。
而且，本方法中，在使用二烷基氰基磷酸或二芳基磷酰基疊氮化物的場合下，也可以在堿的存在下使化合物(III)與化合物(IV)直接反應(yīng)。
活性酯法是在縮合試劑(例如二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑等)的存在下，使化合物(III)與活性酯化劑(例如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑等N-羥基化合物等)反應(yīng)制造活性酯，使該活性酯與化合物(III)或其酸加成鹽反應(yīng)來達到。
制造活性酯的反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑中進行，所使用的惰性溶劑與上述酰鹵法中使用的相同。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物(III)、(IV)和溶劑的種類等而不同，活性酯化反應(yīng)中，通常為-20℃～50℃(優(yōu)選-10℃～30℃)，活性酯化合物與化合物(IV)的反應(yīng)中，為-20℃～50℃(優(yōu)選-10℃～30℃)，反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度等而不同，兩個反應(yīng)通常為15分鐘～24小時(優(yōu)選30分鐘～16小時)。
縮合法是在縮合試劑(例如二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽等)的存在下，使化合物(III)與化合物(IV)或其酸加成鹽直接反應(yīng)來進行。本反應(yīng)與上述制造活性酯的反應(yīng)相同地進行。
反應(yīng)結(jié)束后，將各反應(yīng)的目的產(chǎn)物按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中取出。例如，可采用過濾適宜的不溶物、然后將析出的結(jié)晶濾出，或者過濾適宜的不溶物、適當中和、蒸餾除去溶劑后加入水、用醋酸乙酯等水不混合性有機溶劑萃取、干燥后蒸餾除去萃取溶劑等方法來獲得，如有必要，可采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、柱色譜法等再次進行精制。
A方法的原料化合物(III)是公知的或是可按照公知的方法或與其類似的方法容易地制造(例如，Tetrahydron，45，7459(1989)；J.An.Chem.Soc.，79，5203(1957)；J.Am Chem.Soc.，111，6354(1989)等)。
B方法是由另外途徑制造化合物(I)的方法。
第B1工序是具有通式(VI)的化合物的制造工序，通過在惰性溶劑中，使化合物(III)或其反應(yīng)性衍生物與具有通式(V)的化合物反應(yīng)來達到。可采用例如酰鹵法、混合酸酐法、活性酯法或縮合法，本工序可與第A1工序相同地進行。
第B2工序是具有通式(I)的化合物的制造工序，通過在無溶劑的條件下或在惰性溶劑中，使具有通式(VI)的化合物與硝化試劑反應(yīng)來達到。
所使用的硝化試劑可以是例如發(fā)煙硝酸、四氟化硼硝基可力丁鎓、亞硫酰氯硝酸、亞硫酰硝酸、四氟化硼硝鎓，優(yōu)選發(fā)煙硝酸、四氟化硼硝基可力丁鎓或亞硫酰氯硝酸。
所使用的惰性溶劑，如果與反應(yīng)無關(guān)則沒有特別的限制，可以是例如己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類、丙酮等酮類、乙腈等腈類、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等酰胺類、二甲基亞砜等亞砜類，優(yōu)選鹵代烴類、醚類或腈類，特別優(yōu)選腈類。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物(VI)和硝化試劑的種類等而不同，通常為-20℃～50℃，優(yōu)選為室溫附近。反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度等而不同，通常為30分鐘～24小時(優(yōu)選1小時～10小時)。
而且，也可以在惰性溶劑中(例如己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類或乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類或乙腈等腈類，優(yōu)選腈類，特別優(yōu)選乙腈)、在存在或不存在堿(例如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機胺類，優(yōu)選三乙胺)的條件下，使化合物(V)與磺?；噭?例如甲磺酰氯、甲磺酰溴、乙磺酰氯、丁磺酰酰氯等C1～C4烷磺酰鹵、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對甲苯磺酰溴、萘磺酰氯等C6～C10芳基鹵化物或甲磺酸酐、乙磺酸酐、丁磺酸酐等C1～C4烷磺酸酐，優(yōu)選甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯或甲磺酸酐，特別優(yōu)選甲磺酰氯)在-20℃～50℃(優(yōu)選在室溫附近)下反應(yīng)30分鐘～24小時(優(yōu)選1小時～10小時)，接著，在惰性溶劑中(例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，優(yōu)選甲苯)，使所制造的磺酰氧化合物與四(C1～C4烷基)硝酸銨(例如四甲基硝酸銨、四乙基硝酸銨或四丁基硝酸銨，優(yōu)選四丁基硝酸銨)在0℃～200℃(優(yōu)選50℃～150℃)下反應(yīng)30分鐘～24小時(優(yōu)選1小時～10小時)來制造化合物(I)。
反應(yīng)結(jié)束后，將各反應(yīng)的目的產(chǎn)物按常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中取出?？刹捎美邕^濾析出的結(jié)晶、蒸餾除去溶劑，或者是蒸餾除去適當溶劑、加入水、用醋酸乙酯等水不混合性有機溶劑萃取、干燥后蒸餾除去萃取溶劑等方法來獲得，如有必要，可采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、柱色譜法等再次進行精制。
C方法是由另外途徑制造化合物(I)的方法。
第C1工序是具有通式(VIII)的化合物的制造工序，通過在惰性溶劑中，使具有通式(VII)的化合物或其反應(yīng)性衍生物與化合物(V)反應(yīng)來達到?？刹捎美珲｛u法、混合酸酐法、活性酯法或縮合法，本工序按與上述A法第AI工序同樣地進行。
第C2工序是具有通式(IX)的化合物的制造工序，通過在無溶劑下或在惰性溶劑中，使具有通式(VII)的化合物與硝化試劑反應(yīng)來達到，本工序按與上述B法第B2工序同樣地進行。
第C3工序是化合物(I)的制造工序，除去化合物(IX)的巰基保護基和氨基保護基，通過與羰基二咪唑；碳酰氯、三碳酰氯等碳酰氯衍生物；氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、溴代碳酸乙酯、氯代碳酸丙酯、氯代碳酸丁酯等鹵代碳酸C1～C4烷基酯；氯代碳酸苯酯、溴代碳酸苯酯、氯代碳酸甲苯酯、氯代碳酸甲氧基苯酯、氯代碳酸氯苯酯等鹵代碳酸苯酯衍生物等羰基化合物(優(yōu)選羰基二咪唑、碳酰氯、三碳酰氯、氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、溴代碳酸乙酯或氯代碳酸苯酯，特別優(yōu)選羰基二咪唑)反應(yīng)來達到。
除去巰基保護基和氨基保護基的反應(yīng)，可按照有機合成化學領(lǐng)域中熟知的方法來進行，通過例如在惰性溶劑中，使等當量的化合物與酸反應(yīng)來除去巰基的保護基和氨基的保護基。
所使用的酸可以是例如鹽酸、硝酸、硫酸等礦物酸、醋酸、三氟醋酸等羧酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等磺酸，優(yōu)選鹽酸、三氟醋酸或?qū)妆交撬幔貏e優(yōu)選鹽酸。
