專利名稱：：口服抗菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新穎的用于口服的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖(Cefditorenpivoxyl)抗菌組合物，該組合物含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與藥學(xué)上可接受的水溶性酪蛋白鹽的混合物，該組合物減少口服給病人帶來的苦味或?qū)⑵錅p小到最低程度，由于該組合物可迅速溶解于水，也使頭孢地托侖成分在消化管中的吸收度較高。本發(fā)明也涉及一種新穎的用于口服的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖抗菌組合物，該組合物含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與水溶性酪蛋白鹽和藥學(xué)上可接受的及水溶性聚磷酸鹽的混合物，該組合物減少口服給病人帶來的苦味或?qū)⑵錅p小到最低程度，由于該組合物可迅速溶解于水，也使頭孢地托侖成分在消化管中的吸收度較高，進(jìn)一步地，即使該組合物在高溫下貯存以后，依然能保持新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分在水中的較高溶出率。本發(fā)明進(jìn)一步包括降低新戊酰氧基甲基頭孢地托侖苦味和提高新戊酰氧基甲基頭孢地托侖在水中的溶解速度的方法，該方法包括將新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與一定比例的、藥學(xué)上可接受的及水溶性酪蛋白鹽混合。頭孢地托侖是一種頭孢烯類化合物，由下式(A)表示其命名為(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。該頭孢烯化合物通用名為“頭孢地托侖”，在日本專利1698887(特公平3-64503，1991年10月7日公布)、美國專利4839350和歐洲專利0175610的說明書中也被命名為7-[2-甲氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸(順式(syn)異構(gòu)體，順式(cis)異構(gòu)體)。為了提高頭孢烯化合物的消化管吸收度(在此意義上的頭孢烯化合物吸收度以下有時簡用名為“口服吸收度”)，將該頭孢烯化合物的2-羧酸根用新戊酰氧基甲基酯化，所生成的頭孢地托侖的新戊酰氧基甲基酯是已知通用名為“新戊酰氧基甲基頭孢地托侖”的前藥。該前藥化合物由下式(B)表示其化學(xué)名為“(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯”。一般認(rèn)為當(dāng)這樣一種主要是以酸形式存在的藥用化合物(以下簡稱為“藥物”)在其酸根被一種成酯基團酯化后，該酯化反應(yīng)增強或提高了所得酯化合物的親脂性，也就提高了藥物在消化管的膜透過性，從而提高了所得酯化合物的消化管吸收度，也就是說，其口服吸收度比最初的酸形式的藥物高得多。不過眾所周知的是，藥物的消化管吸收度與該藥物在水中的溶解度密切相關(guān)。酯化了的藥物由于親脂性提高了，也就降低了與藥物溶解度有關(guān)的性質(zhì)，這些性質(zhì)是關(guān)于水可潤濕性、水中的分散性及其它。由此引發(fā)的問題是，藥用化合物的酯化作用未必能將該化合物的消化管吸收度提高或增強到令人滿意的程度，因此成為一個大問題。單獨口服具有抗菌活性的頭孢地托侖后并不表現(xiàn)出來苦味，而酯形式的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖屬于那種給口服該藥的病人帶來令人不快的強烈苦味的前藥。因此人們強烈要求將新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的苦味降低或減小到口服新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的病人能夠接受的程度。另一方面，為解決一些有關(guān)新戊酰氧基甲基頭孢地托侖口服吸收度的問題，有人在若干年前提出了一種制劑，在該制劑中使新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與環(huán)糊精或羥丙基纖維素混合，羥丙基纖維素是一種高分子的水溶性纖維素衍生物(特開平1-268637與特開平7-17866)。不過，向新戊酰氧基甲基頭孢地托侖加入環(huán)糊精可導(dǎo)致新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與環(huán)糊精的水溶性復(fù)合物的生成，這意味著新戊酰氧基甲基頭孢地托侖本身在水中的溶解度大大提高了，于是苦味也大大增加了，苦味正是由該藥物、即新戊酰氧基甲基頭孢地托侖所帶來的。由于加入環(huán)糊精引起藥物苦味大大增加，會給那些口服上述含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與環(huán)糊精混合物的制劑的病人帶來巨大麻煩。加入羥丙基纖維素的目的是為了提高新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的口服吸收度，為此，有必要顯著增加加入新戊酰氧基甲基頭孢地托侖中并與之混合的羥丙基纖維素的用量，而且要大大超出羥丙基纖維素的常用量(羥丙基纖維素作為常規(guī)粘合劑的用量為1重量％左右，整個制劑計)。當(dāng)顯著增加加入新戊酰氧基甲基頭孢地托侖中并與之混合的羥丙基纖維素的用量時，所加入的羥丙基纖維素會表現(xiàn)出明顯的粘合劑的作用。為了抑制羥丙基纖維素因用量顯著增加而表現(xiàn)出來的明顯的粘合劑作用，為使如此配制而成的片劑或顆粒劑的崩解性能保持在一個合理的程度，也有必要顯著增加加入新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的崩解劑的用量。這種必要性的做法會帶來另一些問題，如所得片劑或顆粒劑的體積龐大，病人口服較困難。此外，向新戊酰氧基甲基頭孢地托侖中加入羥丙基纖維素可能還會帶來一個問題，那就是存在于含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與羥丙基纖維素混合物的制劑中的水分很難從中除去，而不能將該制劑中的水分減少到最低程度，以致于水分可能會降低存在于該制劑中的活性藥物成分的穩(wěn)定性，其結(jié)果是不利的。