專利名稱：用于激素避孕的藥物復(fù)合制劑、藥盒和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二階段的激素避孕藥物復(fù)合制劑，它包含至少30個日劑量單位，在第一階段中它包含作為復(fù)合激素活性物質(zhì)的一種雌激素制劑和至少足以抑制排卵劑量的孕激素制劑于單級構(gòu)成中，在第二階段中僅含有作為激素活性物質(zhì)的雌激素制劑；其中第一階段包括至少25個和至多77個分立的或連續(xù)的日劑量單位，第二階段包括5，6或7個分立的或連續(xù)的日劑量單位，并且日單位的總數(shù)等于所希望周期的總天數(shù)，但至少30天至多84天；本發(fā)明還涉及相應(yīng)的含有該復(fù)合制劑的包裝(避孕藥盒(Kit))和利用上述避孕藥制劑的避孕方法。
復(fù)合制劑形式的口服避孕藥自1960年以來作為所謂的單相制劑已被熟知。這些制劑由21個含有活性物質(zhì)的劑量單位和7個無活性物質(zhì)的片劑或糖衣丸劑所組成。日劑量單位由雌激素和孕激素組合而成。在單相制劑中，活性物質(zhì)的每日用藥劑量在每個劑量單位中同樣高。如果各個劑量單位中活性成份的每日用藥劑量在用藥周期的各個階段各不相同，則稱為多相制劑。特別值得一提的代表為Triquilar(DE-A 23 65 103)。
隨著比初級口服避孕藥中所含有的孕激素更新更有效的孕激素的發(fā)展，孕激素的日劑量得以不斷地減少。盡管激素避孕藥中一如既往地大多仍含有炔雌醇作為雌激素，雌激素的日劑量也可以降低。
新的改良的口服避孕藥的發(fā)展在過去(和現(xiàn)在)以下面三個觀點為基礎(chǔ)，即應(yīng)保障1)避孕安全性，2)良好的周期控制，即經(jīng)間期出血的發(fā)生率低，
3)最小機(jī)率地出現(xiàn)所不希望的副作用。
避孕安全性主要由孕激素成份所保障。其日劑量至少相當(dāng)于能抑制排卵所必要的相關(guān)孕激素的界值劑量。在復(fù)合制劑中大多被作為孕激素應(yīng)用的炔雌醇應(yīng)能提高孕激素的排卵抑制作用并且尤其能保障周期穩(wěn)定性。單獨應(yīng)用炔雌醇抑制排卵所必需的日劑量為100μg。
含有最新一代孕激素的復(fù)合制劑例如有單相制劑Femovan(DE-PS2546062)或Marvelon(DE-OS 2361120)。劑量單位內(nèi)含有最新一代孕激素即孕二烯酮的多相制劑例如有Milvane(EP-0 148 724)。應(yīng)用這種三相制劑時，在第一階段大多服用4-6粒糖衣丸劑，其中每粒糖衣丸劑含有小劑量的雌激素和小劑量的孕激素。在4-6粒糖衣丸劑的第二階段中每個劑量單位含有相等劑量的或者稍許提高但至多提高2倍劑量的雌激素以及含有相等劑量的或者稍許提高但至多提高1.5倍劑量的孕激素。在9-11個單位的第三階段中每粒糖衣丸劑含有相等劑量的或者復(fù)又降低但至多降低至起始值劑量的雌激素以及含有提高的但至多提高至3倍的起始值劑量的孕激素。
最近還有推薦多相復(fù)合制劑，它可以在28天的周期中延長至24天服用含有活性物質(zhì)的劑量單位。在此，孕激素的日劑量由第一階段經(jīng)過第二階段直至第三階段提高(EP-A 0 491 415)或者減低(EP-A 0 491438)。為了達(dá)到28天長的周期，接著在第一種情況下4個盲丸劑日、4粒安慰劑或者4個只含有孕激素的劑量單位；或者在第二種情況下4至7個盲丸劑日或4至7粒安慰劑。
發(fā)展新的含有減少的每日激素劑量的口服避孕藥的目的在于使流行病學(xué)研究中所描述的副作用降至最低。新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明較低劑量的藥劑在心血管的副作用方面傾向于有較好的耐受性。[ThorogoodM，口服避孕藥和心血管疾病流行病學(xué)概觀；藥物流行病學(xué)和藥物安全性，第2期3-16頁(1993年)；Gerstman BB，PiperJM，Tomita DK，F(xiàn)erguson WJ，Stadel BV，Lundin FE；口服避孕雌激素劑量和深部靜脈血栓栓塞性疾病的危險性，美國流行病學(xué)雜志(Am JE)，133期，第1卷，32-36頁(1991年)；Lidegaard O，口服避孕法和腦血栓栓塞性疾病發(fā)作的危險性病例對照研究的結(jié)果；BMJ，306期，956-63頁(1993年)；Vessey M，Mant D，Smith A，Yeates D.，口服避孕藥和靜脈血栓栓塞大量前瞻性研究的結(jié)果；BMJ，292期，(1986年)；Mishell DR，口服避孕法過去、現(xiàn)在和未來展望；國際生育雜志(Int J Fertil)，36增刊，7-18頁(1991年)]。
據(jù)認(rèn)為雌激素日劑量的大小和心血管并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)聯(lián)。