所使用的惰性溶劑，如果與反應(yīng)無關(guān)則沒有特別的限制，可以是例如己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類、丙酮等酮類、乙腈等腈類，優(yōu)選鹵代烴類或醚類，特別優(yōu)選醚類。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物等而不同，通常為-20℃～50℃，優(yōu)選為室溫附近。反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度等而不同，通常為30分鐘～24小時(優(yōu)選1小時～10小時)。
而且，在巰基的保護基和/或氨基的保護基為三取代甲硅烷基的場合下，也可通過與代替酸的四銨氟化物、氟化鉀等產(chǎn)生氟陰離子的試劑反應(yīng)來除去該保護基。
巰基的保護基和氨基的保護基可以順次除去，優(yōu)選在同一條件下同時除去。
除去巰基保護基和氨基保護基的化合物與羰基化合物的反應(yīng)，優(yōu)選在惰性溶劑中進行。
所使用的惰性溶劑，如果與反應(yīng)無關(guān)則沒有特別的限制，可以是例如己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等烴類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類、丙酮等酮類、乙腈等腈類，優(yōu)選鹵代烴類或醚類，特別優(yōu)選鹵代烴類。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物等而不同，通常為-20℃～50℃，優(yōu)選為室溫附近。反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度等而不同，通常為10分鐘～10小時(優(yōu)選20分鐘～5小時)。
反應(yīng)結(jié)束后，將各反應(yīng)的目的產(chǎn)物按常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中取出。可采用例如蒸餾除去溶劑，或者蒸餾除去適當溶劑、加入水、用醋酸乙酯等水不混合性有機溶劑萃取、干燥后蒸餾除去萃取溶劑等方法來獲得，如有必要，可采用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、柱色譜法等再次進行精制。
C方法的原料化合物(VII)是公知的或是可按照公知的方法或與其類似的方法容易地制造(例如Chem.Absts.，74，100379b(1971))。
而且，具有通式(I′)的化合物也具有優(yōu)良的抗?jié)冏饔?，用具有通?IV′)的化合物代替化合物(IV)，或者用具有通式(V′)的化合物代替化合物(V)，按與上述方法同樣地制造。
上述式中，R1、R2和n與上述定義相同。
而且，作為本發(fā)明的潰瘍性疾病預(yù)防劑或治療劑的有效成分，具有通式(II)的化合物是公知化合物，或可按照公知的方法容易地制造(例如特開平5-213910號公報等)。
發(fā)明的效果本發(fā)明的具有上述通式(I)的化合物具有優(yōu)良的側(cè)副管擴張作用，毒性弱，沒有頭痛、頭暈眼花、心動過速或?qū)ο鞴?、肝臟、骨骼等的不良影響等副作用，而且不受首過效應(yīng)，可用作心絞痛預(yù)防劑或治療劑(優(yōu)選治療劑)。
而且，具有上述通式(II)的化合物或其藥理上容許的鹽具有優(yōu)良的抗?jié)冏饔茫拘匀?，也沒有頭痛、頭暈眼花、心動過速或?qū)ο鞴?、肝臟、骨骼等的不良影響等副作用，因此可用作潰瘍性疾病預(yù)防劑或治療劑(優(yōu)選治療劑)。
而且，化合物(I)具有優(yōu)良的保存穩(wěn)定性和使用容易的特點。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明的化合物(I)用作心絞痛治療劑或預(yù)防劑的場合或化合物(II)及其藥理上容許的鹽用作潰瘍性疾病預(yù)防劑或治療劑的場合下，其本身或與適當?shù)乃幚韺W上容許的賦形劑、稀釋劑等混合，可以采用片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經(jīng)口投與或采用注射劑等非經(jīng)口投與。
這些制劑可使用以下添加劑采用周知的方法制造。這些添加劑包括賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；支鏈淀粉；輕質(zhì)硅石、合成硅酸鋁、偏硅酸鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸鈣等磷酸鹽衍生物；碳酸鈣等碳酸鹽衍生物；硫酸鈣等硫酸鹽衍生物等)、粘合劑(例如上述的賦形劑；明膠；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙二醇等)、崩解劑(例如上述的賦形劑；クロスカルメロ-ス鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等化學改性的淀粉、纖維素衍生物等)、潤滑劑(例如滑石；硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸酸金屬鹽；膠體硅石；蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸；乙二醇；富馬酸、己二酸等羧酸類；安息香酸鈉等羧酸鈉鹽；硫酸鈉等硫酸類鹽；亮氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅石、硅酸水合物等硅酸類；上述的賦形劑中的淀粉衍生物等)、穩(wěn)定劑(例如甲基對羥基苯甲酸酯、丙基對羥基苯甲酸酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；潔爾滅，苯酚、甲酚等酚類；硫柳散；醋酸酐；山梨酸等)、矯味矯臭劑(例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等)、稀釋劑、注射劑用溶劑(例如水、乙醇、甘油等)等。其使用量根據(jù)癥狀、年齡等而不同，對于成年人來說，經(jīng)口投與的場合下，每日1次的下限為1mg(優(yōu)選5mg)，上限為1000mg (優(yōu)選300mg)，靜脈投與的場合下，每日1次的下限為0.1mg(優(yōu)選0.5mg)，上限為100mg(優(yōu)選50mg)，希望每日1～6次根據(jù)癥狀投與。
實施發(fā)明的最佳方案以下示出實施例、參考例、試驗例以及制劑例，更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些實例的限制。
(實施例1)(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺(示例化合物編號1-1)將2.06g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和2.00g(1S)-1-甲基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽懸浮在60ml的無水四氫呋喃中，冰冷攪拌下加入4.5ml三乙胺和300ml二苯基磷酸疊氮化物，在室溫下攪拌5小時。然后，減壓下蒸餾除去溶劑，用以環(huán)己烷-醋酸乙酯(1∶4)作為溶出溶劑的硅膠柱色譜法精制殘渣，獲得3.00g無色結(jié)晶。將其用醋酸乙酯重結(jié)晶，獲得0.964g無色針狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點122～123℃(分解)。
NMR譜(CDCl3+DMSO-d6)δppm1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，3.67(2H，d，J＝6.6Hz)，4.10-4.57(4H，m)，7.57(1H，bs)，7.78(1H，br.s)。
(實施例2)(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物編號1-1)(2a)(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-羥乙基]-2氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺將10g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和0.56g L-alaninol溶解于20ml無水四氫呋喃中，冰冷攪拌下加入2.8ml三乙胺和1.8ml二苯基磷酸疊氮化物，在室溫下攪拌3小時。然后，減壓下蒸餾除去溶劑，用以醋酸乙酯作為展開溶劑的硅膠柱色譜法精制獲得的殘渣，再用以二氯甲烷-甲醇(95∶5)作為溶出溶劑的硅膠柱色譜法分離精制，獲得0.92g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點160～162℃。
