專利名稱：可溶性紫杉醇前藥的制作方法
本申請要求申請日為1996年6月4日，申請?zhí)枮?0/018,926的臨時申請為優(yōu)先權。
本申請引用包括在申請日為1996年5月21日的公開文獻398748的內容。
本發(fā)明涉及作為抗癌藥物紫杉醇的前藥并且基本上是水溶性的化合物，以及含有這種前藥的藥物組合物和使用該組合物進行治療的方法。
紫杉醇是從太平洋紫杉樹(Taxus brevifolia)中分離出來的天然二萜烯產物，它是萜烴類紫杉烷家族的成員。它首先是由Wani等人在1971年分離得到(《美國化學學志》(J.Am.Chem.Soc.)，932325(1971))，他們用化學和X射線結晶學方法確定了它的結構。
美國已經批準紫杉醇可以臨床使用，用于治療頑固性卵巢癌(Markman等人，《耶魯大學生物學和藥物雜志》(Yale Journal ofBiology and Medicine)，64583(1991)；McGuire等人，《國際藥物年報》(Ann. Intern.Med.)，111273(1989))。它對于幾種腫瘤包括乳腺腫瘤的化療是有效的(Holmes等人，《國家癌癥研究所雜志》(J.Nat.Cancer Inst.)，831797(1991))，并且已經被批準用于治療乳腺癌。對于治療皮膚腫瘤(Einzig等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，2046)，以及頭和頸癌變(Forastire等人，Sem.Oncol.，2056(1990))，它也是有力的競爭者。該化合物還顯示對治療多囊腎病(Woo等人，《自然》(Nature)，368750(1994))，以及肺癌和瘧疾是有效的。
紫杉醇只是稍微溶解于水，這在開發(fā)適用于抗癌化療的注射劑和滴注劑時已經出現很大的問題。因為紫杉醇的水不溶性，因此已經有人用CREMOPHOR ELTM(聚乙氧基化蓖麻油)作為藥物載體開發(fā)出一些用于靜脈內(IV)滴注的紫杉醇制劑。例如，在NCl保護下，用于臨床試驗的紫杉醇已經被制成50％CREMOPHOR ELTM和50％脫水乙醇的制劑。但是，CREMOPHOR ELTM本身是有毒的，如果給狗進行靜脈內給藥，會產生血管擴張，呼吸困難，昏睡，高血壓和死亡。還相信在紫杉醇給藥期間觀察到引起的過敏型反應。
為了提高紫杉醇的溶解性和開發(fā)較安全的臨床制劑，人們直接研究合成紫杉醇類似物，其中2’和/或7位被能夠提高水溶性的基團衍生。這些努力產生了前藥化合物，這些化合物比其母體化合物的水溶性更好，但在作用時表現出細胞毒性。這些前藥的一個重要類型是紫杉醇和docetaxel的2’-鎓鹽，尤其是2’-甲基吡啶鎓乙酸鹽(2’-MPA)(見Nico1aou等人，Angew.Chim.Int.Engl.，331583-1587(1994))。
最近我們已經發(fā)現，紫杉醇鎓鹽2’-MPA紫杉醇很難制成基本上純的形式，用科學文獻和專利文獻介紹的合成方法制備純鹽的產率非常低。這主要是因為這些合成方法最初產生的鹽在具有紫杉醇(和少量其它雜質)的混合物中所占比例不超過65-70％。在含有過量乙酸根離子(例如乙酸銨)的溶劑中用HPLC紫杉醇被分離后，鹽迅速分解，將HPLC流出物濃縮后，可將紫杉醇和非常少量的2’-MPA分離出。純鎓鹽前藥的低產率是將其開發(fā)成商品藥物的主要障礙，因為紫杉醇原料極其昂貴，因此，大量用其作為生產少量純或基本上純的前藥終產物的原料是不合理的。
因此，需要既有較高水溶性和穩(wěn)定性，又能用相對簡單的方法以高產率和高純度進行制備的改進的紫杉醇前藥。