目前含有最低劑量雌激素的藥劑為Mercilon，已進(jìn)入市場，它復(fù)合含有20μg炔雌醇和150μg去氧孕烯于每個日劑量單位中，用藥21天接著有7天不服丸劑的間歇。與含有較高劑量雌激素的藥劑相比較，該藥劑的周期控制較預(yù)期的差。此外還另有一個具有臨床意義的問題，即在多個研究中一致性地觀察到含有20μg炔雌醇的藥劑具有輕微的卵巢抑制作用。在此很低的雌激素劑量下許多婦女顯然出現(xiàn)卵泡的成熟，它們可以通過超聲波檢查以及激素檢查證實[Lunell NO，Carlstroem K，Zador G，用一種含有20μg炔雌醇和250μg去氧孕烯的復(fù)合口服避孕藥抑制排卵；Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 8817-21頁(1979年)；Mall-haefeli M，Werner-Zodrow I，Huber PR，在特別兼顧卵泡功能的情況下應(yīng)用Mercilon和Marvelon的臨床經(jīng)驗；婦產(chǎn)科學(xué)，51版，35-38頁，Georg Thieme出版社，斯圖加特-紐約(1991年)；Strobel E，應(yīng)用口服避孕藥的治療方法；進(jìn)步醫(yī)學(xué)(Fortschr.Med.)110 Jg.20期(1992年)；致編輯者的信，避孕45期519-521頁(1992年)；Teichmann AT，Brill K，減低OCs中炔雌醇的劑量是否有卵泡抑制和周期控制的危險？摘要匯編，第八屆人類生育國際學(xué)術(shù)會議，巴厘島，印度尼西亞(1993年)]。
到目前為止仍然認(rèn)為在服用含有活性物質(zhì)的糖衣丸劑時間歇多天是有必要的，這樣可以誘發(fā)回返出血(Entzugsblutung)和保障足夠的周期控制。
還有關(guān)于其它藥劑的說明，它們含有一種雌激素類和孕激素類的活性物質(zhì)并且通常以每個劑量單位中相等的劑量用藥21天以上，在服用含有雌激素類和孕激素類活性物質(zhì)的劑量單位之前先服用僅僅含有雌激素的劑量單位(Ijzerman，US-A 3,502,772；Pasquale，US-A4,921,843；Kuhl等，EP-A 0 499 348)。在應(yīng)用這些藥劑時，在用藥開始的第一個周期日(Kuhl)或者最早第二個周期日(Pasquale)即已開始服用只含有雌激素活性物質(zhì)的劑量單位，并且其劑量低于雌激素成份的排卵抑制劑量，由此可以出現(xiàn)卵泡發(fā)育，尤其在第一服藥周期。卵泡發(fā)育致使穿破性排卵(Chowdhury等，由于漏失低劑量的復(fù)合口服避孕丸劑致使婦女“逸出”排卵，避孕，22期241-247頁，1980年；Molloy B.G.等，“漏失丸劑”妊娠現(xiàn)實還是虛構(gòu)？大不列顛醫(yī)學(xué)雜志，290期，1474-1475頁，1985年)。避孕保護(hù)因此而產(chǎn)生問題。尤其在20μg炔雌醇藥劑情況下，遺漏服藥造成妊娠的危險性便較高。
DE-OS 43 13 926公開一種至少四相避孕藥劑，它的組成含有一種固定的或序列的至少由炔雌醇或炔雌醇甲醚或其它一種合成的雌激素和一種孕激素組成的三相聯(lián)合以及一種至少在周期的第四階段用藥的雌激素制劑，后者含有炔雌醇或炔雌醇甲醚和/或一種其它合成的和/或自體的雌激素。該制劑在婦女的整個周期用藥但限于28天。
至今市場上所見的所有激素避孕藥劑共同之處是其相應(yīng)的包裝單位均以28天的用藥周期(4星期節(jié)律)為準(zhǔn)。那么一年12個月的避孕時間則需要服用13個包裝單位的內(nèi)容物。
當(dāng)然長期以來已知當(dāng)連續(xù)每天口服含有雌激素和尤其是孕激素劑量單位的避孕藥直至結(jié)束服用含有孕激素的劑量單位時可以推遲月經(jīng)來潮[Hamerlynck J.V.Th.H.等，避孕35，3期199-205頁(1987年)；Luodon N.B.，IPPF Med Bull 13，1期2-3頁(1979年)；Luodon N.B.等，大不列顛醫(yī)學(xué)雜志60085期487-490頁(1977年/2)]。當(dāng)停用含孕激素的劑量單位后出現(xiàn)回返出血。按照EP-A 0 499 348的排卵抑制劑雖然并非限制在所希望的28天的服藥周期，但含有雌激素和孕激素的激素單位卻限制在23個日單位的上界。
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種復(fù)合制劑，它于每個劑量單位中含有盡可能低量的雌激素同時于每個用藥周期中又含有較低的總激素含量，在達(dá)到避孕安全性高的同時使在第一個服藥周期卵泡發(fā)育的發(fā)生率就盡可能地低，在可靠地避免經(jīng)間期出血如穿破性出血和“點滴”的情況下達(dá)到無可非議的周期控制，并且避免所不希望的副作用。