NMR譜(DMSO-d6)δppm1.04(3H，d，J＝6.7Hz)，3.20-3.40(3H，m)，3.63(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝11.2Hz)，3.70-3.88(1H，m)，4.16-4.22(1H，m)，4.73(1H，t，J＝5.6Hz)，7.83(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，bs)。
(2b)(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺將478mg硝鎓四氟化硼(85％)溶解于10ml無水乙腈中，冰冷攪拌下加入0.43ml 2，4，6-可力丁，冰冷下攪拌30分鐘。加入500mg(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-羥乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，在室溫下攪拌1小時45分鐘。然后，減壓下蒸餾除去溶劑，用以環(huán)己烷-醋酸乙酯(3∶7)作為溶出溶劑的硅膠柱色譜法分離精制獲得的殘渣，獲得178mg無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點119～122℃(分解)。
化合物的NMR譜與實施例1化合物的NMR譜一致。
(實施例3)(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物編號1-1)(3a)N-[(1S)-1-甲基-2-羥乙基]-(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基硫代丙酰胺將5.0g N，S-二叔丁氧羰基-L-巰基丙氨酸與1.3g L-氨基丙醇溶解于100ml無水四氫呋喃中，冰冷攪拌下加入4.4ml三乙胺和4.0ml二苯基磷酸疊氮化物，在室溫下攪拌4小時。然后，減壓下蒸餾除去溶劑，用以環(huán)己烷-醋酸乙酯(1∶1)作為溶出溶劑的硅膠柱色譜法分離精制殘渣，獲得3.55g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點70～72℃。
NMR譜(CDCl3)δppm1.19(3H，d，J＝6.9Hz)，1.45(9H，s)，1.51(9H，s)，2.65-2.90(1J，bs)，3.03-3.30(2H，m)，3.42-3.58(1H，m)，3.63-3.78(1H，m)，3.95-4.04(1H，m)，4.20-4.35(1H，m)，5.42-5.68(1H，bm)，6.46(1H，d，J＝7.8Hz)。
(3b)N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基硫代丙酰胺將1.24g硝鎓四氟化硼(85％含量)溶解于25ml無水乙腈中，冰冷攪拌下加入1.12g 2，4，6-可力丁，冰冷下攪拌30分鐘。然后，加入2.5g N-[(1S)-1-甲基-2-羥乙基]-(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基硫代丙烷酰胺溶解在25ml無水乙腈中的溶液，在室溫下攪拌3小時。然后，減壓下蒸餾除去溶劑，用以環(huán)己烷醋酸乙酯(4∶1)作為溶出溶劑的硅膠柱色譜法分離精制獲得的殘渣，獲得139g淡黃色結(jié)晶的目的化合物。
熔點123～124℃(分解)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.27(3H，d，J＝6.8Hz)，1.45(9H，s)，1.51(9H，s)，3.05-3.28(2H，m)，4.20-4.55(4H，m)，5.42(1H，d，J＝6.3Hz)，6.45-6.65(1H，bs)。
(3c)(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺將1.0g N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基硫代丙烷酰胺溶解于10ml 4當量鹽酸/二噁烷溶液中，在室溫下攪拌2小時。減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入苯，減壓干燥。將獲得的殘渣懸浮在10ml無水二氯甲烷中，加入0.46g碳化二咪唑，在室溫下攪拌40分鐘。用以醋酸乙酯作為溶出溶劑的硅膠柱色譜法分離精制反應(yīng)液，獲得0.45g淡黃色結(jié)晶。將該結(jié)晶用醋酸乙酯重結(jié)晶，獲得84mg無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點125～126℃(分解)。
該化合物的NMR譜與實施例1化合物的NMR譜相一致。
(實施例4)(4R)-N-[(1S)-1-乙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物編號1-15)將0.50g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和0.70g(1S)-1-乙基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽懸浮于10ml無水四氫呋喃中，冰冷攪拌下加入1.40ml三乙胺和0.62ml二乙基氰基磷酸，在室溫下攪拌2小時。減壓下蒸餾除去溶劑，用以環(huán)己烷-醋酸乙酯(1∶2)作為溶出溶劑的硅膠柱色譜法分離精制殘渣，獲得淡黃色油狀物。向該油狀物中加入異丙醚，獲得淡黃色粉末。將該粉末溶解于10ml丙酮中，再加入5ml醋酸乙酯，減壓下蒸餾除去丙酮，室溫下放置，獲得0.24g無色柱狀結(jié)晶的目的化合物。
熔點106～107℃(分解)。
NMR譜(d6-DMSO)δppm0.87(3H，tJ＝7.4Hz)，1.30-1.68(2H，m)，3.32(1H，dd，J＝5.0Hz，J＝11.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝11.2Hz)，3.95-4.10(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝11.2Hz)，4.50(1H，dd，J＝4.3Hz，J＝11.2Hz)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，bs)。
(實施例5)(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物編號1-27)使用0.50g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和0.75g(1S)-1-丙基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽，按與實施例4同樣地進行反應(yīng)，獲得0.84g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點99～100℃(分解)。
NMR譜(d6-DMSO)δppm0.87(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.55(4H，m)，3.32(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝11.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝11.2Hz)，4.03-4.18(1H，m)，4.23-4.33(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝11.2Hz)，4.60(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝11.2Hz)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，bs)。