而且，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與羥丙基纖維素的混合方法基本上不能將新戊酰氧基甲基頭孢地托侖本身的苦味減小到完全令人滿意的程度。不過迄今為止，一般已知有許多方法用來掩蔽或減小含有苦味藥物的藥用組合物或制劑的苦味。例如，已知的藥物化合物苦味的掩蔽方法包括用一種包衣膜將藥物顆粒表面進(jìn)行包衣處理。這種用一種包衣膜將藥物化合物顆粒表面進(jìn)行包衣處理的方法適用于片劑的制備。不過在采用這種方法制備顆粒劑或微顆粒劑時，會涉及這樣一些缺點，如包衣后的顆粒或微顆粒表面變得較為粗糙，帶給口腔及舌頭的感覺是令人不快的，還有，顆?；蛭㈩w粒膜包衣的制備步驟較為復(fù)雜，等等。也可使用將甜味劑或香料與苦味藥物混合的方法，但是該方法不足以有效地掩蔽苦味。因此，人們?nèi)匀黄惹行枰峁┮环N新的更加有效的方法，來解決苦味問題，應(yīng)當(dāng)使苦味藥物的苦味減少或減小到病人可以接受的程度。本發(fā)明人等進(jìn)行了廣泛研究，以開發(fā)新的可供口服的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖制劑，該制劑含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖作為藥物活性成分，但是在口服基礎(chǔ)上并不對病人表現(xiàn)出任何令人不快的強烈苦味，該制劑也能賦予頭孢地托侖成分較高的消化管吸收度，也就是提高了頭孢地托侖成分的口服吸收度。本發(fā)明人基于廣泛研究的結(jié)果，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與指定比例的水溶性酪蛋白鹽混合物的制劑能提高該制劑在水中的分散性，由此不僅能顯著提高頭孢地托侖成分從制劑到水中的溶解率，還能顯著提高頭孢地托侖成分在水中由制劑溶出一定時間后所達(dá)到的濃度。然后，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與指定比例的水溶性酪蛋白鹽混合物的該制劑在由口服途徑給藥時，較之單用新戊酰氧基甲基頭孢地托侖口服給藥，能提高頭孢地托侖成分的口服吸收度。在含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽混合物的該制劑中加入的酪蛋白鹽具有這樣一種性質(zhì)，即當(dāng)該酪蛋白鹽置于水中時，酪蛋白鹽就會形成酪蛋白膠團。據(jù)本發(fā)明人推測，酪蛋白在水中形成膠團對新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分具有有利影響，就上述而言，該有利影響是提高了該制劑在水中的分散性，提高了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分從制劑到水中的溶解速率，提高了該新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分通過在水中溶解預(yù)定時間后所達(dá)到的水中溶解濃度，還降低了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分的苦味。本發(fā)明人進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)，在該制劑中加入一定量的水溶性酪蛋白鹽，能夠大大減少新戊酰氧基甲基頭孢地托侖本身的苦味，或?qū)⑵錅p小到最低程度?；谶@些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人現(xiàn)已完成了本發(fā)明，以下將進(jìn)行詳細(xì)描述。因此本發(fā)明的第一個方面是提供一種用于口服的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖抗菌組合物，該組合物減少了苦味，提高了組合物在水中的分散性，提高了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分在水中的溶解速率，其特征在于該組合物含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與一定比例的、藥學(xué)上可接受的水溶性酪蛋白鹽。加入本發(fā)明組合物中的酪蛋白鹽可以是任何已知的水溶性酪蛋白鹽物質(zhì)，并不限于某種特殊的酪蛋白鹽。不過，由于酪蛋白鈉與酪蛋白鉀在水中的溶解度較高，它們是優(yōu)選的水溶性酪蛋白鹽。更優(yōu)選地，本發(fā)明組合物可含有這樣一種酪蛋白鈉，通過使用新鮮的脫脂乳作為原料，從中分離酪蛋白凝結(jié)物，中和酪蛋白凝結(jié)物，然后將由此所得已降低味道和色澤的乳蛋白物質(zhì)噴霧干燥，得到該酪蛋白鈉。用于本發(fā)明組合物的酪蛋白鹽允許其中含有微量或少量的酪蛋白。為了保證能夠顯著減少新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的苦味，在本發(fā)明組合物中酪蛋白鹽的加入量可以是每1份新戊酰氧基甲基頭孢地托侖加入0.1份或以上酪蛋白鹽這樣一種重量比例。不過，為了確保由本發(fā)明組合物制成的制劑具有較高的水分散性，為了提高本發(fā)明組合物的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分的水中溶解率，也為了提高本發(fā)明組合物的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分在預(yù)定時間段、如60分鐘內(nèi)從組合物到水中的溶出百分率，組合物中新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽的重量比優(yōu)選在1∶0.4至1∶4的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1∶0.6至1∶2的范圍內(nèi)。因此如果向組合物中每1份新戊酰氧基甲基頭孢地托侖加入酪蛋白鹽的比例小于0.1份，該組合物就不能表現(xiàn)出來所需的所得制劑的高分散性和所需的藥物成分到水中的高溶出百分率。