通過制備本文開頭所說明的兩階段復(fù)合制劑以及相應(yīng)的含有該復(fù)合制劑的包裝(避孕藥盒)和使用以上說明的避孕藥制劑的避孕方法而完成了這一任務(wù)。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方式為本文開頭所說明的藥物復(fù)合制劑，其中-第一階段包括25或26個日劑量單位，-第一階段包括至少28但至多84個日劑量單位，-第一階段包括28個日劑量單位，-第一階段包括28加7或者28加7的多倍數(shù)個日劑量單位，-第二階段包括7個日劑量單位，-第一階段包括25或26個日劑量單位和第二階段包括5或6個日劑量單位，使得復(fù)合制劑總共有30或31個日劑量單位。
此外本發(fā)明還涉及含有至少30但至多84個日劑量單位，這些劑量單位分別含有至少一種激素活性物質(zhì)，并分為第一和第二階段的避孕藥盒，在第一階段中它包含作為復(fù)合的激素活性物質(zhì)的一種雌激素制劑和至少足以抑制排卵劑量的孕激素制劑于單級構(gòu)成中，在第二階段中僅含有作為激素活性物質(zhì)的雌激素制劑；其中第一階段包括至少25個和至多77個分立的或連續(xù)的日劑量單位，第二階段包括5，6或7個分立的或連續(xù)的日劑量單位，并且日劑量的總數(shù)等于所希望周期的總天數(shù)，但至少30天至多84天按照本發(fā)明優(yōu)選的避孕藥盒的特征為-第一階段包括25或26個日劑量單位，-第一階段包括至少28但至多84個日劑量單位，-第一階段包括28個日劑量單位，-第一階段包括28加7或者28加7的多倍數(shù)個日劑量單位，-第二階段包括7個日劑量單位，-第一階段包括25或26個日劑量單位和第二階段包括5或6個日劑量單位，使得藥盒總共有30或31個日劑量單位。
按照本發(fā)明避孕藥盒的另一種實施方式中第一階段的劑量單位部分處于周期性重復(fù)的亞單元中，這些亞單元在空間上和/或用其它的標(biāo)志被分隔開。
優(yōu)選最早自第26個日劑量單位開始使劑量單位處于亞單元中，通過鉆孔或者其它合適的分隔設(shè)置將各個亞單元分隔開，在分隔開的亞單元中分別含有7個劑量單位，第一階段含有28加7個或28加7的多倍數(shù)的日劑量單位和/或第二階段含有7個日劑量單位。
在按照本發(fā)明使用上述復(fù)合制劑的避孕方法中，在第一階段中從第一個周期日開始，每天一個復(fù)合含有雌激素和孕激素成份的劑量單位的用藥總共持續(xù)至少25但至多77天。接下來是第二階段，在包含至少30天但至多84天的周期的剩余時間內(nèi)用雌激素共5，6或7天。也就是說在周期的每一天均用藥含有激素活性物質(zhì)的一個劑量單位。
服用本發(fā)明的復(fù)合制劑時，能有效抑制在自發(fā)周期中月經(jīng)周期的頭6天出現(xiàn)的占優(yōu)勢卵泡的募集現(xiàn)象。因此，應(yīng)用本發(fā)明的復(fù)合制劑可以抑制卵泡發(fā)育從而避免穿破性排卵，并因此提高避孕安全性。
這對服藥遺漏時尤其有非常重要的意義，尤其是當(dāng)應(yīng)用含有較低日劑量炔雌醇的激素避孕藥時。因為服用丸劑的婦女中25％會出現(xiàn)服藥遺漏(遺漏劑量單位或者延長二個劑量單位每日服用之間的間隔超過24小時以上)(Finlay I.G.，Scott M.B.G.Patterns of contraceptivepill-taking in an inner city pratice.大不列顛醫(yī)學(xué)雜志(Br.MedJ.)，1986年，293期601-602頁)，所以如果應(yīng)用本發(fā)明的復(fù)合制劑作為排卵抑制藥物可以提高避孕安全性，尤其是當(dāng)制劑的劑量較低時。
這種較大數(shù)目的既含有雌激素又含有孕激素的日劑量單位可以延長周期和減低中斷出血(Abbruchblutung)的發(fā)生率。
在接下來的階段中每天用藥僅僅含有一種雌激素作為激素成份的劑量單位共5，6或7天，可以保障中斷出血并且激活內(nèi)膜中的黃體酮受體，與常用的較低劑量的藥劑相比較由此可以在隨后的用藥周期中降低經(jīng)間期出血率。
如果延長含有雌激素和孕激素的劑量單位的用藥階段，則例如月經(jīng)周期可以延長至30或31天(月藥盒)。
按照優(yōu)選的方案可能隨意推遲在停止含有雌激素和孕激素的劑量單位后出現(xiàn)的中斷出血至第77天后。
引導(dǎo)中斷出血的一種可變措施是應(yīng)用本發(fā)明的避孕藥盒，其中第一階段的劑量單位，最早從第26個日劑量單位開始，處于亞單元中，這些亞單元因為現(xiàn)存的小孔或者其它的分隔設(shè)置而被相互分隔開。