(實施例6)(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺(示例化合物編號1-71)使用441mg(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和500mg(1S)-1-丁基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽，按與實施例4同樣地進行反應(yīng)，獲得570mg無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點110～112℃(分解)。
NMR譜(CDCl3)δppm0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.43(4H，m)，1.45-1.75(2H，m)，3.61(1H，dd，J＝4.9Hz，J＝11.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝11.2Hz)，4.23-4.45(3H，m)，4.60(1H，dd，J＝3.3Hz，J＝11.2Hz)，6.65(1H，bs)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)。
(實施例7)(4R)-N-[(1S)-1-異丙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物編號1-59)使用333mg(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和500mg(1S)-1-異丙基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽，按與實施例4同樣地進行反應(yīng)，獲得343mg無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點89～91℃。
NMR譜(d6-DMSO)δppm0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83-2.02(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝11.2Hz)，3.84(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝11.2Hz)，4.05-4.20(1H，m)，4.35-4.52(2H，m)，4.65(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝11.2Hz)，6.80(1H，bs)，6.86(1H，d，J＝9.2Hz)。
(實施例8)(4R)-N-[(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物編號1-83)使用544mg(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和500mg(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽，按與實施例4同樣地進行反應(yīng)，獲得636mg黃色油狀物的目的化合物。
NMR譜(d6-DMSO)δppm0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95(3H，d，J＝7.9Hz)，1.30-1.80(3H，m)，3.61(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝11.2Hz)，3.82(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝11.2Hz)，4.30-4.50(3H，m)，4.59(1H，dd，J＝3.3Hz，J＝11.2Hz)，6.69(1H，bs)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)。
(參考例1)(4R)-N-[(1R)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺將5.46g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸懸浮于無水苯100ml中，加入6.7ml草酸酰氯和2～3滴二甲基甲酰胺，在室溫下攪拌3小時。減壓下蒸餾除去溶劑，再加入苯共沸干燥，獲得淡黃色的酰氯。
將(1R)-1-甲基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽5.00g懸浮于150ml無水二氯甲烷中，冰冷攪拌下滴入14ml三乙胺和預(yù)先獲得的酰氯的無水二氯甲烷75ml溶液，冰冷下攪拌1小時。然后，減壓下蒸餾除去溶劑，用以環(huán)己烷-醋酸乙酯(1∶4)作為溶出溶劑的硅膠柱色譜法精制殘渣，獲得淡黃色結(jié)晶。將其用醋酸乙酯重結(jié)晶，獲得2.79g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點101～102℃(分解)。
NMR譜(CDCl3+d6-DMSO)δppm1.27(3H，d，J＝6.9Hz)，3.55-3.75(2H，m)，4.23-4.58(4H，m)，7.47(1H，d，J＝7.1Hz)，7.61(1H，s)。
(參考例2)(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-甲基-2-硝酰乙胺將17.9g硝鎓四氟化硼懸浮于200ml無水乙腈中，在氮氣氣流下，在-5℃～0℃下滴入17.5ml 2，4，6-可力丁。將反應(yīng)液在0℃下攪拌30分鐘，然后加入10.7g N-叔丁氧羰基-L-氨基丙醇，在室溫下攪拌1小時20分鐘。然后，減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入醋酸乙酯，過濾出不溶物，減壓干燥濾液。用以環(huán)己烷-醋酸乙酯(9∶1)作為溶出溶劑的硅膠柱色譜法精制獲得的黃色油狀物，獲得7.12g無色油狀物的目的化合物。
NMR譜(CDCl3)δppm1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，1.45(9H，s)，3.90-4.15(1H，m)，4.27-4.75(3H，m)。
(參考例3)(1S)-1-甲基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽將4.52g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-甲基-2-硝酰乙胺溶解于80ml的4當量鹽酸-二噁烷中，在室溫下放置1小時50分鐘。加入160ml乙醚，過濾出結(jié)晶，干燥，獲得3.02g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點134～135℃。
NMR譜(CDCl3+d6-DMSO)δppm1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，3.55-3.70(1H，m)，4.65-4.80(2H，m)。
(參考例4)(1R)-N-(叔丁氧羰基)-1-甲基-2-硝酰乙胺使用13.09g硝鎓四氟化硼和7.72g N-叔丁氧羰基-D-氨基丙醇，與參考例2相同地進行反應(yīng)，獲得8.55g無色油狀物的目的化合物。
NMR譜(CDCl3)δppm1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，1.45(9H，s)3.95-4.15(1H，m)4.28-4.75(3H，m)。
(參考例5)(1R)-1-甲基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽使用8.55g(1R)-N-(叔丁氧羰基)-1-甲基-2-硝酰乙胺和90ml的4當量鹽酸-二噁烷，與參考例3相同地進行反應(yīng)，獲得1.60g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點133～135℃。
NMR譜(CDCl3+DMSO-d6)δppm1.47(3H，d，J＝6.9Hz)，3.55-3.70(1H，m)，4.65-4.78(2H，m)。