另一方面，如果向組合物中加入酪蛋白鹽的比例超過其上限，那相對于每1份新戊酰氧基甲基頭孢地托侖大于4份，所產(chǎn)生的問題是由該組合物制成的制劑體積過于龐大，病人口服較為困難?；谶@些理由，所需新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽的重量比如上所述，在1∶0.4至1∶4的范圍內(nèi)。有關(guān)從按照本發(fā)明的組合物制備可口服給藥的制劑，對所得制劑的劑型和制備該制劑的可行方法不作任何限制。例如，采用任何常規(guī)方法，從本發(fā)明組合物制備諸如片劑、顆粒劑、干糖漿劑、散劑、膠囊劑等的可供口服給藥的制劑，都是可行的。而且，為了進(jìn)一步提高由本發(fā)明組合物制成的制劑的崩解度和分散性，本發(fā)明組合物適宜優(yōu)選進(jìn)一步含有一種或幾種賦型劑，如蔗糖、乳糖、D-甘露糖醇、馬鈴薯淀粉、木糖醇、D-山梨糖醇等，以及一種或幾種崩解劑，如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、部分α化的淀粉、結(jié)晶纖維素等。進(jìn)一步加入組合物中的崩解劑的量可以在0至45％的范圍內(nèi)，以整個組合物或由該組合物制成的口服制劑的重量計。必要時本發(fā)明組合物可選地可進(jìn)一步含有一種或幾種藥學(xué)上可接受的添加劑，如粘合劑、甜味劑、香料、潤滑劑、防腐劑、矯味劑、著色劑等。進(jìn)一步地，本發(fā)明人繼續(xù)研究了按照本發(fā)明第1項的抗菌組合物的貯存穩(wěn)定性。從而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，將本發(fā)明第1項的組合物在高溫、如40℃下貯存較長時間、如2至3個月后，則新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分從所貯存的組合物到水中的溶解速率、以及由于新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分從貯存了預(yù)定時間的組合物溶出入水而達(dá)到的水中該成分濃度，與由必要成分、即新戊酰氧基甲基頭孢地托侖、酪蛋白鹽及可選的任意添加劑相互混合而制得本發(fā)明第1項的組合物后立即測得的水中溶解速率和水中溶解濃度相比都大大降低了，這一點是不能令人接受的。為了解決這個問題，本發(fā)明人作了進(jìn)一步研究，成功地得到下列發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果向本發(fā)明第1項的組合物中另外加入一定比例的、藥學(xué)上可接受的水溶性聚磷酸鹽，并將加入了此水溶性聚磷酸鹽的組合物在40℃高溫下貯存3個月的時間，同樣的組合物在40℃下貯存較長時間后既不會出現(xiàn)新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分從所貯存的組合物到水中的溶解速率有任何令人不能接受的降低，也不會發(fā)生由于新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分從貯存了預(yù)定時間的組合物中溶出入水而達(dá)到的水中該成分濃度有任何令人不能接受的降低。因此，本發(fā)明第2項提供了一種用于口服的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖抗菌組合物，該組合物減少了苦味，提高了分散性，提高了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分的水中溶解率，即使組合物在高溫下貯存后也能保持較高的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分的水中溶解率，其特征在于該組合物含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與一定比例的、藥學(xué)上可接受的水溶性酪蛋白鹽以及一定比例的、藥學(xué)上可接受的及水溶性聚磷酸鹽的混合物。按照本發(fā)明第2項的組合物中，酪蛋白鹽優(yōu)選以酪蛋白鈉或酪蛋白鉀的形式存在，這一點與本發(fā)明第1項的組合物相似，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽的重量比也優(yōu)選在1∶0.4至1∶4的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1∶0.6至1∶2的范圍內(nèi)。按照本發(fā)明第2項的組合物可優(yōu)選含有酪蛋白鹽與水溶性聚磷酸鹽，其比例為酪蛋白鹽與聚磷酸鹽的重量比在1∶0.02至1∶0.06的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1∶0.02至1∶0.05的范圍內(nèi)，從而確保本發(fā)明第2項的組合物能夠表現(xiàn)出并保持使新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分即使組合在高溫下貯存較長時間后也能在水中溶出所需的良好性質(zhì)。因此，通過調(diào)節(jié)本發(fā)明第2項的組合物中所含有的聚磷酸鹽比例，使酪蛋白鹽與聚磷酸鹽的重量比在1∶0.02至1∶0.06的范圍內(nèi)，組合物能夠保持這樣一些性質(zhì)，即，即使組合物在高溫下貯存較長時間，也能防止組合物剛被制得時的溶解速率及濃度-新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分原來向水中溶出的高溶解速率、以及原來新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分從組合物中溶出預(yù)定時間所達(dá)到的水中該成分的高濃度令人不能接受地降低。本發(fā)明第2項的組合物中所加入的水溶性聚磷酸鹽可以最優(yōu)選純凈的三聚磷酸鈉或三聚磷酸鉀(sodiumorpotassiumtri-polyphosphate)。不過也可以是市售的聚磷酸鈉或聚磷酸鉀，其中通常由作為主要成分的三聚磷酸鈉或三聚磷酸鉀組成，還含有少量焦磷酸鈉或焦磷酸鉀、偏磷酸鈉或偏磷酸鉀、及高度聚合的磷酸鈉或磷酸鉀。本發(fā)明第2項的組合物中所含有的酪蛋白鹽與聚磷酸鹽的重量比若在1∶0.02至1∶0.04的范圍內(nèi)，該組合物的崩解度比不含有聚磷酸鹽的組合物有微小提高。