本發(fā)明的避孕藥盒例如可以以泡罩形式構(gòu)成，其中各個單個片段優(yōu)選分別含有7個第一階段的劑量單位，因為在泡罩的基底板上設(shè)置的小孔能被簡單方便地分隔開。
但是也可以亞單元分別作為自身的、獨立的泡罩存在；或者例如28個第一階段的劑量單位在一個第一泡罩內(nèi)而其后的第一階段的劑量單位在第二個泡罩內(nèi)，其中的亞單元可以按照所說明的方式通過打孔分隔開。
本發(fā)明所有的實施方式中優(yōu)選由以下化合物組選出第一種激素成份的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯和由以下化合物組選出孕激素地諾孕素孕二烯酮，左炔諾孕酮，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯(3-ketodesogestrel)，Drospironenon，Cyproteron acetat，諾孕酯和炔諾酮以及由以下化合物組選出第二激素成份的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯。
按照本發(fā)明優(yōu)選的方式是第一激素成份的雌激素在每個日劑量單位中的劑量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.015-0.025mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯和孕激素在每個日劑量單位中的劑量為1.0-3.0mg地諾孕素0.05-0.075mg孕二烯酮，0.05-0.125mg左炔諾孕酮，0.06-0.15mg去氧孕烯，0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，1.0-3.0mg Drospironenon，1.0-2.0mg Cyproteronacetat，0.2-0.3mg諾孕酯，0.35-0.75mg炔諾酮。
第二激素成份所含有的雌激素于每個日劑量單位中劑量優(yōu)選為1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.002-0.04mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯按照本發(fā)明尤其優(yōu)選的實施方式中，第二激素成份所含有的雌激素為炔雌醇，其在每個日劑量單位中的劑量為0.01-0.015mg。
作為第一和第二激素成份的雌激素首先考慮炔雌醇或者天然的雌二醇。
在所列舉的作為第二激素成份的孕激素中首推孕二烯酮；左炔諾孕酮也為優(yōu)選。
17β-雌二醇戊酸酯可以作為雌激素包含在第一和第二激素成份中，在此只是作為這種17β-雌二醇酯的一個可能性的代表被列舉出來；其它這一類的激素酯也可以作為雌激素成份應(yīng)用于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
以下實施例可以進(jìn)一步說明本發(fā)明實施例1天數(shù)1 2 3 4 5 6 7組成C C C C C C C天數(shù)8 9 10 11 12 13 14組成C C C C C C C天數(shù)15 16 17 18 19 20 21組成C C C C C C C天數(shù)22 23 24 25組成C C C C天數(shù)26 27 28 29 30組成E E E E E實施例2天數(shù)1 2 3 4 5 6 7組成C C C C C C C天數(shù)8 9 10 11 12 13 14組成C C C C C C C天數(shù)15 16 17 18 19 20 21組成C C C C C C C天數(shù)22 23 24 25 26組成C C C C C天數(shù)27 28 29 30 31組成E E E E E實施例3天數(shù)1 2 3 4 5 6 7組成C C C C C C C天數(shù)8 9 10 11 12 13 14組成C C C C C C C天數(shù)15 16 17 18 19 20 21組成C C C C C C C天數(shù)22 23 24 25組成C C C C天數(shù)26 27 28 29 30 31組成E E E E E E實施例4天數(shù)1 2 3 4 5 6 7組成C C C C C C C天數(shù)8 9 10 11 12 13 14組成C C C C C C C天數(shù)15 16 17 18 19 20 21組成C C C C C C C天數(shù)22 23 24 25 26 27 28組成C C C C C C C天數(shù)29 30 31 32 33 34 35組成C C C C C C C天數(shù)36 37 38 39 40 41 42組成C C C C C C C天數(shù)43 44 45 46 47 48 49組成C C