(參考例6)(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-乙基-2-硝酰乙胺使用4.00g硝鎓四氟化硼和4.03g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-乙基-2-羥乙胺，與參考例2相同地進行反應(yīng)，獲得3.19g淡黃色油狀物的目的化合物。
NMR譜(CDCl3)δppm0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.70(2H，m)，1.45(9H，s)，3.70-3.95(1H，m)，4.20-4.70(3H，m)。
(參考例7)(1S)-1-乙基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽使用3.19g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-乙基-2-硝酰乙胺和50ml的4當量鹽酸-二噁烷，與參考例3相同地進行反應(yīng)，獲得2.10g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點121～123℃(分解)。
NMR譜(d6-DMSO)δppm0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50-1.80(2H，m)，3.35-3.50(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝6.6Hz，J＝11.9Hz)，4.81(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝11.9Hz)，8.49(3H，bs)。
(參考例8)(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丙基-2-硝酰乙胺使用8.60g硝鎓四氟化硼和7.49g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丙基-2-羥乙胺，與參考例2相同地進行反應(yīng)，獲得3.03g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點57～58℃。
NMR譜(CDCl3)δppm0.95(3H，t，J＝7.0Hz)，1.25-1.70(4H，m)，1.45(9H，s)，3.80-4.05(1H，m)，4.20-4.70(3H，m)。
(參考例9)(1S)-1-丙基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽使用4.00g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丙基-2-硝酰乙胺和40ml的4當量鹽酸-二噁烷，與參考例3相同地進行反應(yīng)，獲得2.77g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點157～158℃(分解)。
NMR譜(d6-DMSO)δppm0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.70(4H，m)，3.40-3.55(1H，m)，4.65(1H，dd，J＝6.8Hz，J＝11.9Hz)，4.81(1H，dd，J＝3.4Hz，J＝11.9Hz)，8.51(3H，bs)。
(參考例10)(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丁基-2-硝酰乙胺使用1.87g硝鎓四氟化硼和2.09g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丁基-2-羥乙胺，與參考例2相同地進行反應(yīng)，獲得1.56g黃色油狀物的目的化合物。
NMR譜(CDCl3)δppm0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.65(6H，m)，1.45(9H，s)，3.83-3.98(1H，m)，4.30-4.60(3H，m)。
(參考例11)(1S)-1-丁基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽使用1.56g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丁基-2-硝酰乙胺和15ml的4當量鹽酸-二噁烷，與參考例2相同地進行反應(yīng)，獲得702mg無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點133～135℃(分解)。
NMR譜(CDCl3)δppm0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-2.00(6H，m)，3.55-3.70(1H，m)，4.65-4.85(2H，m)。
(參考例12)(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-異丙基-2-硝酰乙胺使用3.19g硝鎓四氟化硼和3.31g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-異丙基-2-羥乙胺，與參考例2相同地進行反應(yīng)，獲得3.07g黃色油狀物的目的化合物。
NMR譜(CDCl3)δppm0.97(3H，d，J＝5.9Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.45(9H，s)，3.65-3.80(1H，m)，4.35-4.63(3H，m)。
(參考例13)(1S)-1-異丙基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽使用3.07g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-異丙基-2-硝酰乙胺和30ml的4當量鹽酸-二噁烷，與參考例3相同地進行反應(yīng)，獲得1.97g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點174～175℃(分解)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.14(3H，d，J＝7.3Hz)，1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，2.10-2.30(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，4.70-4.90(2H，m)。
(參考例14)(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-異丁基-2-硝酰乙胺使用3.91g硝鎓四氟化硼和4.35g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-異丁基-2-羥乙胺，與參考例2相同地進行反應(yīng)，獲得3.84g黃色油狀物的目的化合物。
NMR譜(CDCl3)δppm0.93(3H，d，J＝4.6Hz)，0.95(3H，d，J＝4.6Hz)，1.20-1.50(2H，m)，1.45(9H，s)，1.60-1.80(1H，m)，3.90-4.10(1H，m)，4.25-4.65(3H，m)。
(參考例15)(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽使用3.84g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-異丁基-2-硝酰乙胺和40ml的4當量鹽酸-二噁烷，與參考例3相同地進行反應(yīng)，獲得2.32g無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點174～175℃(分解)。
NMR譜(CDCl3)δppm0.93-1.10(6H，m)，1.50-170(1H，m)，1.72-2.00(2H，m)，3.65-3.82(1H，m)，4.63-4.85(2H.m)。