我們已經制備一些類似現有技術中紫杉醇2’-MPA的紫杉醇2’-鎓鹽的紫杉醇前藥，并試驗了它們的溶解性和穩(wěn)定性。這些鎓鹽具有已知的2’-鎓鹽沒有表現過的令人意想不到的有益特征，它們包括2’-甲基吡啶鎓-甲磺酸鹽，磷酸鹽和碳酸氫鹽。
可注射或口服給藥的藥物組合物可以制成含有新型鎓鹽水溶液和任選其它可藥用成分的制劑。所說組合物可以給患者通過例如靜脈內滴注，批量(bolus)注射或口服給藥，治療紫杉醇敏感型癌癥和腫瘤。
下面是紫杉醇的結構式
紫杉醇正如發(fā)明背景中所述，人們已經進行過制備可溶性紫杉醇衍生物的嘗試(特別是Nicolaou等人)，即在母體化合物的2’位生成鎓鹽，該衍生物在體內水解成活性藥物?，F有技術中所指的最優(yōu)選鎓鹽是紫杉醇的2’-甲基吡啶鎓乙酸鹽(2’-MPA)，一方面是根據其藥理學活性，另一方面是因為它毒性相對較小(超過紫杉醇的已知毒性)。
現有技術中公開的合成2’-MPA鹽的方法可以生成純鹽含量不超過65-70％的干粉，干粉的其余部分為紫杉醇和其它少量雜質。但是，如果采用HPLC法用乙酸鹽緩沖液對產物進行純化，則從柱中洗脫出的2’-MPA在過量乙酸鹽存在下會迅速分解，因此，只能回收到少量純產物。因此我們考慮并合成了新的可溶性紫杉醇2’-鎓鹽，作為紫杉醇的可溶性前藥，可以不太困難地以高產率將其合成和純化，而不象2’-MPA。這些鹽具有下列結構式
其中X-是CH3SO3-，H2PO4-或HCO3。
物理性質和藥理學性質都令人特別感興趣的鹽是X-是甲磺酸根(CH3SO3-)的式I化合物，即有以下結構式的鎓鹽
紫杉醇-2’-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽式I鹽可用下列一般方法從紫杉醇合成1.將紫杉醇和2-氟-1-甲基-吡啶鎓甲苯磺酸鹽(2-FMPT)溶解于基本上無水的有機溶劑如二氯甲烷中。2.將三乙胺或另一種季胺化合物形成試劑加到上述混合物中。3.將混合物在室溫下攪拌或搖動，然后蒸發(fā)至干，最好是在真空下進行。將干燥的剩余物溶解于第二種有機溶劑如乙腈，生成適用于高效液相色譜(HPLC)的溶液，然后用同樣溶劑和水的混合物作為初期的第一流動相進行反相色譜分離，在此期間，洗脫掉所有不含所需鎓鹽終產物的餾分。4.將含有所需鎓鹽的流出液用第二種流動相洗脫，第二種流動相由含有NaX(其中X在式I中定義)的第一流動相中同樣水/有機溶劑混合物的溶液構成。5.收集含有所要鎓鹽的流出液，濃縮并干燥(例如凍干)產生終產物剩余物。剩余物可以用適當的極性有機溶劑如二氯甲烷萃取進一步純化。加入非極性溶劑(如己烷)使產物沉淀。6.蒸發(fā)溶劑，將剩余物干燥，得到純化的產物。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物腫瘤，癌癥或其它紫杉醇敏感型疾病的方法，包括給所說患者施用含有治療有效量的本發(fā)明紫杉醇鎓鹽前藥的藥物組合物?？捎帽景l(fā)明方法治療的紫杉醇敏感型疾病包括癌癥，腫瘤，惡性腫瘤，失控組織或組織損傷后造成的細胞增生，多囊腎病和瘧疾。可以治療的癌癥有肝細胞癌，肝轉移癌，胃腸道癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌和卡波奇氏肉瘤。
本發(fā)明前藥可以通過靜脈滴注，非靜脈內注射，腹膜內注射和批量注射給藥。該前藥也可以適當的劑量形式單獨或與其它提高口服生物利用度的藥劑聯合給患者口服給藥，所謂聯合給藥指(a)小于0.5小時之前、同時或小于0.5小時之后；(b)約0.5-72小時之前；或(c)同時采用(a)和(b)。這種提高生物利用度的藥劑可以選自環(huán)孢菌素A至Z，(Me-IIe-4)-環(huán)孢菌素，二氫環(huán)孢菌素A，二氫環(huán)孢菌素C，乙酰基環(huán)孢菌素A，金雀異黃素，以及相關的異黃酮類，槲皮黃酮，卡爾氟汀(calphostin)，神經酰胺，嗎啡和嗎啡的同類物。優(yōu)選的提高劑是環(huán)孢菌素A，環(huán)孢菌素C，環(huán)孢菌素D，環(huán)孢菌素F，二氫環(huán)孢菌素A，二氫環(huán)孢菌素C和乙?；h(huán)孢菌素A。