C C C C C天數(shù)50 51 52 53 54 55 56組成C C C C C C C天數(shù)57 58 59 60 61 62 63組成E E E E E E E實施例5天數(shù)1 2 3 4 5 6 7組成C C C C C C C天數(shù)8 9 10 11 12 13 14組成C C C C C C C天數(shù)15 16 17 18 19 20 21組成C C C C C C C天數(shù)22 23 24 25 26 27 28組成C C C C C C C天數(shù)29 30 31 32 33 34 35組成C C C C C C C天數(shù)36 37 38 39 40 41 42組成C C C C C C C天數(shù)43 44 45 46 47 48 49組成C C C C C C C天數(shù)50 51 52 53 54 55 56組成C C C C C C C天數(shù)57 58 59 60 61 62 63組成C C C C C C C天數(shù)64 65 66 67 68 69 70組成C C C C C C C天數(shù)71 72 73 74 75 76 77組成C C C C C C C天數(shù)78 79 80 81 82 83 84組成E E E E E E E實施例6
天數(shù)＝月經(jīng)周期的天數(shù)，第1天為出血的第一天C＝雌激素和孕激素的復(fù)合(＝第一激素成份)E＝雌激素(＝第二激素成份)P＝小孔劑量單位的配制按照常規(guī)應(yīng)用為制備含有雌激素/孕激素以及僅含雌激素的片劑、丸劑、糖衣丸劑等所需的已知佐劑。
本發(fā)明復(fù)合制劑用于婦女避孕，方法是每天服用第一激素成份的日劑量單位總共至少25天但至多77天，從月經(jīng)周期的第一天(月經(jīng)出血的第一天)開始，接著服用是5，6或7個僅僅含有雌激素(E)的第二激素成份的日劑量單位，但用藥周期總共至少30天和至多84天。沒有服藥間歇繼續(xù)在第二個(下一個)月經(jīng)周期中的第一天服用本發(fā)明藥物制劑的新包裝單位(藥盒)中第一激素成份的第一個劑量單位。
用這種復(fù)合制劑可以達(dá)到明顯的卵巢抑制而無經(jīng)常卵泡成熟，以及能夠在每個用藥周期中應(yīng)用較低的日雌激素劑量、較低的總雌激素劑量以及較低的總激素劑量而達(dá)到優(yōu)異的周期控制。
這種每個周期用藥總共至少30天但至多84天的本發(fā)明的復(fù)合制劑(排卵抑制藥物)與迄今已經(jīng)說明的制劑相比較具有其優(yōu)點，尤其是與日炔雌醇劑量低于30μg的和那些具有不服用丸劑間隔的制劑相比較，它們具有以下特征1.應(yīng)用者的卵泡發(fā)育的發(fā)生率明顯降低。這意味著穿破性排卵的危險性降低，因此具有較高的避孕安全性尤其是在服藥遺漏時。
2.通過延長服用復(fù)合制劑有效地抑制占優(yōu)勢卵泡的募集現(xiàn)象。
3.在服用第一階段復(fù)合制劑劑量后接著服用5，6或7個日劑量單位的雌激素，結(jié)果可以明顯改善周期控制并降低副作用如月經(jīng)期前綜合癥的頭疼的發(fā)生率。
4.由于明顯波動的內(nèi)原性雌激素水平所引起的其它臨床癥狀，例如乳房緊漲，通過明顯增強的卵泡抑制同樣地被明顯降低。
5.由于較長時間沒有出血(無月經(jīng)血)而更易被病人接受；這一點尤其是因為第一階段的劑量單位增加。
6.伴隨或由于出血而產(chǎn)生的副作用如貧血、痙攣、不適等等較少出現(xiàn)。
7.穩(wěn)定的低的雌激素和孕激素水平；由此避免代謝波動并因此提高了耐受性。
8.通過在停止含有雌激素和孕激素的劑量單位后缺乏中斷出血，可識別由于服藥遺漏可能造成的懷孕。用于制備本發(fā)明復(fù)合制劑的雌激素和孕激素的劑型構(gòu)型完全類同于已知的服用活性物質(zhì)的時間為21天的傳統(tǒng)口服避孕藥例如Femovan(炔雌醇/孕二烯酮)或Microgynon(炔雌醇/左炔諾孕酮)。僅僅含有雌激素的劑量單位的劑型構(gòu)型方法也完全類同于已知的可以購得的含雌激素口服藥劑例如ProgynonC。
本發(fā)明藥劑第一階段的劑量單位可以構(gòu)型為膏藥(經(jīng)皮用藥)、植入體或者其它的長效(depot)劑形式，并且這樣連續(xù)用藥。
本發(fā)明復(fù)合制劑的包裝形式一般為按照本發(fā)明的方式構(gòu)成的泡罩包裝，當(dāng)然也可以考慮其它已知的適于這一目的的包裝形式。