而如果向每1份酪蛋白鹽加入聚磷酸鹽的比例大于0.06份的上限，那么由于聚磷酸鹽本身的粉末過多地粘合在一起，含有該過量比例聚磷酸鹽的組合物的崩解度也就降低了，這并非所希望得到的結(jié)果。而且我們發(fā)現(xiàn)，加入本發(fā)明第2項組合物中的聚磷酸鹽基本上不會對酪蛋白鹽的減少組合物中新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分苦味的作用產(chǎn)生什么不利影響。本發(fā)明第2項的組合物可采用任何已知的方法進(jìn)行制備，例如，將新戊酰氧基甲基頭孢地托侖、酪蛋白鹽、可選加入的添加劑與聚磷酸鹽相互進(jìn)行簡單混合，得到均一粉末狀混合物。在將本組合物制成顆粒劑形式時，可以將新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽以及可選加入的添加劑混合，再向所得粉末狀混合物中加入聚磷酸鹽水溶液，最后采用任何已知的濕法造粒的方法使所得混合物成型為顆粒。采用常規(guī)的壓片方法可使如此制得的顆粒成型為片劑。還可以先制得含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖、酪蛋白鹽與可選的添加劑的均一粉末狀混合物，然后采用已知的濕法造粒的方法使之成型為顆粒，再將顆粒干燥，然后向干燥的顆粒噴灑聚磷酸鹽水溶液，最后使顆粒脫水。本發(fā)明第2項的組合物當(dāng)然可以另外及可選地含有一種或幾種添加劑，如崩解劑、賦型劑、潤滑劑等，它們可與上述本發(fā)明第1項提到的添加劑是相同的。從上述對本發(fā)明第1項所作的說明還可明顯看出，將新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與一定比例的、藥學(xué)上可接受的水溶性酪蛋白鹽混合，能夠?qū)⑿挛祯Ｑ趸谆^孢地托侖本身的苦味減少到口服新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的病人可以接受的程度，還能相當(dāng)?shù)靥岣咚幬锘衔镌谒腥艹龅母鞣N性質(zhì)。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了減少新戊酰氧基甲基頭孢地托侖苦味、提高新戊酰氧基甲基頭孢地托侖水溶解率、以及提高通過在水中溶出預(yù)定時間而達(dá)到的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖水中濃度的方法，該方法包括將新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與一定比例的、藥學(xué)上可接受的水溶性酪蛋白鹽進(jìn)行混合，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽的重量比在1∶0.4至1∶4、優(yōu)選在1∶0.6至1∶2的范圍內(nèi)，于是形成新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽的均一混合物。圖1為隨時間(分鐘)的推移而標(biāo)繪出來的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖溶解百分率變化曲線圖，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖是從由下列按照本發(fā)明第1項的實施例1制得的組合物所組成的微顆粒劑以及從不含酪蛋白鹽的作為對照的相似微顆粒劑中溶出的。圖2為隨時間(分鐘)的推移而標(biāo)繪出來的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖溶解百分率變化曲線圖，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖是從由下列按照本發(fā)明第1項的實施例2至實施例8制得的組合物所組成的片劑以及從下列參考例2制得的不含酪蛋白鹽的相似片劑中溶出的。圖3為隨時間(小時)的推移而標(biāo)繪出來的頭孢地托侖在取自Beagle狗(小獵犬)的血漿樣本中的濃度變化曲線圖，該Beagle狗接受由下列按照本發(fā)明第1項的實施例4制得的片劑口服給藥，或者接受由下列并非按照本發(fā)明的參考例1制得的作為對照的相似片劑口服給藥。圖4為隨時間(分鐘)的推移而標(biāo)繪出來的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖溶解百分率變化曲線圖，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖是從由下列按照本發(fā)明第1項的實施例4制得的藥片以及從下列按照本發(fā)明第2項的實施例10制得的藥片中溶出的，對新戊酰氧基甲基頭孢地托侖從藥片中溶解的百分率變化的測量在制得供試藥片后立即進(jìn)行，還在供試藥片在40℃下貯存3個月后進(jìn)行。圖5為隨時間(分鐘)的推移而標(biāo)繪出來的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖溶解百分率變化曲線圖，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖是從由下列按照本發(fā)明第1項的實施例4制得的藥片以及從下列按照本發(fā)明第2項的實施例12制得的藥片中溶解出來的，對新戊酰氧基甲基頭孢地托侖從藥片中溶解的百分率變化的測量在制得供試藥片后立即進(jìn)行，還在供試藥片在40℃下貯存3個月后進(jìn)行?，F(xiàn)在結(jié)合下列實施例1至9及試驗例1至4對本發(fā)明第1項的內(nèi)容進(jìn)行說明。不過這些實施例無論如何并不是對本發(fā)明的限制。實施例1將新戊酰氧基甲基頭孢地托侖(130g)與酪蛋白鈉(520g)充分混合，得到均一的粉末狀混合物，再加入適量按照日本藥局方第13版的制劑規(guī)則的精制水與之拌和。然后采用常規(guī)的濕法造粒的方法將此拌和的混合物進(jìn)行造粒，得到可供口服的微顆粒劑。實施例2至例8如下表1所示，將七種不同的配方中各成分的混合比例不同的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖、酪蛋白鈉、D-甘露糖醇與交聯(lián)羧甲纖維素鈉的粉末相互混合，制得均一的粉末狀混合物。