(試驗例1)靜脈內(nèi)投藥的側(cè)副管擴張作用按30mg/kg靜脈注射戊基巴比妥，將體重9～13kg的小獵犬(Beagledog)(雄性)麻醉，在人工呼吸下進行實驗。為了測定左頸動脈壓，在一根左甲狀腺動脈中逆向插入聚乙烯套管(Atom靜脈導(dǎo)管2F)。用動脈夾使該測壓部位的上游左頸動脈閉塞一分鐘，測定閉塞前的血壓(P)和末梢血壓的降低(ΔP)。接著，通過插入股靜脈內(nèi)的聚乙烯套管投與試驗藥，分別在5、15、30、45和60分鐘后再次閉塞左頸動脈一分鐘，測定此時的閉塞前血壓(Pa)和未梢血壓的降低(ΔPa)。按下式求出試驗藥的側(cè)副管擴張作用(Collateral Index＝CI)CI＝100-(ΔPa/Pa)×100/(ΔP/P)采用本試驗，結(jié)果實施例1、5、6和8的化合物按0.3mg/kg投藥時顯示出CI(60)值為10以上的優(yōu)良作用。
(試驗例2)門靜脈內(nèi)投藥的側(cè)副管擴張作用實驗標本的制作方法以試驗例1的方法為基準，但本試驗例中為了進行門靜脈內(nèi)投藥，沿著腹部正中線剖腹，剝離切開一根腸間膜靜脈。在該靜脈中順向地插入聚乙烯插管(Atom靜脈導(dǎo)管2F)，置留在門靜脈內(nèi)，進行試驗藥的投與。為了考察試驗藥的首過效應(yīng)，最初在靜脈內(nèi)(股靜脈)投與試驗藥，求出直到60分鐘時的側(cè)副管擴張作用。2～3小時后在門靜脈內(nèi)投與相同的試驗藥，求出直到60分鐘時的側(cè)副管擴張作用，比較該作用。
從本試驗看出，實施例1的化合物顯示出優(yōu)良的側(cè)副管擴張作用。
(試驗例3)阿斯匹林潰瘍的抑制作用作為試驗動物，使用體重200g～250g的Donryu系雄性大白鼠，每群10只。實驗24小時前開始使大白鼠絕食，可自由攝取水。試驗化合物使用懸浮于0.5％羧甲基纖維素(CMC)溶液中的一定量化合物。而且，作為對比群，使用0.5％CMC溶液。
給大白鼠經(jīng)口投與試驗化合物(0.1ml/100g體重)，1小時后經(jīng)口投與(0.1ml/100g體重)阿斯匹林溶液(150mg/ml懸浮于0.5％CMC溶液中)。阿斯匹林溶液投與4小時后，用二氧化碳氣殺死大白鼠，摘出其胃。向摘出的胃中注入1％福爾馬林水溶液10ml，使其脹滿，浸泡于燒杯內(nèi)的1％福爾馬林水溶液中約15～20分鐘。然后，沿著胃大曲率部切開，用圖像分析處理裝置[Luzex-F(株)＝レコ制]測定胃部粘膜上誘發(fā)的潰瘍面積。由各大白鼠的潰瘍面積計算出各群的潰瘍面積平均值，與對比群比較，求出抑制率(％)。其結(jié)果示于表4中。表4化合物 投藥量(mg/kg) 抑制率(％)實施例1的化合物30 63.58*)10080.15**)30093.17**)*)p＜0.05**)p＜0.005從本試驗看出，實施例1的化合物顯示出優(yōu)良的抗?jié)冏饔谩?試驗例4)化合物的穩(wěn)定性正確稱取試驗化合物約2mg，裝入褐色瓶中，在暗處室溫下(24～26℃)放置4周，用高效液相色譜法(柱子Inertsil ODS-3、流出溶劑10mM(pH＝7.0)磷酸緩沖液/乙腈＝80/20)測定試驗化合物的殘存率(％)。其結(jié)果示于表5中。表5化合物 殘存率(％)實施例1的化合物101.2化合物A*)49.8**)*)實施例1的化合物及其(4R)，(1R)-異構(gòu)體的1∶1混合物**)實施例的化合物/其(4R)，(1R)-異構(gòu)體＝2∶1由本試驗看出，實施例1的化合物與實施例1化合物及其(4R)，(1R)-異構(gòu)體的1∶1混合物相比，顯示出優(yōu)良的保存穩(wěn)定性。而且，實施例1的化合物與其(4R)，(1R)-異構(gòu)體相比，顯示出優(yōu)良的保存穩(wěn)定性。
(制劑例1)膠囊劑實施例1的化合物 50.0mg乳糖128.7玉米淀粉70.0硬脂酸鎂1.3250mg將上述處方的粉末混合，用60目篩子過篩后，將該粉末250mg裝入3號明膠膠囊，制成膠囊劑。
(制劑例2)片劑實施例1的化合物 50.0mg乳糖124.0玉米淀粉25.0硬脂酸鎂1.0200mg將上述處方的粉末混合，用制片機制成片，制成每片200mg的片劑。
可根據(jù)需要將該片劑涂覆糖衣。
權(quán)利要求
1.具有如下通式的旋光性噻唑烷酮衍生物
[式中，R1為氫原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(該取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素)、苯基-C1～C2烷基或取代的苯基-C1～C2烷基(該苯基的取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素)；R2為C1～C6烷基；n為1或2。]
2.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1為氫原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)、苯乙基或取代的苯乙基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)。
3.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1為氫原子、甲基、4-甲氧基苯基或芐基。
4.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1為氫原子。
5.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R2為C1～C4烷基。
6.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。
7.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R2為甲基、丙基、丁基或異丁基。
8.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R2為甲基。
9.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中n為1。
10.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1為氫原子、C1-C4烷基、苯基、取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)、苯乙基或取代的苯乙基(該取代基為甲基、甲氧基、氟或氯)，R2為C1～C4烷基，n為1。
11.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1為氫原子、甲基、4-甲氧基苯基或芐基，R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，n為1。
12.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1為氫原子，R2為甲基、丙基、丁基或異丁基，n為1。
13.權(quán)利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1為氫原子，R2為甲基。
14.(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
15.(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
16.(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
17.(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
18.(4R)-N-[(1S)-1-乙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺。
19.(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
20.(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
21.(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺。
22.(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
23.(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
24.(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
25.(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