新前藥作為活性成分的藥物組合物可以是任何可藥用的口服，注射或靜脈注射劑型。每個劑型中含有有效量的前藥(新型紫杉醇-2’-鎓鹽之一)和藥用惰性成分，例如常用賦形劑，載體，填充劑，粘合劑，崩解劑，溶劑，助溶劑，甜味劑，著色劑，以及其它任何通常用于口服給藥的藥物劑型中所含無活性成分。合適的口服劑型包括片劑，膠囊劑，泡騰劑(caplet)，凝膠栓劑(gelcap)，丸劑，溶液，懸浮液或酏劑，粉劑，微化顆粒和滲透傳送體系?？勺⑸浜挽o脈注射劑型包括等滲鹽水溶液或含有適當緩沖劑和防腐劑的葡萄糖溶液。許多這樣的劑型和載體以及非活性成分都是現有技術中已知的，并且可以在標準教科書，如《Remington藥物學》(Remington’sPharmaceutical Sciences)，第17版(1985)上查到。
下面是將新型前藥之一用作治療藥物的一些優(yōu)點1.給予的藥物以藥物水溶液形式可以貯存在無菌小瓶中，或以凍干粉末形式貯存在瓶中，使用前用生理鹽水或5％葡萄糖水或其它生理上配伍的溶液稀釋，然后給患者靜脈內滴注。2.給予的藥物可以冷凍的液體溶液形式貯存，在室溫幾小時后它會融化或解凍，然后將其直接用于患者。3.可將藥物儲存在DuplexTM包(McGaw實驗室)中，使用時打開密封，將粉末與溶劑，通常是生理鹽水或5％葡萄糖水混合，然后直接給患者給藥。4.由于藥液中不含有Cemophor和任何溶解劑，而是含有鹽水或葡萄糖溶液，所以不需要用抗過敏藥物(類固醇，抗組胺藥，H2阻斷劑)進行任何前驅給藥。5.該藥預計可以通過滴注進行靜脈給藥，滴注時間約1-120小時，劑量約100-300mg/m2，平均給藥1-3周。優(yōu)選的劑量是約3小時滴注約200mg/m2(個體所需劑量取決于患者的臨床情況)。6.由于紫杉醇-2’-MPM和其它新鹽的溶解性比紫杉醇高，所以，給每個劑量的液體體積比給紫杉醇的少，這就允許在相關疾病，如充血性心力衰竭，腎病或腎上腺類固醇分泌過度中給患者擴大體積使用這種藥物。7.較大的水溶性使這種藥可以高濃度給患病部位給藥(如腹膜內注射)或直接給預計會血管生成(如血管成形術之后)部位給藥。8.2’-MPM前藥鹽可以口服吸收并且可以一天口服一次或幾次。如果需要，有或沒有提高生物利用度藥劑一起給藥，以保證紫杉醇達到一定濃度(＞0.07μM)。9.將該前藥以低劑量和短滴注時間(1-3小時)用于多種癌癥(如乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌，肺癌，食管癌和卡波奇氏肉瘤)的輔助治療，因為紫杉醇被腫瘤細胞攝入較快，因而沒有必要用助溶解前藥的Cremophor保護。10.前藥在可植入可生物降解的聚合物中是穩(wěn)定的，因此可以通過手術的方法將其放到癌組織上或靠近癌組織的地方，這樣前藥緩慢釋放并提供適當局部紫杉醇濃度。11.由于紫杉醇從前藥到肝微粒體的傳輸速度可以不同于紫杉醇以前暴露于Cremophor的速度，因此，代謝產物(如紫杉醇代謝物M4和M5)的速度和程度可能與單獨使用紫杉醇的不同。12.由于2’-MPM鹽的極性和給患者給藥后產生甲磺酸鹽成分，將形成含巰基綴合物，它能干擾P 1290 kd糖蛋白或其它傳輸分子。這將導致細胞內有較高濃度的針對這個泵的抗癌藥物。基于這個理由，可以想象2’-MPM在靜脈或口服給藥之后的抗腫瘤效果，它應該大于紫杉醇，特別是多種抗腫瘤藥物的效果。