采用常規(guī)的濕法造粒的方法，向這些粉末狀混合物中分別加入適量水造粒。所得顆粒進(jìn)一步與潤滑劑硬脂酸鎂混合，然后用常規(guī)方法壓制成片。于是制備得到具有7種不同組成的藥片，其中每種組成的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鈉的重量比分別為1∶0.1、1∶0.2、1∶0.4、1∶0.6、1∶0.8、1∶1.0和1∶2.0。每種組成的片劑均制備1000片。所得藥片的組成詳見下表1。表1</tables>實施例9制得含有130g新戊酰氧基甲基頭孢地托侖、390g酪蛋白鈉和480gD-甘露糖醇的均一粉末狀混合物，然后采用常規(guī)的濕法造粒的方法進(jìn)行造粒，于是制備得到具有該組成的顆粒，每1000mg顆粒中所含有的各成分如下所示。新戊酰氧基甲基頭孢地托侖130mg酪蛋白鈉390mgD-甘露糖醇480mg總計1000mg參考例1制得含有130g新戊酰氧基甲基頭孢地托侖、130gβ-環(huán)糊精和5g羥丙甲基纖維素的均一粉末狀混合物，然后加入適量水，充分拌和。采用已知的濕法造粒的方法將拌和所得的混合物進(jìn)行造粒，得到顆粒物。由于檸檬酸與新戊酰氧基甲基頭孢地托侖直接接觸，有使該藥物化合物分解的危險，具有配伍禁忌，另將10g低取代的羥丙甲基纖維素與150g檸檬酸充分混合而制得均勻的粉末狀混合物，將此粉末狀混合物與上述顆粒混合。向所得混合物中加入6g硬脂酸鎂并混合，采用已知的壓片方法將所得混合物壓制成片。這樣制得的具有該組成的藥片(對比樣本1；根據(jù)以前的專利文獻(xiàn)特開平1-268637)每片所含有的各成分比例如下所示新戊酰氧基甲基頭孢地托侖130mgβ-環(huán)糊精130mg羥丙甲基纖維素5mg低取代的羥丙甲基纖維素10mg檸檬酸150mg硬脂酸鎂6mg總計431mg參考例2制得含有130g新戊酰氧基甲基頭孢地托侖、64gD-甘露糖醇和95g交聯(lián)羧甲纖維素鈉的均一粉末狀混合物，再加入適量水并與之混合，然后采用常規(guī)的濕法造粒的方法進(jìn)行造粒。向所得顆粒中進(jìn)一步加入3g硬脂酸鎂并與之混合，用已知的壓片方法將所得混合物打片。這樣制得的具有該組成的藥片(對比樣本2)每片所含有的各成分比例如下所示。新戊酰氧基甲基頭孢地托侖130mgD-甘露糖醇64mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉95mg硬脂酸鎂3mg總計292mg參考例3制得含有130g新戊酰氧基甲基頭孢地托侖和390g羥丙基纖維素(L-型)的均一粉末狀混合物，再加入3kg二氯甲烷，使之溶解。進(jìn)一步加入480gD-甘露糖醇并使之懸浮在所得溶液中。所得懸浮液在蒸發(fā)器中加熱除去其中的有機溶劑。所得殘余物粉碎、過篩，收集粒度適宜的顆粒。于是制得具有該組成的顆粒(對比樣本3)，其中每1000mg顆粒所含有的各成分比例如下所示。新戊酰氧基甲基頭孢地托侖130mg羥丙基纖維素390mgD-甘露糖醇480mg總計1000mg下一步，參考下列試驗例1至4，詳細(xì)證明了按照本發(fā)明第1項的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖組合物能表現(xiàn)出來這樣一些優(yōu)點，增大了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分從組合物到水中的溶解速率，也提高了通過該成分從組合物到水中溶解預(yù)定時間而達(dá)到的從組合物到水中溶解的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖濃度，另外本發(fā)明組合物使頭孢地托侖成分的口服吸收度較高，而且減少了由本發(fā)明組合物制得的制劑的苦味。試驗例1按照本發(fā)明第1項，采用濕法造粒的方法，以與上述實施例1相同的方式制得11種由不同比例的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鈉組成的散劑，更具體地說是這樣11種由新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鈉混合物組成的散劑，它們具有不同的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鈉之間的重量比(即A/B比)，分別為1∶0.0、1∶0.1、1∶0.2、1∶0.3、1∶0.4、1∶0.5、1∶0.6、1∶0.8、1∶1、1∶2和1∶4。不過在所制備的11種粉末中，不含酪蛋白鈉的粉末(其A/B比為1∶0.0)作為對比樣本，與本發(fā)明不符。在底部為半球形的柱形容器中，將相當(dāng)于100mg新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的每種粉末加入37℃水(100ml)中。加入藥物粉末后立即用葉片式攪拌機在37℃下攪拌存在于容器中的水混合物，自加入粉末經(jīng)過60分鐘內(nèi)測量溶于水相的藥物(新戊酰氧基甲基頭孢地托侖)濃度(mg/ml)。經(jīng)過一段時間后計算所述藥物在水中的溶解百分率，以新戊酰氧基甲基頭孢地托侖在水中的溶解百分率在全部新戊酰氧基甲基頭孢地托侖完全從粉末溶出入水時為100％。更確切地說，由下列等式計算在進(jìn)行測量時藥物化合物新戊酰氧基甲基頭孢地托侖在水中的溶解百分率。藥物化合物的溶解百分率＝b/a×100其中b指在進(jìn)行測量時溶于水中的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖濃度(mg/ml)，a指在粉末中含有的全部新戊酰氧基甲基頭孢地托侖完全從粉末溶出入水時水中所溶解的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的理論最大濃度(mg/ml)。所得試驗結(jié)果如下表2所示。