26.(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
27.(4R)-N-[(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
28.(4R)-N-[(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
29.(4R)-N-[(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
30.(4R)-N-[(1S)-1-異丁基-2-硝酰乙基]-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。
31.一種以權(quán)利要求1～30中的旋光性噻唑烷酮衍生物作為有效成分的心絞痛預(yù)防或治療用組合物。
32.用于制造心絞痛預(yù)防或治療用醫(yī)藥的權(quán)利要求1～30中的旋光性噻唑烷酮衍生物的應(yīng)用。
33.一種將權(quán)利要求1～30中的旋光性噻唑烷酮衍生物的藥理有效量投與溫血動物的心絞痛預(yù)防方法或治療方法。
34.一種權(quán)利要求1～30中的旋光性噻唑烷酮衍生物制造方法，使具有通式(III)的羧酸類或其反應(yīng)性衍生物與具有通式(IV)的胺類或其酸加成鹽反應(yīng)，
[式中，R1為氫原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(該取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素)、苯基-C1～C2烷基或取代的苯基-C1～C2烷基(該苯基的取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素)]
(式中，R2為C1～C6烷基，n為1或2)。
35.一種權(quán)利要求1～30中的旋光性噻唑烷酮衍生物制造方法，使具有通式(III)的羧酸類或其反應(yīng)性衍生物與具有通式(V)的胺化合物或其酸加成鹽反應(yīng)，接著，使獲得的化合物硝化，
[式中，R1為氫原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(該取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素)、苯基-C1～C2烷基或取代的苯基-C1～C2烷基(該苯基的取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或鹵素)]
(式中，R2為C1～C6烷基，n為1或2)。
36.一種以具有通式(II)的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽作為有效成分的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，
[式中，W為硫原子或氧原子，X為具有通式-N(R3)-的基團，或者X為硫原子或氧原子，W為具有通式-N(R3)-的基團，R3為氫原子、C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基，R4和R5相同或不同，為氫原子、C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基、芳基、可以與苯環(huán)縮環(huán)的、含有1～3個選自氮原子、氧原子和硫原子等雜原子的5～6元芳香雜環(huán)基或取代的、可以與苯環(huán)縮環(huán)的、含有1～3個選自氮原子、氧原子和硫原子等雜原子的5～6元芳香雜環(huán)基(該取代基為C1～C6烷基、氨基、單-C1～C6烷基氨基或二-C1～C6烷基氨基)，R6為氫原子、C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基，A為C2～C6亞烷基或取代的C2～C6亞烷基(該取代基為羧基、C1～C6烷氧羰基或芳氧羰基)，上述芳基為C6～C10芳基或取代的C6～C10芳基(該取代基為C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基、鹵素、氨基、單-C1～C6烷基氨基、二-C1～C6烷基氨基或硝基)]。
37.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R3為氫原子、C1～C4烷基、芐基或苯乙基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
38.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R3為氫原子、甲基或芐基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
39.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中W為硫原子或氧原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，或者X為硫原子、W為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
40.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中W為硫原子或氧原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
41.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R4和R5相同或不同，為氫原子、C1～C4烷基、苯基-C1～C4烷基、取代的苯基-C1～C4烷基(該苯基的取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羥基、鹵素或硝基)、萘甲基、苯基、取代的苯基(該取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羥基、鹵素或硝基)、萘基或未取代的或被C1～C4烷基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基或異噻唑基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
42.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R4和R5相同或不同，為氫原子、甲基、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、苯乙基、取代的苯乙基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、苯基、取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、呋喃基、噻吩基或吡啶基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
43.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R4為氫原子、甲基、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基或羥基)、苯基或取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基或羥基)，R5為氫原子的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
44.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R4為氫原子、甲基、芐基、苯基或甲氧基苯基，R5為氫原子的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
45.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R4為氫原子、甲基、芐基或4-甲氧基苯基，R5為氫原子的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
46.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R4為氫原子，R5為氫原子的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