為了確定炔雌醇和17β-雌二醇的作用當(dāng)量劑量以及各種孕激素如孕二烯酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯和3-酮去氧孕烯的作用當(dāng)量劑量可以參見EP-A-0 253 607中的說明。確定各種孕激素活性物質(zhì)的劑量當(dāng)量的其它細(xì)節(jié)例如可以參見“劑量確定的問題性激素”；F.Neumann等的“藥物研究”(Drug Research)27期，2a，296-318頁(1977年)以及“激素避孕方法的現(xiàn)代發(fā)展”；H.Kuhl的“婦科學(xué)”25版231-240頁(1992年)。
權(quán)利要求
1.一種二階段的激素避孕藥物復(fù)合制劑，它包含至少30天的劑量單位，在第一階段中它包含作為復(fù)合激素活性物質(zhì)的一種雌激素制劑和至少足以抑制排卵劑量的孕激素制劑于單級構(gòu)成中，在第二階段中僅含有作為激素活性物質(zhì)的雌激素制劑；其中第一階段包括至少25個和至多77個分立的或連續(xù)的日劑量單位，第二階段包括5，6或7個分立的或連續(xù)的日劑量單位，并且日單位的總數(shù)等于所希望周期的總天數(shù)，但至少30天至多84天；
2.按照權(quán)利要求1的復(fù)合制劑，其特征為第一階段包括25或26個日劑量單位。
3.按照權(quán)利要求1的復(fù)合制劑，其特征為第一階段包括至少28個但至多84個日劑量單位。
4.按照權(quán)利要求3的復(fù)合制劑，其特征為第一階段包括28個日劑量單位。
5.按照權(quán)利要求3的復(fù)合制劑，其特征為第一階段包括28加7或者28加7的多倍數(shù)個日劑量單位。
6.按照權(quán)利要求1的復(fù)合制劑，其特征為第二階段包括7個日劑量單位。
7.按照權(quán)利要求2的復(fù)合制劑，其特征為第二階段包括5或6個日劑量單位，使復(fù)合制劑總共有30或31個日劑量單位。
8.按照上述權(quán)利要求1至7之任一項的復(fù)合制劑，其特征為由以下化合物組選出第一階段的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯和由以下化合物組選出孕激素地諾孕素孕二烯酮，左炔諾孕酮，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，Drospironenon，Cyproteronacetat，諾孕酯和炔諾酮以及由以下化合物組選出第二激素成份的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯。
9.按照上述權(quán)利要求1至8之任一項的復(fù)合制劑，其特征為第一階段的雌激素在每個日劑量單位中的劑量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.015-0.025mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯和孕激素在每個日劑量單位中的劑量為1.0-3.0mg地諾孕素0.05-0.075mg孕二烯酮，0.05-0.125mg左炔諾孕酮，0.06-0.15mg去氧孕烯，0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，1.0-3.0mg Drospironenon，1.0-2.0mg Cyproteronacetat，0.2-0.3mg諾孕酯，0.35-0.75mg炔諾酮。
10.按照上述權(quán)利要求1至9之任一項的復(fù)合制劑，其特征為第二階段中每個日劑量單位含有1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.002-0.04mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯
11.避孕藥盒，含有至少30個日劑量單位，它們分別含有至少一種激素活性物質(zhì)，分為第一和第二階段，在第一階段中它包含作為復(fù)合激素活性物質(zhì)的一種雌激素制劑和至少足以抑制排卵劑量的孕激素制劑于單級構(gòu)成中，在第二階段中僅含有作為激素活性物質(zhì)的雌激素制劑；其中第一階段包括至少25個和至多77個分立的或連續(xù)的日劑量單位，第二階段包括5，6或7個分立的或連續(xù)的日劑量單位，并且日單位的總數(shù)等于所希望周期的總天數(shù)，但至少30天至多84天。
12.按照權(quán)利要求11的避孕藥盒，其特征為其第一階段包括25或26個日劑量單位。
13.按照權(quán)利要求11的避孕藥盒，其特征為第一階段包括至少28個但至多84個日劑量單位。
14.按照權(quán)利要求13的避孕藥盒，其特征為第一階段包括28個日劑量單位。
15.按照權(quán)利要求13的避孕藥盒，其特征為第一階段包括28加7或者28加7的多倍數(shù)個日劑量單位。
16.按照權(quán)利要求11的避孕藥盒，其特征為第二階段包括7個日劑量單位。
17.按照權(quán)利要求12的避孕藥盒，其特征為第二階段包括5或6個日劑量單位，使避孕藥盒總共有30或31個日劑量單位。