下列實施例將用以說明本發(fā)明新型鎓鹽前藥和制備它們的方法。但是，這些實施例不是要以任何方式限制本發(fā)明，或列出特定的起始原料、試劑、反應條件、純化方法和為實現本發(fā)明而必須采用的任何其它詳細方法。
實施例1紫杉醇-2’-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽在一個50ml圓底燒瓶中將360.2mg(0.422mmol)紫杉醇和155.4mg(0.5549mmol，1.31當量)2-氟-1-甲基吡啶鎓甲苯磺酸鹽(FMPT)溶解于15ml無水二氯甲烷。將反應混合物在氮氣氛下攪拌，并加入150μl(1.076mmol，2.55當量)三乙胺(TEA)。無色溶液變成淺黃色。再將反應混合物在室溫攪拌70分鐘，然后蒸發(fā)至干。
將剩余物(粗紫杉醇-2’-甲基吡啶鎓甲苯磺酸鹽)溶解于5ml乙腈，然后在Waters 600E HPLC系統(tǒng)中用WatersμBondapak鋼柱(19×300mm C18，流速為10ml/分鐘)對1.25ml所得溶液進行色譜分離(共4次注射)。前12分鐘流動相是76％乙腈和24％水。除了所要的產物之外洗脫掉所有其它產物，然后用76％乙腈和24％(7.5mmol)甲磺酸鈉(NaCH3SO3)洗脫所要產物。
收集并凍干所有含有產物的流出液。用200ml二氯甲烷萃取剩余物。將溶劑蒸發(fā)至50ml，然后加入50ml己烷使產物沉淀。蒸發(fā)掉所有溶劑，用真空泵干燥剩余物1小時，得到所要的產物紫杉醇-2’-MPM，為白色固體，402mg(92％)，m.p.119℃分解，HPLC測定產物的純度為98％。
實施例2紫杉醇-2’-MPM之特征溶解性將去離子水(0.5ml)分別加到三個2’-MPM樣品(1.54mg，0.97mg和0.80mg)，并超聲處理燒瓶1分鐘。得到兩個樣品(0.97mg和0.80mg)的溶液，而最大的樣品需要再加入0.1ml(去離子水)才能得到自由流動的溶液。目前，還沒有測得該溶解度的上限。萃取將三個樣品(1.2，1.0和0.98mg)分別溶解于水(1ml)中，并與CH2Cl2(1ml)一起劇烈攪拌。將有機相移到一個干凈的稱重過的小瓶中，然后真空濃縮。將剩余物稱重，然后與理論值比較，計算出萃取過程的效率。該萃取方法的平均回收率約為理論值的44％。水穩(wěn)定性分別測定在室溫和冷藏條件下本前藥在H2O和0.2M NaCl中的穩(wěn)定性。室溫下以2分鐘時間間隔(0至12分鐘)，及在2小時和24小時測量樣品在H2O(0.54mg于2ml)和NaCl(0.57mg于2ml)中的情況。室溫下樣品在H2O中的數據表明藥物在2小時后相對沒有變化，而24小時后藥物濃度下降到56％。在4℃時藥物濃度在24和48小時后沒有發(fā)生變化，而到72小時后濃度降低到90％。在鹽水溶液中，室溫下前10分鐘樣品沒有明顯變化，2小時后降低1-2％，24小時后降低到70％。在4℃時藥物濃度在24小時后沒有變化，48小時后降到91％，72小時后降到88％。
實施例3紫杉醇-2’-甲基吡啶鎓乙酸鹽的穩(wěn)定性按照Nicolaou等人，Angew. Chim. Int. Engl.，331583-1587(1994)所述方法制備鎓鹽紫杉醇-2’-MPA。將紫杉醇-2’-MPA(10.2mg)溶解于水(3.024ml)和聚乙二醇(1.234ml)溶液中，制成濃度為2.40mg/ml的鹽溶液。將該溶液樣品冷凍。讓冷卻的樣品慢慢暖至室溫，然后用CH3CN(50μl)勻化。分出一份(50μl)，用去離子水稀釋到200μl的最終體積，然后用HPLC(20μl注射)進行分析。