47.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R6為氫原子、C1～C4烷基、芐基或苯乙基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
48.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R6為氫原子、甲基或芐基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
49.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R6為氫原子的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
50.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中A為C2～C4亞烷基、羧基-C2～C4亞烷基或C1～C4烷氧羰基-C2～C4亞烷基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
51.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中A為C2～C4亞烷基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
52.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中A為亞乙基或1-甲基亞乙基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
53.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R3為氫原子、C1～C4烷基、芐基或苯乙基，R4和R5相同或不同，為氫原子、C1～C4烷基、苯基 C1～C4烷基、取代的苯基-C1～C4烷基(該苯基的取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羥基、鹵素或硝基)、萘甲基、苯基、取代的苯基(該取代基為C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羥基、鹵素或硝基)、萘基或未取代的或被C1～C4烷基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基或異噻唑基，R6為氫原子、C1～C4烷基、芐基或苯乙基，A為C2～C4亞烷基、羧基-C2～C4亞烷基或C1～C4烷氧羰基-C2～C4亞烷基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
54.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中R3為氫原子、甲基或芐基，R4和R5相同或不同，為氫原子、甲基、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、苯乙基、取代的苯乙基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、苯基、取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基、羥基、氟或氯)、呋喃基、噻吩基或吡啶基，R6為氫原子、甲基或芐基，A為C2～C4亞烷基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
55.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中W為硫原子或氧原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，或者X為硫原子、W為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，R4為氫原子、甲基、芐基、取代的芐基(該取代基為甲基、甲氧基或羥基)、苯基或取代的苯基(該取代基為甲基、甲氧基或羥基)，R5為氫原子，R6為氫原子，A為C2～C4亞烷基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
56權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中W為硫原子或氧原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，R4為氫原子、甲基、芐基、苯基或甲氧基苯基，R5為氫原子，R6為氫原子，A為C2～C4亞烷基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
57.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中W為硫原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，R4為氫原子、甲基、芐基或4-甲氧基苯基，R5為氫原子，R6為氫原子，A為亞乙基或1-甲基亞乙基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
58.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為其中W為硫原子，X為具有通式-NR3-的基團(式中，R3為氫原子)，R4為氫原子，R5為氫原子，R6為氫原子，A為亞乙基或1-甲基亞乙基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽。
59.權(quán)利要求36中所述的潰瘍性疾病預(yù)防或治療用組合物，其中有效成分為選自以下化合物的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺N-(2-硝酰乙基)-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺N-(2-硝酰乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺N-(2-硝酰乙基)-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺N-(2-硝酰乙基)-5-(3-呋喃基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺N-(2-硝酰乙基)-5-芐基-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-芐基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-(3-呋喃基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-芐基-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺N-(2-硝酰乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺。
60.用于制造潰瘍性疾病預(yù)防或治療用醫(yī)藥的權(quán)利要求36～59中所述的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽的應(yīng)用。
61.將權(quán)利要求36～59中所述的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其藥理上容許的鹽的藥理有效量投與溫血動物的心絞痛預(yù)防方法或治療方法。
全文摘要
一類具有通式(Ⅰ)的旋光性噻唑烷酮衍生物。本發(fā)明的旋光性噻唑烷酮衍生物具有優(yōu)良的抗心絞痛作用,可用作心絞痛預(yù)防劑或治療劑。而且,這些化合物具有抗?jié)冏饔?可用作潰瘍性疾病預(yù)防劑或治療劑。[式中,R
文檔編號A61K31/426GK1183096SQ96193568
公開日1998年5月27日 申請日期1996年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月2日
發(fā)明者石原貞夫, 齊藤富士夫, 大畑靖雄, 三宅茂樹, 寄兼良輔, 福田紀男, 田端敬一, 牧野光子 申請人:三共株式會社