18.按照上述權(quán)利要求11至17之任一項的避孕藥盒，其特征為由以下化合物組選出第一階段的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯和由以下化合物組選出孕激素地諾孕素孕二烯酮，左炔諾孕酮，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，Drospironenon，Cyproteronacetat，諾孕酯和炔諾酮以及由以下化合物組選出第二激素成份的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯。
19.按照上述權(quán)利要求11至18之任一項的避孕藥盒，其特征為第一階段的雌激素在每個日劑量單位中的劑量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.015-0.025mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯和孕激素在每個日劑量單位中的劑量為1.0-3.0mg地諾孕素0.05-0.075mg孕二烯酮，0.05-0.125mg左炔諾孕酮，0.06-0.15mg去氧孕烯，0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，1.0-3.0mg Drospironenon，1.0-2.0mg Cyproteronacetat，0.2-0.3mg諾孕酯，0.35-0.75mg炔諾酮。
20.按照上述權(quán)利要求11至19之任一項的避孕藥盒，其特征為第二階段中每個日劑量單位中含有1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.002-0.04mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯
21.避孕藥盒，含有至少30個日劑量單位，它們分別含有至少一種激素活性物質(zhì)，分為第一和第二階段，在第一階段中它包含作為復(fù)合激素活性物質(zhì)的一種雌激素制劑和至少足以抑制排卵劑量的孕激素制劑于單級構(gòu)成中，在第二階段中僅含有作為激素活性物質(zhì)的雌激素制劑；其中第一階段包括至少25個和至多77個分立的或連續(xù)的日劑量單位，第二階段包括5，6或7個分立的或連續(xù)的日劑量單位，并且日單位的總數(shù)等于所希望周期的總天數(shù)，但至少30天至多84天，其中第一階段的劑量單位部分地處于周期性重復(fù)的亞單元中，這些亞單元在空間上和/或通過其它的標(biāo)志相互分隔開。
22.按照權(quán)利要求21的避孕藥盒，其特征為其中劑量單位最早從第26個日劑量單位開始處于亞單元中。
23.按照權(quán)利要求21或22的避孕藥盒，其特征為各個亞單元通過小孔或者其它的適于分隔的設(shè)置而被相互分隔開。
24.按照權(quán)利要求21、22或23之一項的避孕藥盒，其特征為分隔的亞單元分別含有7個劑量單位。
25.按照上述權(quán)利要求21至24之一項的避孕藥盒，其特征為第一階段包括28加7或者28加7的多倍數(shù)個日劑量單位。
26.按照上述權(quán)利要求21至25之一項的避孕藥盒，其特征為第二階段包括7個日劑量單位。
27.按照上述權(quán)利要求21至26之一項的避孕藥盒，其特征為由以下化合物組選出第一階段的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯和由以下化合物組選出孕激素地諾孕素孕二烯酮，左炔諾孕酮，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，Drospironenon，Cyproteronacetat，諾孕酯和炔諾酮以及由以下化合物組選出第二激素成份的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯。
28.按照上述權(quán)利要求21至27之一項的避孕藥盒，其特征為第一階段的雌激素在每個日劑量單位中的劑量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.015-0.025mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯和孕激素在每個日劑量單位中的劑量為1.0-3.0mg地諾孕素0.05-0.075mg孕二烯酮，0.05-0.125mg左炔諾孕酮，0.06-0.15mg去氧孕烯，0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，1.0-3.0mg Drospironenon，1.0-2.0mg Cyproteronacetat，0.2-0.3mg諾孕酯，0.35-0.75mg炔諾酮。