表2藥物化合物的溶解百分率(％)推移的時間(分鐘)試驗樣本01351030601號樣本(對比)(A/B比，1∶0.0)029.3945.0153.3158.1561.3861.922號樣本(A/B比，1∶0.1)05057.8861.2863.5568.4666.033號樣本(A/B比，1∶0.2)048.2457.9459.7962.3964.2364.254號樣本(A/B比，1∶0.3)060.1263.4665.6366.8869.0769.775號樣本(A/B比，1∶0.4)072.8979.4681.0280.480.0379.076號樣本(A/B比，1∶0.5)076.3879.3779.9980.6279.9280.887號樣本(A/B比，1∶0.6)084.628888.4890.6188.8688.428號樣本(A/B比，1∶0.8)085.2689.290.0691.2591.0290.589號樣本(A/B比，1∶1)085.0588.9491.1392.2391.8990.7410號樣本(A/B比，1∶2)084.7689.4191.8691.5290.6391.0711號樣本(A/B比，1∶4)085.1190.2590.6492.3892.2691.58上述表2中的數(shù)據(jù)標(biāo)繪在附圖1中，圖形表示隨時間的推移而變化的藥物新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的水中溶解百分率曲線。從圖1曲線可以看出，隨著每1份藥物化合物中加入的酪蛋白鈉比例的增加，水中溶解的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖濃度以及該藥物化合物的溶解百分率也提高了；當(dāng)新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鈉之比(A/B比)為1∶0.5或更高時，該藥物化合物的溶解百分率基本上為一恒定值。更詳細(xì)地說，從上表2的數(shù)據(jù)結(jié)果例如進(jìn)一步可以觀察到，2號樣本(A/B比為1∶0.1)在經(jīng)過5分鐘和10分鐘時測量的藥物化合物溶解百分率分別為61.28％和63.55％，而1號樣本(A/B比為1∶0.0)在相同時間測量的藥物化合物溶解百分率分別為53.31％和58.15％。這說明按照本發(fā)明第1項的2號樣本在經(jīng)過5分鐘時的藥物化合物溶解百分率與不含酪蛋白鈉的1號對比樣本相比，能提高約15％(由式(61.28-53.31)/53.31×100＝14.9％計算得出)，在經(jīng)過10分鐘時的藥物化合物溶解百分率與1號對比樣本相比也能提高約9.3％(由式(63.55-58.15)/58.15×100＝約9.3％)。例如還能觀察到的是，按照本發(fā)明的5號樣本(A/B比為1∶0.4)在經(jīng)過5分鐘時測量的藥物化合物溶解百分率為81.02％，說明5號樣本在經(jīng)過5分鐘時的藥物化合物溶解百分率與1號對比樣本相比，能提高約52％(由式(81.02-53.31)/53.31×100＝51.96％計算得出)。試驗例2將上述實施例2至8以及參考例2中制得的每種片劑產(chǎn)品進(jìn)行如日本藥局方第13版所述的溶出試驗，使用純凈的蒸餾水作為溶出介質(zhì)，所用的儀器具有一個底部為半球形的柱形容器和一個槳式攪拌器。在所述容器中將供試藥片放入純凈水中，用上述攪拌器攪拌。向水中加入藥片后立即開始測量藥物化合物(新戊酰氧基甲基頭孢地托侖)從供試藥片到水中的溶解百分率，直到藥片加入水介質(zhì)后經(jīng)過60分鐘時為止。試驗重復(fù)進(jìn)行3次，所得結(jié)果計算平均值。所得試驗結(jié)果(平均值)標(biāo)繪在附圖2中，圖形表示隨時間的推移(分鐘)變化的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖溶解百分率變化曲線。上述實施例2至8中制得的每種片劑產(chǎn)品以及上述參考例2中制得的供對比的片劑產(chǎn)品在經(jīng)過60分鐘時的測量值分別為35.55％、54.52％、68.23％、68.11％、68.84％、67.98％、67.56％和21.82％。從圖2曲線可以明顯發(fā)現(xiàn)，供試藥片中新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鈉之比為1∶0.4或更高，與不含酪蛋白鈉的對比藥片相比能顯著提高新戊酰氧基甲基頭孢地托侖從藥片中溶解的性質(zhì)；且當(dāng)新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鈉之比為1∶2時，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的溶解性質(zhì)所提高的程度與上述比例的情況相同。試驗例3本例是要試驗并明顯證明按照本發(fā)明第1項的組合物能從極大程度上提高頭孢地托侖藥物的口服吸收度。為此，用Beagle狗作為試驗動物，給以口服本發(fā)明組合物，來測定頭孢地托侖成分在消化管的吸收度。試驗方法試驗使用上述實施例4以及參考例1、2中制得的片劑產(chǎn)品。將重約10kg的Beagle狗(雌性)禁食16小時，然后給每只狗口服一片供試藥片，用30ml水送下，口服劑量相當(dāng)于每只狗130mg新戊酰氧基甲基頭孢地托侖?？诜o藥后在經(jīng)過0.25、0.5、1、2、4、6和8小時的時候采取狗血漿樣本。采用高效液相色譜法測量所收集的血漿樣本中含有的頭孢地托侖成分濃度(μg/ml)。試驗重復(fù)進(jìn)行5次，所得結(jié)果計算平均值。所得試驗結(jié)果(平均值)標(biāo)繪在附圖3中，圖形表示隨時間的推移(小時)變化的血漿樣本中含有的頭孢地托侖濃度(μg/ml)曲線。所得試驗結(jié)果表明，實施例4中從本發(fā)明組合物制得的藥片測得在口服后1小時時所收集的血漿樣本中頭孢地托侖濃度平均約為1.4μg/ml，本發(fā)明組合物含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖、酪蛋白鈉、D-甘露糖醇和交聯(lián)羧甲纖維素鈉，其中新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鈉之比為1∶0.4；而參考例1和2中制得的對比藥片測得在口服這些對比藥片后1小時時所收集的血漿樣本中頭孢地托侖濃度分別平均約為1.15μg/ml和0.6μg/ml。從圖3可以觀察到，按照本發(fā)明實施例4的含有酪蛋白鈉的組合物與具有一般組成的參考例2的對比藥片相比，能顯著提高頭孢地托侖成分在消化管的吸收度。此外，實施例4藥片提高頭孢地托侖口服吸收度的顯著程度也高于參考例1的對比藥片提高頭孢地托侖吸收度的程度，參考例1的對比藥片是按照如上述特開平1-268637等所述的已知提高頭孢地托侖口服吸收度的技術(shù)，將新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與β-環(huán)糊精混合制成的。