分析條件如下柱 Vydak RP C18(#218TP54)，4.6mm×250mm(5μm)流動相 50％MeOH/80mM NH4OAc流速 1.5ml/分鐘波長 254nm運行時間 45分鐘結果用HPLC對新制備的2’-MPA衍生物的CH3CN溶液(0.53mg/ml)進行分析，跟蹤三個主要峰2’-MPA峰@28-30分鐘(75％)紫杉醇@38-40分鐘(15％)未知峰@42分鐘(10％)穩(wěn)定性(室溫)1小時 6小時 18小時 42小時 66小時 90小時2’-MPA(％) 78 78 69 73 79 73紫杉醇(％) 14 14 * 17 13 15未知物(％) 8 8 * 10 8 12*二者共洗脫，產生一個大寬峰。
穩(wěn)定性(4℃)1小時6小時 18小時 42小時 66小時 2周2’-MPA 85 75 73 79 73 79(％)紫杉醇 15 11 10 911 9(％)未知物 * 14 17 12 16 10(％)*無洗脫峰。
如實施例2所述，在4℃(冷藏條件)水溶液中2’-MPM鎓鹽比2’-MPA鹽穩(wěn)定得多。雖然，在此溫度18小時后MPA鹽已經降到73％，而MPM鹽在4℃24小時后基本上沒有改變，甚至72小時后才降到88-91％。
實施例4紫杉醇-2’-甲基吡啶鎓磷酸鹽根據實施例1所述同樣步驟對于2’-MPM鹽以粗2’-甲基吡啶鎓甲苯磺酸鹽注入到HPLC柱中。將18mg甲苯磺酸鹽注入到柱中。其它條件如下柱條件溶劑從50％CH3CN和50％5mM NaH2PO4開始用15分鐘時間向70％CH3CN梯度變化柱Vydac prep.，2.2×25cm(10μm)流速 9.0ml/分鐘波長 254nm2. 55分鐘后洗脫出紫杉醇。14.60分鐘后洗脫出鎓鹽紫杉醇-2’-甲基吡啶鎓磷酸鹽(式I中X-＝H2PO4-的鎓鹽)。
因此，已經表明我們提供了達到本發(fā)明各目的及采用符合實用條件的方法。
由于多種可能的方案可能由本發(fā)明制定，而多種變化可能由上述方案制定，所以，應該理解本文所述的所有事情被解釋為說明性的而并不具限制意義。
所要求保護的新的及需要專利證書保護的內容在下列權利要求中指出。
權利要求
1.紫杉醇-2’-甲基吡啶鎓甲磺酸鹽。
2.紫杉醇-2’-甲基吡啶鎓磷酸鹽。
3.紫杉醇-2’-甲基吡啶鎓碳酸氫鹽。
4.制備具有下列結構式的紫杉醇的2’-鎓鹽
其中，X-是CH3SO3-，H2PO4-或HCO3-；所說方法包括a)將紫杉醇和2-鹵代-1-鎓甲苯磺酸鹽溶解于基本上無水的有機溶劑中形成混合物；b)在混合物中加入季胺化合物形成試劑；c)攪拌或搖動混合物，然后蒸發(fā)，剩下無水剩余物；d)將無水剩余物溶解于第二種有機溶劑，制成適合于高效液相色譜(HPLC)的溶液；e)采用反相HPLC法，在HPLC柱中用所說第二種溶劑和水的混合物作為第一流動相進行初期的色譜分析，在此期間，從柱內洗脫掉不含所要鎓鹽終產物的所有餾分；f)用第二流動相，即NaX在所說第二種溶劑和水的混合物中形成的溶液，其中X定義如上，從柱中洗脫出含有所要鎓鹽產物的流出液。
5.根據權利要求4的方法，其中所說2-鹵代-1-鎓甲苯磺酸鹽是2-氟-1-甲基吡啶鎓甲苯磺酸鹽。
6.根據權利要求4的方法，其中所說基本上無水的有機溶劑是二氯甲烷。
7.根據權利要求4的方法，其中所說季胺化合物形成試劑是三乙胺。
8.根據權利要求4的方法，其中所說第二種有機溶劑是乙腈。
9.根據權利要求4的方法，其中X-是CH3SO3-。
10.根據權利要求4的方法，其中X-是H2PO4-。
11.根據權利要求4的方法，其中X-是HCO3-。