29.按照上述權(quán)利要求21至28之一項的避孕藥盒，其特征為第二階段中每個日劑量單位含有1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.002-0.04mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯
30.雌性哺乳動物的避孕方法，包括連續(xù)給藥至少30天至多84天日劑量單位，其中第一階段包括至少25個和至多77個分立的或連續(xù)的日劑量單位，第二階段包括5，6或7個分立的或連續(xù)的日劑量單位，在第一階段中包含作為復(fù)合激素活性物質(zhì)的一種雌激素制劑和至少足以抑制排卵劑量的孕激素制劑于單級構(gòu)成中，在第二階段中僅含有作為激素活性物質(zhì)的雌激素制劑。
31.按照權(quán)利要求30的方法，其特征為第一階段有25或26個日劑量單位。
32.按照權(quán)利要求30的方法，其特征為第一階段有至少28個但至多77個日劑量單位。
33.按照權(quán)利要求32的方法，其特征為第一階段有28個日劑量單位。
34.按照權(quán)利要求32的方法，其特征為第一階段有28加7或者28加7的多倍數(shù)個日劑量單位。
35.按照上述權(quán)利要求30至34之一項的方法，其特征為第二階段包括7個日劑量單位。
36.按照權(quán)利要求31的方法，其特征為第二階段有5或6個日劑量單位。
37.按照上述權(quán)利要求30至36之一項的方法，其特征為由以下化合物組選出第一階段日劑量單位中的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯和由以下化合物組選出孕激素地諾孕素孕二烯酮，左炔諾孕酮，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，Drospironeuon，Cyproteronacetat，諾孕酯和炔諾酮(孟唑)以及由以下化合物組選出第二激素成份日劑量單位中的雌激素17β-雌二醇，炔雌醇和17β-雌二醇戊酸酯。
39.按照上述權(quán)利要求30至37之一項的方法，其特征為第一階段的雌激素在每個日劑量單位中的劑量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.015-0.025mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯和孕激素在每個日劑量單位中的劑量為1.0-3.0mg地諾孕素0.05-0.075mg孕二烯酮，0.05-0.125mg左炔諾孕酮，0.06-0.15mg去氧孕烯，0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，1.0-3.0mg Drospironenon，1.0-2.0mg Cyproteronacetat，0.2-0.3mg諾孕酯，0.35-0.75mg炔諾酮。
39.按照上述權(quán)利要求30至38之一項的方法，其特征為第二階段中每個日劑量單位含有1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.002-0.04mg炔雌醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯
40.按照權(quán)利要求30至39之一項的方法，其中雌性哺乳動物為現(xiàn)代人。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二階段的激素避孕藥物復(fù)合制劑,它包含至少30個日劑量單位,在第一階段中它包含作為復(fù)合激素活性物質(zhì)的一種雌激素制劑和至少足以抑制排卵劑量的孕激素制劑于單級構(gòu)成中,在第二階段中僅含有作為激素活性物質(zhì)的雌激素制劑;其中第一階段包括至少25個和至多77個分立的或連續(xù)的日劑量單位,第二階段包括5,6或7個分立的或連續(xù)的日劑量單位,并且日單位的總數(shù)等于所希望周期的總天數(shù),但至少30天至多84天;這種作為月包裝存在的復(fù)合制劑用于女性計劃生育,允許在每個劑量單位中有盡可能低的雌激素含量并且每個用藥周期中的總激素含量較低,具有較高的避孕安全性、較低的卵泡發(fā)育發(fā)生率、在可靠地避免經(jīng)間期出血和不希望的副作用的情況下有很好的周期控制。
文檔編號A61K31/57GK1189101SQ96195091
公開日1998年7月29日 申請日期1996年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月28日
發(fā)明者K·史密特格爾維茲爾, W·克萊曼 申請人:舍林股份公司