從圖3還可以觀察到，即使將酪蛋白鈉的加入量減小到β-環(huán)糊精加入量的一半或不到一半，通過加入酪蛋白鈉所能達(dá)到的提高頭孢地托侖口服吸收度的作用也相當(dāng)于或高于通過加入β-環(huán)糊精所能達(dá)到的提高作用的程度?；谶@些理由，本發(fā)明使新戊酰氧基甲基頭孢地托侖片劑的制備成為可能，該片劑比起所述參考例1的藥片來尺寸較小，更易于經(jīng)口服用。試驗例4本例進(jìn)行官能度試驗的目的是檢查上述實施例9和參考例3的顆粒劑所表現(xiàn)出來的苦味。分別取1g供試顆粒劑及5ml水置于試驗組的每個人員(試驗人員)的口腔中并含上10秒鐘，然后吐出全部顆粒和水。將感覺到苦味的程度判定為三個級別“微苦”、“苦”和“非?？唷?，按順序分別記為1分、2分和3分。在這些試驗中，安排10名試驗人員平分為兩組，第一組有五名試驗人員，先判定實施例9顆粒的苦味，然后用大量水充分漱口，30分鐘后再判定參考例3顆粒的苦味；第二組也有五名試驗人員，先判定參考例3顆粒的苦味，然后用大量水充分漱口，30分鐘后再判定實施例9顆粒的苦味。所得官能度試驗結(jié)果見下表3。顯然，實施例9所述的本發(fā)明組合物顆粒與參考例3顆粒相比減少了苦味。表3注S.D.指標(biāo)準(zhǔn)偏差。*號代表兩個平均值具有顯著性差異的風(fēng)險率為5％。為了證明按照本發(fā)明第2項的組合物經(jīng)高溫貯存后也能保持較高的藥物從組合物中溶出的溶解速率，下面參考下列實施例10至12和試驗例5至6，進(jìn)一步說明本發(fā)明第2項。實施例10至12制備均一的粉末狀混合物，該混合物含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖、酪蛋白鈉、D-甘露糖醇和交聯(lián)羧甲纖維素鈉，各成分比例與上述實施例4所列出的相同，其中新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鈉之比為1∶0.4。然后向所述混合物中加入市售含有0.007重量％聚磷酸鈉的水溶液(含有三聚磷酸鈉作為主要成分)，所述水溶液的加入比例為使最終制得的藥片中每片含有1mg、2mg或3mg所述的聚磷酸鈉。通過向所述粉末狀混合物加入聚磷酸鈉水溶液而制備的所得混合物再用與實施例4相同的方法進(jìn)行濕法造粒。所得顆粒進(jìn)一步加入硬脂酸鎂并用與實施例4相同的方法制成片劑。于是制得1000片按照本發(fā)明第2項的三種藥片，其中酪蛋白鈉與聚磷酸鈉之重量比分別為1∶0.02、1∶0.04和1∶0.06。參考例4和5與實施例10至12相似，制備均一的粉末狀混合物，該混合物含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖、酪蛋白鈉、D-甘露糖醇和交聯(lián)羧甲纖維素鈉，各成分比例與上述實施例4所列出的組成相同，其中新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鈉之重量比為1∶0.4。然后向所得粉末狀混合物中加入含有0.007重量％聚磷酸鈉的水溶液(含有三聚磷酸鈉作為主要成分)并與之混合，所述水溶液的加入比例為使最終制得的藥片中每片含有5mg或20mg聚磷酸鈉。通過向所述粉末狀混合物加入聚磷酸鈉水溶液而制備的所得混合物再用與實施例4相同的方法進(jìn)行濕法造粒。所得顆粒進(jìn)一步與硬脂酸鎂混合并用與實施例4相同的方法制成片劑。于是制得1000片按照本發(fā)明第2項的兩種藥片，其中酪蛋白鈉與聚磷酸鈉之重量比分別為1∶0.1和1∶0.4。試驗例5在按照本發(fā)明第1項的實施例4片劑制成后以及在按照本發(fā)明第2項的實施例10與12片劑制成后立即進(jìn)行溶解試驗，試驗方法如日本藥局方第13版所述，以測量藥物成分(新戊酰氧基甲基頭孢地托侖)從藥片到水中的溶解百分率。另外，這些藥片在40℃下在密封容器中貯存3個月后，還進(jìn)行同樣的溶解試驗。溶解試驗方法包括使用一種裝置，該裝置由底部為半球形的柱形容器組成，并具有一個槳式攪拌器，試驗時在所述容器中將供試藥片投入900ml水，在37℃下以50轉(zhuǎn)每分的攪拌器進(jìn)行攪拌，測量隨時間(分鐘)推移的水中新戊酰氧基甲基頭孢地托侖濃度，并計算水中新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的溶解百分率，方法與上述試驗例1所給出的相似。試驗重復(fù)進(jìn)行3次，所得結(jié)果計算平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。所得結(jié)果列在下表4中。表4藥物化合物溶解％的平均值試驗推移的時間(分鐘)樣本10152040剛剛制得的例4藥片43.555.557.360.0貯存后的例4藥片28.836.038.141.8剛剛制得的例10藥片44.352.454.054.8貯存后的例10藥片43.049.551.252.2剛剛制得的例12藥片38.550.454.055.1貯存后的例12藥片41.351.553.553.8上述表4的試驗結(jié)果標(biāo)繪在附圖4和附圖5中，圖形表示隨時間的推移(分鐘)而變化的各試驗樣本新戊酰氧基甲基頭孢地托侖從藥片到水中的溶解百分率曲線。從圖4和圖5的曲線可以明顯觀察到，不含聚磷酸鈉的實施例4藥片在40℃的惡劣條件下貯存3個月后，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的溶解百分率平均值產(chǎn)生了顯著的降低。與之形成對照的是，每片分別含有1mg和3mg聚磷酸鈉的實施例10和12藥片即使在40℃下貯存三個月后，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的溶解百分率也沒有產(chǎn)生任何實際意義上的降低。試驗例6為考察藥片的崩解度，將實施例4與實施例10-12的藥片以及參考例4-5的藥片進(jìn)行如日本藥局方第13版所述的崩解試驗，方法是將其分別投入37℃水和如日本藥局方第13版所述崩解試驗的37℃第一種液體(即，人工胃液，pH1.2，列在所述日本藥局方中)中。以時間(分鐘)為單位計算藥片的崩解度，具體要求是將六粒藥片投入水介質(zhì)或崩解試驗的第一種液體中，然后通過上下運動進(jìn)行攪拌，使其崩解，并完全分散在液體介質(zhì)中，直至肉眼觀察不到液體介質(zhì)中有任何固體顆粒存在。