12.根據權利要求4的方法，其中含有所要鎓鹽產物并從HPLC柱洗脫出來的所有流出液被收集起來，然后被濃縮并干燥成最終產物剩余物。
13.根據權利要求12的方法，其中所說最終產物剩余物通過在適當極性有機溶劑中萃取得到進一步純化，然后加入非極性溶劑，沉淀出純化的鎓鹽終產物。
14.根據權利要求13的方法，其中所說極性溶劑是二氯甲烷，而非極性溶劑是己烷。
15.根據權利要求13的方法，其中所說的極性和非極性溶劑在沉淀出純化的終產物后被蒸發(fā)掉，然后干燥所說的純化的終產物。
16.治療哺乳動物紫杉醇敏感型疾病的方法，包括給所說患者施用治療有效量的具有以下結構式的紫杉醇的2’-鎓鹽，
其中，X-是CH3SO3，H2PO4-或HCO3-。
17.根據權利要求16的方法，其中X-是CH3SO3-。
18.根據權利要求16的方法，其中X-是H2PO4-。
19.根據權利要求16的方法，其中X-是HCO3-。
20.根據權利要求16的方法，其中所說疾病選自下列疾病癌癥，腫瘤，惡性腫瘤，失控組織或組織損傷后造成的細胞增生，多囊腎病和瘧疾。
21.根據權利要求20的方法，其中所說疾病是選自下列疾病的癌癥肝細胞癌，肝轉移癌，胃腸道癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌和卡波奇氏肉瘤。
22.根據權利要求16的方法，其中所說鎓鹽與有效量的能提高口服生物利用度的藥劑聯合給患者給藥，所說藥劑選自環(huán)孢菌素A至Z，(Me-IIe-4)-環(huán)孢菌素，二氫環(huán)孢菌素A，二氫環(huán)孢菌素C和乙?；h(huán)孢菌素A。
23.根據權利要求22的方法，其中所說生物利用度提高劑選自環(huán)孢菌素A，環(huán)孢菌素C，環(huán)孢菌素D，環(huán)孢菌素F，二氫環(huán)孢菌素A，二氫環(huán)孢菌素C和乙?；h(huán)孢菌素A。
24.根據權利要求22的方法，其中提高劑可以在以下時刻與鎓鹽聯合給藥a)約0.5-72小時之前，b)小于0.5小時之前、同時或小于0.5小時之后，或c)約0.5-72小時之前、及小于0.5小時之前、同時或小于0.5小時之后兩種方案同時采用。
25.根據權利要求16的方法，其中所說鎓鹽是給患者口服給藥。
26.根據權利要求16的方法，其中所說鎓鹽是給患者靜脈內給藥。
27.含有具有以下結構式的紫杉醇的2’-鎓鹽的劑型，
其中，X是CH3SO3，H2PO4-或HCO3-。
28.根據權利要求27的劑型，其中X-是CH3SO3-。
29.根據權利要求27的劑型，其中X-是H2PO4-。
30.根據權利要求27的劑型，其中X-是HCO3-。
31.根據權利要求27的劑型，適于口服給藥劑型，所說劑型選自片劑，膠囊劑，泡騰劑，凝膠栓劑，丸劑，溶液，懸浮液或酏劑，粉劑，微化顆粒和滲透傳送體系。
32.根據權利要求27的劑型，含有所說鎓鹽的水溶液的適于靜脈內給藥劑型。
33.根據權利要求32的劑型，其中所說水溶液是等滲鹽溶液或葡萄糖溶液。
34.治療哺乳動物紫杉醇敏感型疾病同時預防或降低高血壓和過敏反應的方法，所說方法包括給所說患者施用治療疾病有效量的權利要求4的紫杉醇-2’-鎓鹽。
全文摘要
紫杉醇的新型2’－鎓鹽作為前藥可在哺乳動物患者體內產生紫杉醇。本發(fā)明公開了合成這些鎓鹽的方法,以及治療患者的紫杉醇敏感型疾病的方法,即給需要用紫杉醇治療的患者施用有效量的適于給藥的新型鎓鹽或含有該鹽的藥物組合物。
文檔編號A61K31/44GK1262683SQ97182315
公開日2000年8月9日 申請日期1997年6月20日 優(yōu)先權日1997年6月20日
發(fā)明者G·迪格尼斯, K·H·科爾特萊特 申請人:巴克·諾頓藥物有限公司