所得試驗結(jié)果計算平均值，列在下表5中。表5崩解度(分鐘)各例的每片中聚磷酸鈉酪蛋白鈉與水崩解試驗的供試藥片的含量(mg/片)聚磷酸鈉的重量比第1種液體實施例401∶011.89.7實施例1011∶0.0211.49.0實施例1121∶0.0410.99.4實施例1231∶0.0614.210.0參考例451∶0.117.110.7參考例5201∶0.420.528.4從上表5的試驗結(jié)果可以觀察到，實施例10與11的藥片與實施例4的藥片相比，其崩解度提高了，而實施例12的藥片與實施例4的藥片相比，其崩解度顯著降低了。還可以看出的是，與實施例4的藥片相比，含有聚磷酸鈉的參考例4與5的藥片中酪蛋白鈉與聚磷酸鈉之比較高，為1∶0.1或1∶0.4，其崩解度顯著降低了。從上述對本發(fā)明第1項以及本發(fā)明第2項主題所作的說明可以明顯看出，按照本發(fā)明的組合物所具有的優(yōu)點是減少了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的苦味，提高了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的溶解度，還提高了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖的口服吸收度。因此，本發(fā)明組合物用于提供可口服的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖制劑，該制劑能經(jīng)口服途徑易于給藥。權(quán)利要求1.用于口服的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖抗菌組合物，該組合物減少了苦味，提高了組合物的水中分散性，提高了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分的水中溶解率，其特征在于該組合物含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與一定比例的、藥學(xué)上可接受的水溶性酪蛋白鹽的混合物。2.如權(quán)利要求1的組合物，其中酪蛋白鹽為酪蛋白鈉或酪蛋白鉀。3.如權(quán)利要求1的組合物，其中新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽的重量比在1∶0.1至1∶4的范圍內(nèi)，尤其是在1∶0.4至1∶2的范圍內(nèi)。4.如權(quán)利要求1的組合物，該組合物進(jìn)一步含有一種或幾種選自藥學(xué)上可接受的賦型劑和崩解劑的添加劑。5.如權(quán)利要求1的組合物，該組合物被制成顆粒劑、微顆粒劑或片劑的形式。6.用于口服的新戊酰氧基甲基頭孢地托侖抗菌組合物，該組合物減少了苦味，提高了組合物的分散性，提高了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分的水中溶解率，并且該組合物在高溫下貯存后還能保持新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分到水中的高溶解速率，其特征在于該組合物含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與一定比例的、藥學(xué)上可接受的水溶性酪蛋白鹽以及一定比例的、藥學(xué)上可接受的水溶性聚磷酸鹽的混合物。7.如權(quán)利要求6的組合物，其中酪蛋白鹽為酪蛋白鈉或酪蛋白鉀，聚磷酸鹽為聚磷酸鈉或聚磷酸鉀。8.如權(quán)利要求7的組合物，其中聚磷酸鈉或聚磷酸鉀是純凈的三聚磷酸鈉或三聚磷酸鉀，或是市售的聚磷酸鈉或聚磷酸鉀。9.如權(quán)利要求6的組合物，其中酪蛋白鹽與聚磷酸鹽的重量比在1∶0.02至1∶0.06的范圍內(nèi)，尤其是在1∶0.02至1∶0.05的范圍內(nèi)。10.如權(quán)利要求6的組合物，其中新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽的重量比在1∶0.1至1∶4的范圍內(nèi)。11.如權(quán)利要求6的組合物，該組合物進(jìn)一步含有一種或幾種選自藥學(xué)上可接受的賦型劑和崩解劑的添加劑，該組合物被制成顆粒劑、微顆粒劑或片劑的形式。12.減少新戊酰氧基甲基頭孢地托侖苦味、提高新戊酰氧基甲基頭孢地托侖到水中的溶解速率、以及提高新戊酰氧基甲基頭孢地托侖通過在水中溶解預(yù)定時間所達(dá)到的濃度的方法，該方法包括將新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與一定比例的、藥學(xué)上可接受的水溶性酪蛋白鹽混合，新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽混合的重量比在1∶0.1至1∶4的范圍內(nèi)、優(yōu)選在1∶0.4至1∶2的范圍內(nèi)，然后形成新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與酪蛋白鹽的均一混合物。13.如權(quán)利要求12的方法，其中酪蛋白鹽為酪蛋白鈉或酪蛋白鉀。全文摘要提供了一種新型的用于口服的抗菌組合物,該組合物含有新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與一種水溶性酪蛋白鹽的混合物。該組合物減少了新戊酰氧基甲基頭孢地托侖苦味,還改進(jìn)了有關(guān)新戊酰氧基甲基頭孢地托侖水中溶解速率及溶解濃度、以及與新戊酰氧基甲基頭孢地托侖到水中的溶出率有關(guān)的性質(zhì)。該組合物進(jìn)一步能夠使口服給藥的頭孢地托侖成分在消化管達(dá)到較高的吸收度。在該組合物中,新戊酰氧基甲基頭孢地托侖與所加入的酪蛋白鹽之(重量)比可優(yōu)選在1∶0.1至1∶4的范圍內(nèi)。通過向組合物中進(jìn)一步加入一種水溶性聚磷酸鹽,能夠防止該組合物在惡劣條件貯存時新戊酰氧基甲基頭孢地托侖成分到水中的溶出率的降低。文檔編號A61K47/04GK1202110SQ96198295公開日1998年12月16日申請日期1996年10月14日優(yōu)先權(quán)日1995年10月13日發(fā)明者阿部賢一,太田真人,山口博之,吉光寺敏泰,村上智圭子申請人:明治制果株式會社